专利名称：金刚烷胺或结构类似化合物在人和动物中对抗博纳病病毒以及预防和治疗情感性疾病和 ...的制作方法
疗情感性疾病和其它与BDV感染有关的疾病中的应用本发明涉及金刚烷胺或结构类似化合物在人和动物中对抗博纳病(Boma Disease)病毒以及预防和治疗情感性疾病和其它与DBV感染有关的疾病中的应用。
概括而言是情感性疾病、具体而言是各种表现形式的抑郁症，现今至少在工业领域中已被认为是流行最广的疾病类型。人们估计，例如在德国，有时至少约5-最多10％的人口处于抑郁病状态。在此不涉及轻的心理情绪变坏，特别是不涉及带有强烈的震惊而且不会无工作能力地持续较长时间的疾病。如果在开始时没有得到人工帮助，内源性抑郁病的患者的自杀率(Suizidrate)则可达到20％左右。因此长期住院治疗是不可避免的，而这又产生了与普通患者一样的问题。
在长期住院治疗期间，病人要经受交叉感染的危险。从社会的角度看，提供足够的治疗场地是非常重要的，这包括合适的诊所和受过专业训练的人员。所有这一切即使对于普通疾病也会产生很高的花费。
人们现在认识到，不仅人而且动物也同样患有情感性疾病。以马为例，已知当其病症处于淡漠期时，则出现困倦、无力，而且经常带有运动协同紊乱。马的该种疾病与激活的博纳病病毒感染有关。极端情况下，必须将这些患病动物麻醉杀死，以结束它们的痛苦。
抑郁症也可用药物进行治疗。在各种理论的基础上，进行了一些试验，以确定对神经系统的影响并改善抑郁症状。不同的抗抑郁药不同程度地起作用，其中包括改善情绪、神经性运动激活、抑制、或者降低焦虑。大部分药剂的作用机理尚未完全明了。
例如三环或四环药剂已在使用中。其它的治疗性物质有选择性的血清素重吸收抑制剂(SSRI=specific serotonin reuptake inhibitors)、单胺氧化酶抑制剂或者去甲肾上腺素重吸收抑制剂。许多药剂具有较高的副作用，如惊厥、震颤、恶心和呕吐、头痛、焦虑、严重的肝病和肾病、贫血等。此外，对于患有一系列上述疾病的患者，抗抑郁作用是有限的或者是主观认为不存在的。
因此，急需对不同病因的情感性疾病进行有效的而且副作用少的药物治疗。
不久前，本发明的发明者在处于急性抑郁期的心理疾病患者的血液检查中发现了博纳病病毒(BDV)的病毒蛋白和遗传物质，其是一种被包封的、非片段性的、负极性的单链RNA病毒，由此知道该物质在动物中导致心理的、部分为抑郁性的症状。可以从不同表现形式的情感性疾病的患者的血液中分离出该传染性的人BDV(L.Bode in CurrTopics Microbiol Immun 1995,190,103-130；L Bode,W.Zimmermann,R.Ferszt,F.Steinbach,H.Ludwig,Nature Med.1995,1,232-236；L.Bode,R.Duerrwald,F.A.Rantam,R.Ferszt,H.Ludwig,Mol.Psychiatry 1996 1(3):200-212)。
推测除例如最有可能的遗传性质的其它因素外，BDV感染是导致以缘(limbisch)系统的传递物质(Botenstoff)范围发生变化为特征的情感性疾病、以及其它具体大脑疾病的一个因素。
本发明所要解决的问题是，尽可能有效但基本上不产生副作用地治疗人和动物的抑郁症。并由此有效地抑制或消除同时存在的BDV感染。此外，对抗人和动物中共同的BDV感染。
为解决该问题，本发明提供金刚烷胺或结构类似化合物的应用。
本发明的应用的目的在于预防和对抗人和动物中Bomaviridae科的病毒、具体而言是博纳病病毒(BDV)的感染并治疗情感性疾病以及其它与博纳病病毒感染有关的疾病。
