专利名称：以大黄酸或二乙酰大黄酸为基础具有更高生物利用度的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明本发明涉及一种可用于人和动物治疗的新型稳定药物组合物，更具体而言，涉及一种适合于大黄酸和二乙酰大黄酸的格林制剂，其大大地提高了活性成分的生物利用度。
大黄酸，或者9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧-2-蒽甲酸，及其二乙酰衍生物--二乙酰大黄酸，即4,5-二(乙酰氧基)-9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧-2-蒽甲酸，都已在众多的科学文献和法国专利FR-A-2,508,798中被描述过。众所周知，二乙酰大黄酸具有抗关节炎活性，具体来说是用于治疗骨关节炎。但是，大黄酸和二乙酰大黄酸的缺陷是不溶解在水和醇中。而且，虽然二乙酰大黄酸可通过口服给药，但并不能完全被胃肠道所吸收，且该不完全性的吸收会产生非所希望的副作用，如缓泻。再者，人们认为给药大黄酸会产生比给药二乙酰大黄酸更多的问题。
为克服这些困难，在文献中己提出各种的衍生物及药物组合物和特殊的格林制剂。例如，EP-A-243,968描述了一种水溶性的二乙酰大黄酸钾盐，该二乙酰大黄酸钾盐可用于制备非胃肠道给药的组合物。
而且，已知可用表面活性剂处理来提高物质的溶解性和/或润湿性，这通常对提高活性成分的生物利用度有作用。还已知的是，在某种水溶性聚合物存在下研磨非水溶性的活性成分也可提高产物的溶解度和生物利用度(Yamamoto等人，J.Pharm.Sci.(1976)，第65卷，1484-88页)。
治疗物质的研磨可在常规类型的球磨机或锤式粉碎机中进行。该过程也可通过在气流喷射超微粉粉碎机中微粉化来进行，其优点是不必加热待微粉化的物质。微粉化技术已用于研制基于可生物利用且可口服给药的黄体酮的药物组合物，其生物利用度是已知晶体剂型的两倍。
EP-A-330,532描述了在十二烷基硫酸钠存在下共同微粉化降脂异丙酯。另一方面，M.Otsuda等人(J.P.S.84(1995)，第1434-37页)已研究了在表面活性剂存在下共同微粉化phenitoin，而且已表明在与如十二烷基硫酸钠和硬脂酸蔗糖酯的表面活性剂共同微粉化的情况下，phenitoin的溶解度并没有得到提高，但是在与去氧胆酸钠共同研磨的情况下，与粉末的混合物相比溶解度增加30倍。
而且，即使在表面活性剂或糖存在下微粉化或研磨物质可增加其溶解度，但这些参数仍不充分。例如，微粉化黄体酮的生物利用度仍不足，还需要例如通过分散在巴西棕榈蜡中来提高。该方法已描述在WO 89/02742中。
因此，通过微粉化或研磨处理过的物质的性质，特别是溶解度和生物利用度，仍是不可预测的，甚至可得到相矛盾的结果。而且，相同的格林制剂对一种物质可提供良好的结果，但是对另外一种物质则给出相反的结果。
本发明的目的是提供一种基于二乙酰大黄酸的新型稳定药物组合物，该组合物可经口服、直肠或皮肤(经皮或透皮)途径给药，而且其生物利用度高，并更具体而言是用于治疗炎性疾病。
根据本发明的药物组合物的特征在于，其包括共同微粉化的大黄酸或二乙酰大黄酸，或一种其药物学上可接受的盐或酯，以及十二烷基硫酸钠，它们的重量比在3∶1-30∶1之间。
可用于本发明中的药物剂型是适合于涉及通过上皮的任何给药途径的剂型，更具体而言是经口服、直肠或皮肤(经皮或透皮)给药的剂型。
大黄酸之药物学上可接受的盐或酯可选自于大黄酸钠或钾盐酯。二乙酰大黄酸本身即可被视为一个特殊的例子，也就是说大黄酸(二乙酸酯)的盐和酸。在以下部分的说明书中，术语“大黄酸”指两种酸本身，即大黄酸和二乙酰大黄酸，及其盐或酯。
