专利名称：取代的氮杂螺烷在治疗哮喘中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗哺乳动物，包括人类哮喘的方法，该方法包括给予该患者有效量的取代的氮杂螺烷。
Badger等在美国专利4963557(BadgerⅠ)中公开了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物
其中n为3-7；m为1或2；R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链烷基，前提为当R1和R2一起时，它们所含有的碳原子的总数为5-10；或R1和R2一起形成3-7个碳原子的环烷基；R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R4与氮结合形成具有5-8个原子的杂环基。
BadgerⅠ公开作为一类新的化合物的式Ⅰ化合物，它们可以诱导免疫调节作用，其特征为可以激活抑制细胞活性。BadgerⅠ公开的用式Ⅰ化合物治疗的特殊疾病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、急性移植/移植物排斥反应、重症肌无力、进行性系统硬化、多发性骨髓瘤、特应性皮炎、高免疫珠蛋白E、肝炎B型抗原阴性慢性活动性肝炎、Hashimoto氏甲状腺炎、家族性地中海热、Grave氏病、自身免疫性溶血性贫血、原发性胆汁性肝硬变和炎症性肠疾病。
国际申请号PCT/US91/06778(国际公开号WO 92/04899，国际
公开日1992年4月2日)公开上述式Ⅰ化合物，用于治疗因葡萄糖水平过高加重或引起的疾病。
国际申请号PCT/US92/01283(国际公开号WO92/14462，国际
公开日1992年9月3日(BadgerⅡ))公开上述式Ⅰ化合物用于抑制细胞因子。在Badger H中公开的用式Ⅰ化合物治疗的优选的疾病为增加骨再吸收(包括骨质疏松和Paget氏病)、内毒素性休克、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、AIDS和疟疾。
美国专利5482959号公开上述式Ⅰ化合物，用于延缓HIV感染的个体的AIDS。
国际申请号PCT/USS94/08275(国际公开号WO95/03041，国际
公开日1995年2月2日)、国际申请号PCT/US94/08274(国际公开号W095/03049，国际
公开日1995年2月2日)和国际申请号PCT/US94/08276(国际公开号WO 95/03042，国际
公开日1995年2月2日)公开上述式Ⅰ化合物，用于各种机理的HIV抑制。
上述参考文献没有一篇公开式Ⅰ化合物用于治疗哮喘。
本发明涉及治疗哺乳动物，包括人类哮喘的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物
其中
n为3-7；m为1或2；R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链烷基，前提为当R1和R2一起时，它们所含有的碳原子的总数为5-10；或R1和R2一起形成3-7个碳原子的环烷基；R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R4与氮原子结合形成具有5-8个原子的杂环基。
本发明的另一方面涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物在生产用于治疗哺乳动物包括人类哮喘的药物中的用途
其中n为3-7；m为1或2；R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链烷基，前提为当R1和R2一起时，它们所含有的碳原子的总数为5-10；或R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R4与氮原子结合形成具有5-8个原子的杂环基。
美国专利4963557号公开了式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物及其制剂的制备方法，在此引入其整个公开的内容作参考。
用于新方法的优选的化合物为式Ⅰ化合物的二马来酸盐，其中R1和R2为丙基，R3和R4为甲基，m为1，n为3，该化合物为N,N-二甲基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺的二马来酸盐。
用于新方法的特别优选的化合物为式Ⅰ化合物的二马来酸盐，其中R1和R2为丙基，R3和R4为乙基，m为1，n为3，该化合物为N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺的二马来酸盐。
用于新方法的特别优选的化合物为式Ⅰ化合物的二马来酸盐，其中R1和R2为丙基，R3和R4与氮结合形成哌啶环，m为1，n为3，该化合物为8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-哌啶子基丙基的二马来酸盐。
可以通过将所述碱溶于适当的有机溶剂，例如脱氧的乙酸乙酯中，然后加入两个或多个当量的马来酸来制备上述的二马来酸盐。
在此所用的术语“治疗”的意思为预防或治疗。
本发明公开用于治疗哺乳动物，包括人类哮喘的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物。
根据Anderson(Br.J.Pharmac.(1983),78,67-74)所述的测定方法，测定式Ⅰ化合物治疗哮喘的能力。
本发明涉及治疗哮喘的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物。本发明也涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物在生产用于治疗哮喘的药物中的用途。可以根据已知的技术，例如BadgerⅠ(美国专利4963557号)中所述的方法，通过将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物与常规的药学上可接受的载体或稀释剂混合制备的常规剂型，将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物给予所述患者。
本领域技术人员可以认识到药学上可接受的载体或稀释剂的形式和性质由与其混合的活性组分的量、给药途径和其它熟知的变化因素决定。以足以预防或缓解哮喘病的量给予需要治疗哮喘的患者式Ⅰ化合物(“活性组分”)或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物。
式Ⅰ化合物的给药途径不是关键，但是通常为口服或胃肠外给予，优选口服。
在此所用的术语胃肠外包括静脉、肌内、皮下、鼻内、直肠内、经皮、阴道内或腹膜内给药。一般优选皮下和肌内形式的胃肠外给药。胃肠外给药的日剂量优选为按总体重计算约0.01mg/kg-约10mg/kg，最优选0.1mg/kg-约1mg/kg。优选，每一胃肠外剂型单位含有约0.1mg-约100mg量的活性组分。