根据本发明的应用的目的还在于预防和对抗人和动物中Mononegavirales目的其它病毒的感染。
阴性抗体诊断结果表明不能排除BDV感染，并作为本发明治疗的指示。
因为金刚烷胺的作用机理尚不清楚，所以还不能确切地认为该作用是直接的或者是间接的。
金刚烷胺属于金刚烷类。它们是稳定的、无色的、晶体状的三环化合物，其具有“笼状”结构。金刚烷(三环[3.3.1.13.7]癸烷)本身(MG 136.23；C10H16)(Ⅰ)类似于金刚石的空间构型，其是非水溶性的，并因此非常不适合于用作药物。
(Ⅰ)然而它可形成某些可以在药物学中使用的金刚烷衍生物。
从PCT WO94/28885可以知道在许多位置上被取代的金刚烷衍生物，确切而言是除氨基衍生物、特别是醇和酮以外的衍生物。该文献认为它们具有多种的但未详细定量化的抗病毒、抗细菌、抗真菌和抗肿瘤性质。某些酮应可以用于抗HIV以及必要时其它的逆转录病毒。
已知1-金刚烷胺或1-氨基金刚烷(国际非专有名称(INN)金刚胺(Amantadin),C10H17N,MG 151.26)的水溶性盐，金刚胺硫酸盐(Ⅱ)和金刚胺盐酸盐(Ⅲ)，被用作药物使用已有30年的历史。
(Ⅱ)
(Ⅲ)现今还在使用金刚胺硫酸盐或金刚胺盐酸盐来治疗帕金森氏病以及运动不能危象时帕金森氏综合症的其它方面、锥体束外疾病和警惕性低下。就所知道的而言，其药代动力学作用的基础是提高多巴胺对多巴胺突触的有效性。此机理尚未查明。该作用的目的是神经系统，已有人提出用其进行预防性的偏头痛治疗(DE19510189A1)。
水溶性金刚胺衍生物起初是用于预防和治疗某些流感A菌株。W.L.Davies,R.R.Grunert等人(Science 1964，第144卷，862/863)发现，金刚胺盐酸盐可抑制四种流感A菌株和C型菌株中的病毒增殖。与此相反的是，它对类似的流感B菌株、流行性腮腺炎和多种其他RNA-和DNA病毒不敏感。在A菌株中，病毒的产生可被抑制十倍，然而不能有效地遏制。因此，国际上已允许金刚胺硫酸盐和金刚胺盐酸盐作为预防流感A感染和治疗被流感A病毒感染的急性感冒患者的药物。
金刚胺对流感A病毒的专一活性已在体外(细胞体)和患者中得到证明。其作用机理的基础是该物质与流感A专一性膜蛋白M2相互作用，而且对该病毒是专一性的。而对没有M2蛋白的流感A病毒不敏感。通过预防性给药，可缓解通过某些A病毒感染的病毒性感冒的发生频率和严重程度。在感冒症状开始后的头24-48小时给药该物质，可缩短生病时间(R.Dolin,R.C.Reichman,H.P.Madore,R.Maynard,P.N.Linton,J.Webber-Jones,N.Engl.J.Med.1982,307,580-584；W.L.Wingfried,D.Pollack,R.R.Grunert,N.Engl.J.Med.1969,281,579-584；A.J.Hay等人，EMBO J 1985,4,3021-3024；R.A.Lamb,S.L.Zebedee,C.D.Richardson,Cell 1985,40,627-633)。由此可见，其抑病毒的作用仅限于对流感病毒。
从FR 6482M中可知道，作为1-金刚胺的替代物，2-金刚胺在治疗流感中也有类似的作用。
由于出现了金刚胺耐受性的流感A菌株(F.G.Hayden等人，N.Engl.J.Med.1989,321,1696-1702)和与此有关的危险、以及作为替代方案对危险病人进行预防注射的可能性，该药物的适应症范围(流感)实际上并不是非常重要的。