根据本发明的优选实施方案，大黄酸和十二烷基硫酸钠的重量比在6∶1-15∶1之间。
本发明的目的还在于制备基于大黄酸的药物组合物，该组合物可经口服、直肠或皮肤(经皮或透皮)途径给药，而且其生物利用度高，并由共同微粉化的大黄酸和十二烷基硫酸钠组成，它们的重量比在3∶1-30∶1之间，优选在6∶1-15∶1之间。
微粉化优选在气流喷射超微粉粉碎机中进行，更优选在空气喷射或氮气喷射超微粉粉碎机中进行，以得到平均粒径小于50μm、优选小于20μm且粒径分布均匀的粉末。
如上所述的共同微粉化粉末的混合物可制成胶囊、硬明胶胶囊、乳膏、软膏、栓剂或片剂剂型并另外包含常规赋形剂的药物制剂。对于可口服给药的剂型，可使用例如稀释剂如乳糖、纤维素和糖，润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸，崩解剂如羟乙酸淀粉和羧甲基纤维素，抗结块剂如二氧化硅，粘合剂如polyvidone，薄膜形成化合物如羟丙基甲基纤维素和丙烯酸漆，增塑剂如癸二酸二丁基酯和聚乙二醇，增甜剂如天冬糖精和糖精钠，遮光剂如滑石粉和二氧化钛，着色剂如氧化铁，调味剂，防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯。对于经皮剂型，可使用带脂肪和含水相(凡士林和水)的赋形剂，表面活性剂和乳化剂如脱水山梨醇酯和甘油单硬脂酸酯，增粘剂如酮基十八烷醇，凝胶剂如carbomers和羧甲基纤维素钠，以及防腐剂如对羟基苯甲酸酯。对于透皮剂型的具体情况，可使用增塑剂如甘油三乙酸酯和聚合物如甲基丙烯酸酯。可直肠给药的剂型包括亲脂和亲水性赋形剂如甘油酯、聚氧乙二醇和suppocires。组合物中的赋形剂的总量通常根据所用的药物剂型而变化，并可为组合物总重量的约50-99％。
与常规的药物制剂相比，本发明的组合物提高了大黄酸的生物利用度，这可降低活性成分在药物中的用量。因此，对于口服给药的硬明胶胶囊或者直肠给药的剂型，本发明的组合物通常每单元剂量包含20-50mg的活性成分。
最后，本发明的目的是共同微粉化的大黄酸和十二烷基硫酸钠在制备用于治疗炎性疾病、特别是骨关节炎的药物中的应用。
在用本发明组合物进行的测试中观察到，共同微粉化的十二烷基硫酸钠和大黄酸并没有使后者分解，即使在二乙酰大黄酸时也是如此，也就是说，在对碱敏感的酯的情况下，与其他表面活性剂如去氧胆酸钠进行的共同微粉化使活性成分分解，而且表面活性剂的浓度越高，其分解得越多。
而且，用几种表面活性剂(表面活性剂/活性成分重量比=1∶4，用杵研磨；研磨时间4分钟)进行的溶解速度测试得到了下表所示的结果(T是活性成分100％溶解所需的时间，以分钟表示)。
*HLB=亲脂-亲水平衡，由Griffin开发的表面活性剂分类系统。HLB值在0.5-20之间变化，分别相应于亲脂性和亲水性。
这些结果，特别是十二烷基硫酸钠对溶解速度的提高，即使考虑到Otsuda等人(同上)用相同表面活性剂和phenitoin共同微粉化，也是出乎意料的。
一方面，用本发明组合物和包含未微粉化之活性成分和表面活性剂(经微粉化或未经微粉化的)的组合物在体外进行溶解速度的对比测试，另一方面得到以下结果
<
可以看出，在根据本发明的组合物中，活性成分的溶解速度明显提高。
根据随机表中的双盲设计在10位健康的自愿者中，在包含50mg市售二乙酰大黄酸的硬明胶胶囊和包含根据本发明共同微粉化的50mg二乙酰大黄酸和5.6mg十二烷基硫酸钠的硬明胶胶囊之间进行生物等效研究。