活性的式Ⅰ化合物当经口给予时，可以配制成液体例如糖浆、悬浮剂或乳液、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂一般含有所述化合物或其药学上可接受的盐在适当的液体载体中的悬浮液或溶液，所述液体载体包括如乙醇、甘油，非含水溶剂例如聚乙二醇、油或水及悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
用制备固体制剂所经常使用的任何适当的药用载体可以制备片剂形式的组合物。此类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
用常规的胶囊化方法可以制备胶囊形式的组合物。例如，用标准的载体可以制备含有活性组分的颗粒，然后装填入硬明胶胶囊中；或者，用任何适当的药用载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油可以制备分散液或悬浮液，然后将所述分散液或悬浮液装填入软明胶胶囊中。
经口给药的日剂量优选为按每公斤体重约0.01mg/kg-约10mg/kg。优选每一口服剂型单位含有约0.1mg-约100mg量的活性组分。
尽管可能单独给予活性组分，然而，优选以药用制剂的形式提供。
本领域技术人员可以认识到式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的最佳量以及单独剂量的间隔由所治疗疾病的性质和严重程度、给药的形式、途径和部位以及所治疗的特定病人所决定，因此可以用常规技术来决定该最佳量。本领域技术人员也可以认识到治疗的最佳疗程，即每天给予的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的给药次数，以及治疗的持续时间可以由本领域技术人员根据治疗测定实验的常规方法来确定。
本发明治疗哺乳动物，包括人类哮喘的方法包括给予需要此治疗的患者有效量的本发明的药用活性化合物。
本发明也提供式Ⅰ化合物在生产用于治疗哺乳动物，包括人类哮喘的药物中的用途。
本发明也提供用于治疗哺乳动物，包括人类哮喘的药用组合物，该组合物包含式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体。
本发明也提供制备含有药学上可接受的载体或稀释剂以及式Ⅰ化合物的药用组合物的方法，该方法包括使式Ⅰ化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
当根据本发明给予本发明的化合物时，预期没有不可接受的毒性作用。
另外，本发明的化合物可以与其它已知的治疗哮喘的活性成分共同给药。
无需进一步说明，可以相信本领域的技术人员根据前面的描述可以最大限度的利用本发明。因此，下列实施例仅仅是为了说明，而不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1胶囊组合物通过将下列表Ⅰ所示比例的成分装填入标准的两段(two-piece)硬明胶胶囊，生产给予式Ⅰ化合物的口服剂型。
表Ⅰ组分 用量N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5] 25mg癸烷-2-丙胺二马来酸盐乳糖 55mg滑石粉 16mg硬脂酸镁 4mg实施例2胃肠外注射组合物通过在10％(体积)丙二醇水溶液中搅拌1.5％(重量)的N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二马来酸盐，生产给予式Ⅰ化合物的注射形式。
实施例3片剂组合物将下列表Ⅱ所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式Ⅰ化合物混合，并用10％明胶溶液以所示比例混合及制粒。将湿粒过筛，干燥，与淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
表Ⅱ组分用量N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺 20mg[4.5]癸烷-2-丙胺二马来酸盐硫酸钙二水合物 30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石粉 1mg硬脂酸 0.5mg实施例4抗原诱导的气管嗜酸性细胞注入的抑制对用下列化合物证明对抗原诱导的气管嗜酸性细胞注入的抑制N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐(化合物A)。结果示于
图1(化合物A)。
尽管上述描述和实施例完全介绍了本发明以及其优选的实施方案，可以理解本发明并不限于特定的公开的实施方案，而是在下列权利要求书的范围内。
权利要求
1．治疗哺乳动物，包括人类哮喘的方法，该方法包括给予该患者有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物
其中n为3-7；m为1或2；R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链烷基，前提为当R1和R2一起时，它们所含有的碳原子的总数为5-10；或R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R4与氮原子结合形成具有5-8个原子的杂环基。
2．权利要求1的方法，其中所述化合物为N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3．权利要求1的方法，其中所述化合物经口服给予。
4．权利要求3的方法，其中每天给予约0.01mg/kG-约10mg/kg的化合物。
5．权利要求1的方法，其中所述化合物经胃肠外给予。
6．权利要求5的方法，其中每天给予约0.01mg/kg-约10mg/kg的化合物。
7．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物在生产用于治疗哺乳动物哮喘的药物中的用途
其中n为3-7；m为1或2；R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链烷基，前提为当R1和R2一起时，它们所含有的碳原子的总数为5-10；或R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R4与氮原子结合形成具有5-8个原子的杂环基。
8．权利要求7的用途，其中所述化合物为N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
9．权利要求7或8的用途，其中所述化合物经口服给予。
10．权利要求7或8的用途，其中所述化合物经胃肠外给予。
11．权利要求9或10的用途，其中每天给予约0.01mg/kg-约10mg/kg的所述化合物。
全文摘要
本发明为治疗哺乳动物,包括人类哮喘的方法,该方法包括给予该患者有效量的取代氮杂螺烷。
文档编号A61K31/438GK1219129SQ97194664
公开日1999年6月9日 申请日期1997年5月15日 优先权日1996年5月17日
发明者A·M·巴德格, J·G·格勒森 申请人:安诺梅德公司