令人惊奇的是，现在发现金刚胺对博纳病毒具有优异的作用。在金刚胺中，首先想到的是1-金刚胺及其药物学上可接受的盐(如金刚胺硫酸盐、金刚胺盐酸盐)、以及1-氨基-取代的、1-烷基氨基-取代的、或者1-氨基烷基-取代的金刚烷或其盐(例如N-1-金刚烷基-2-[(2-二甲基-氨基)乙氧基]乙酰胺=曲金刚胺(Tromantadin),或者1-金刚烷基-(1-氨基)乙烷=金刚乙胺(Rimantadin)，或它们的盐酸盐或硫酸盐)。
其对BDV的优异抗病毒性质是非常令人惊奇的，而文献中通常认为病毒性疾病的化学治疗是非常困难的，因为通过利用宿主细胞的代谢物质进行的直接治疗总是出现问题(Mutschler,“Arzneimittelwirkungen”WVG Stuttgart,7,Aufl.1996,S.725,9.2.4.)。
从DE3921062A可以知道，1-金刚胺盐酸盐基本上仅与AZT复合使用，通过抑制病毒的增殖有效地对抗HIV--按相同的目的产生细胞保护作用，但根据DE4014672A1，也可用某些1-金刚胺衍生物来达到该作用--然而该作用专一性地针对逆转录病毒，该病毒的生命周期和增殖方式与博纳病毒的完全不同。
博纳病毒(博纳病病毒，BDV)是一种封闭的RNA病毒，直径为90nm，其是一个非片段性的、单链的、负极性的基因组，并编码5个病毒基因(T.Briese,A.Schneemann,A.J.Lewis等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91,4362-4366)。类似的病毒是例如Masemvirus和Tollwutvirus。博纳病毒在遗传特异性(在宿主细胞中增殖，而不是在胞浆中)方面是Mononegavirales目中的一种特殊病毒科(Bornaviridae)的原型。
首先知道BDV是动物致病病毒，该病毒可在动物中引发发作性的行为紊乱。动物和人的BDV菌株在遗传学上非常接近(＞95％的序列同源性！)。BDV特别优先感染脑中缘系统的神经细胞，其负责完成行为调节、情感和记忆(H.Ludwig,L.Bode,G.Gosztony,Progr.Med.Virol.1988,35,107-151；Dittrich W.等人，Biol.Psychatry 1989,26,818-828)。
推测(经活化的)BDV感染主要是引发该系统的脑传递物质范围内的官能疾病(G.Gosztony,H Ludwig,Curr.Topics Microbiol.Immun.1995,190,39-73)。BDV感染不破坏宿主细胞，其可长时间存在，并具有潜伏和活跃期。具体而言，当处于活跃期时，它可引发疾病症状。
1-金刚胺的水溶性衍生物防止博纳病病毒的感染(体外为80％)，而且在已感染的细胞中阻止病毒复制。该作用的大小(在以下详细描述的实施例中)是超常的，而且完全没有想到。在化学治疗病毒中，此等良好的抑制病毒的结果尚未见到过或者非常少见。甚至估计该感染被完全清除(病毒清除)，参见以下实施例2和3，其中的杀病毒作用是完全出乎意料之外的。
此外，在此描述并要求保护的物质可用作情感疾病以及与BDV感染有关之疾病的(体内)高效治疗剂。
同样地，其功效也是超乎寻常的而且是完全没有预料到的，特别是其完全消除症状并快速进行治疗(具体的参见实施例4)。特别是在抑郁发作期间或者在急性发病期，对不同的与BDV感染有关的疾病给药本发明的金刚胺，几天后症状就会出现明显且持续的改善，而用其它治疗剂则很少能观察到该效果。
用本发明的金刚胺进行药物治疗在较窄的范围内适用于被BDV感染并带有情感性疾病的患者、特别是处于抑郁期的患者，在较宽的范围内适用于被BDV感染并带有与BDV相关的疾病的患者，如缘系统的官能疾病或者官能性颞页疾病、慢性疲劳综合症、焦虑、强迫症和精神分裂症。