得到的结果表明，与原始产物相比，与表面活性剂共同微粉化的二乙酰大黄酸的吸收度提高30％。
这些结果被在22位健康自愿者中进行的第二次双盲生物等效研究所证实，其中，在以Cmax(血浆浓度)、Tmax(达到Cmax所需的时间)和AUC(曲线下的面积)表现的药代动力学特征方面，50mg二乙酰大黄酸的原始制剂是可与包含共同微粉化的35mg二乙酰大黄酸和3.9mg表面活性剂的本发明制剂相比的。
而且，所进行的测试还表明本发明组合物具有优异的经时稳定性。
以下制剂的实施例是用于说明本发明，而不是用于限制本发明。实施例1将10kg二乙酰大黄酸和1kg十二烷基硫酸钠连续地引入至一个方形混合器中，并混合至形成均匀粉末。
将如此得到的粉末混合物在气流喷射磨机中进行共同微粉化。由此得到粉末，以激光粒径测试仪测定，该粉末的粒径分布曲线是单模型的Gaussian形式，颗粒的平均粒径小于10μm。
在该混合物中加入如下所示的赋形剂，以得到硬明胶胶囊形式的组合物No.1二乙酰大黄酸17.5mg十烷基硫酸钠1.75mg纤维素 267.5mg硬脂酸镁4.5mg实施例2如实施例1，将10kg二乙酰大黄酸和0.75kg十二烷基硫酸钠连续地引入至一个合适的方形混合器中。
如实施例1所述，将混合物在气流喷射磨机中进行共同微粉化。由此得到粉末，以激光粒径测试仪测定，该粉末的粒径分布曲线是单模型的Gaussian形式，颗粒的平均粒径小于10μm。
在该混合物中加入如下所示的赋形剂，以得到硬明胶胶囊形式的组合物No.1二乙酰大黄酸40 mg十二烷基硫酸钠 3 mg乳糖230 mg淀粉20 mg滑石粉 2 mg硬脂酸镁10 mg
权利要求
1.基于大黄酸或二乙酰大黄酸的药物组合物，该组合物可经口服、直肠或皮肤(经皮或透皮)途径给药，而且其生物利用度高，其特征在于，其包括共同微粉化的大黄酸或二乙酰大黄酸，或其一种药物学上可接受的盐或酯，和十二烷基硫酸钠，它们的重量比在3∶1-30∶1之间。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，大黄酸或二乙酰大黄酸与十二烷基硫酸钠的重量比在6∶1-15∶1之间。
3.如任一前述权利要求所述的组合物，其特征在于，大黄酸或二乙酰大黄酸和十二烷基硫酸钠的平均粒径为小于20μm。
4.如任一前述权利要求所述的组合物，可通过口服或直肠途径给药，其特征在于，其每单元剂量包含20-50mg的大黄酸或二乙酰大黄酸。
5.通过微粉化活性成分制备基于大黄酸或二乙酰大黄酸且生物利用度高的药物组合物的方法，其特征在于，按3∶1-30∶1的重量比共同微粉化大黄酸或二乙酰大黄酸，或其一种药物学上可接受的盐或酯，和十二烷基硫酸钠。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的微粉化是在气流喷射微粉粉碎机中进行的。
7.共同微粉化的大黄酸或二乙酰大黄酸和十二烷基硫酸钠在制备用于治疗炎性疾病、特别是骨关节炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及基于大黄酸或二乙酰大黄酸的药物组合物。该组合物可经口服、直肠或皮肤(经皮或透皮)途径给药,并包括共同微粉化的大黄酸或大黄酸,或其一种药物学上可接受的盐或酯,和十二烷基硫酸钠,它们的重量比在3∶1—30∶1之间。而且该组合物的生物利用度高。
文档编号A61K31/192GK1211917SQ9719253
公开日1999年3月24日 申请日期1997年12月23日 优先权日1996年12月23日
发明者西里尔·埃斯塔诺夫, 阿兰·普吕多姆 申请人:马扎尔制药有限公司