根据DSM-IV，适应征首先为以下诊断数情感性疾病(mood disorder):296.xx(特别是296.3x,296.5x,296.6x,296.7x,296.8x,296.90)；300.3；300.4；311；293.83；295.70；焦虑症，特别是带有抑郁症300.00；300.02；300.21；300.22。
根据ICD-10为以下诊断数/类别情感性疾病F3(特别是F32、F33、F34、F38、F25)；焦虑症F41；强迫症F43。
对于人，推荐剂量在100-300mg/天之间，优选200mg/天，或0.01-6mg/kg体重/天。
现在有意义的假定治疗期(治愈)为3-6个月。
根据本发明的化合物还适用于被BDV感染并带有上述疾病但尚未有症状时的患者，以进行疾病预防。金刚胺或相同作用的物质的预防性给药还适用于在家庭生活中与BDV感染者(人或动物)接触和/或有发展成上述疾病之遗传危险的健康人员。
预防应用时的推荐剂量是最多至200mg/天，优选100mg/天，持续约1-3个月。
给药方式基本上可以是能够进行吸收的所有形式，如非胃肠道、肌肉内、皮下、真皮内和局部给药。优选以粉末、(薄膜)片剂、糖衣丸剂、胶等剂型口服给药。在某些应用中，也可采用透皮给药的形式，特别是带有储药装置的透皮剂型，如药贴。
金刚胺的相容性通常很好。口服给药时金刚胺几乎被完全吸收。其通过肾产生不同形式的排泄物。其半衰期约为15小时。对于患有肾病的患者，优选使用金刚乙胺，因为该药物在肝脏中进行代谢，而且其药物清除与肾功能无关。
根据目前的理解，其药代动力学作用基本上归因于金刚烷结构。至于其机理就更不知晓了。
在本发明范围中，水溶性金刚烷衍生物如上述的金刚胺或其药物学上可接受的盐、特别是N-(1-金刚烷基)胺和(1-金刚烷基)烷基胺或它们药物学上可接受的盐，原则上都适合作为治疗和预防药物。
在本发明中金刚胺之治疗情感性疾病的应用可用于人和动物。特别是对于马、羊、牛和猫，已知它们通过持续的BDV感染而得病，并因而表现为行为紊乱，即精神疾病症状。刚被BDV感染的马已有了发展成行为紊乱的危险，其轻微症状是淡漠，如果不进行治疗则可能在大量病毒产生时引起致命的疾病。
对动物的治疗也是指流行病学上的意义，以完全抑制BDV感染的发生并防止扩大。因为还不知道病毒的传播途径，所以也可视为保持人健康的预防措施。
以下将根据实施例描述本发明，但不是对本发明范围的限制。
实施例实施例1(体外)幼兔脑细胞用金刚胺硫酸盐处理，并在对比实验中用内消旋肌醇处理。该处理后1小时用人博纳病病毒菌株(100+/-ffu/ml，带有BDV-HuH1(对于该菌株，可参见L.Bode等人，Mol.Psychiatry 1996,1(3),200-212))感染所述两个实验。
所述1小时的预处理后，金刚胺硫酸盐抑制人BDV对兔脑细胞的感染达到50％，其浓度仅为0.019μg/ml。最大抑制作用(80-90％)在0.1μg/ml时达到。以该细胞系统为基础，不损害细胞正常生长的体外最大剂量为1.2μg/ml。
推荐用于其它适应症(帕金森氏综合症)的患者的剂量为100-200mg每天，该剂量已考虑到可吸收性并已得到很好的测试，这相当于0.2-0.4μg/ml水平，即、为体外有效剂量的四倍。
(在此参见图1)实施例2(体外)本实施例测试金刚胺硫酸盐对BDV复制的抑制作用。为此，在体外用1.2μg/ml的金刚胺硫酸盐处理已持续感染BDV-Hu-H1的人少突神经胶质细胞(OL-细胞)6天。另一方面，在感染前24小时和感染后6天时用相同的药物剂量处理新感染的OL-细胞。在已感染的人少突神经胶质细胞中，传染性病毒减少超过10000倍。2天后，病毒量(病毒滴度)减少到再也检测不到BDV。经过足够长的观察时间，1.2μg/ml金刚胺硫酸盐的剂量对细胞生长实际上没有任何影响。
(见图2)实施例3(体外)在体外用1.2μg/ml金刚胺硫酸盐处理已感染人BDV的少突神经胶质细胞，共进行6天，然后中断6天。细胞每日传代。在不进行处理的间隔后，没有发现进一步的BDV感染。因此可得出以下结论不仅金刚胺硫酸盐存在时有效地抑制了BDV的复制(增殖)，而且金刚胺有可能确实使已感染的细胞摆脱了BDV感染(病毒清除)。
(见图3)实施例4(体内)一位67岁的患者患有已持续11年的双极细胞疾病(DSM IV:296.53)，并由于狂躁和严重的抑郁发作而经常住院，根据白细胞中的BDV蛋白证实了该患者为活性BDV感染。严重的抑郁开始发作后3个月进行血液检查，在常规的治疗(如Mianserin和Valproat)下基本上没有得到改善。
该患者首先每日服用50-100mg的金刚胺硫酸盐，每日1-3次，然后200mg服用6周，100mg服用12周，最后再200mg服用2周。从第8-11天起，其抑郁症在治疗下得到明显的改善。从第15天，她已被允许出院。博纳病毒活性(白细胞中蛋白的表达)从治疗的第11天起就开始下降，而且在第5个月时几乎再也看不到。该患者仅有较低的抗BDV抗体滴度。
与用常规抗抑郁药进行的治疗相比，上述治疗效果达到了更好且基本上更快速的改善。根据精神测试法、以及在得到巨大改善后的主观感觉，抑郁症状已不再存在。至今没有发现令人不希望的副作用。该患者如以前一样感觉非常好。
此后还要预防可能的狂躁期。对于该患者，从抑郁症改善到1993年，直接就发生狂躁期，也就是说没有不患病的间隔。在最后3年中，抑郁发作主要是带有随后发生的轻症躁狂性的摇摆。该早已缺少症状的间隔总共为5个月。在金刚胺治疗下，该患者目前没有抑郁症，没有发生轻症躁狂性的摇摆。
图1金刚胺体外抑制BDV感染用人BDV菌株(BDV-Hu-H1)感染(100+/-ffu/ml)前1小时用金刚胺硫酸盐(连续的线)或者内消旋肌醇(虚线)处理兔脑细胞*代表对患者进行治疗时的金刚胺硫酸盐日剂量(mg)图2金刚胺硫酸盐对BDV复制的抑制感染性降低1)在持续被BDV-Hu-H1感染的人少突神经胶质(OL-)细胞中，其用1.2μg/ml金刚胺硫酸盐处理6天，和2)在新感染的OL-细胞中，其用相同的剂量在感染前24小时处理，并再处理6天，与未经处理的对照实验比较。
插入部分用(实线)和不用(虚线)金刚胺硫酸盐(1.2μg/ml)时未经感染之细胞的生长图3金刚胺硫酸盐处理中断后的病毒清除在新被BDV-Hu-H1感染的人少突神经胶质(OL-)细胞系中病毒滴度的降低，所述细胞用1.2μg/ml金刚胺硫酸盐处理6天，在随后的另外8天中不进行处理使其保持传代(1∶2)(虚线)，与新感染的但在总共的时间中未经处理的OL-细胞比较。
权利要求
1.金刚烷胺或结构类似化合物在人和动物中对抗Bomaviridae科的病毒、特别是博纳病病毒中的应用。
2.金刚烷胺或结构类似化合物在人和动物中治疗和预防情感性疾病以及与博纳病病毒感染有关的其他疾病中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述金刚烷胺(金刚胺)为其药物学上可接受的盐的形式，如金刚胺硫酸盐或者金刚胺盐酸盐。
4.如权利要求1-3之一所述的应用，其中，所述金刚胺是1-氨基-取代的、1-烷基氨基-取代的或者1-氨基烷基-取代的金刚烷及其药物学上可接受的盐。
5.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述结构类似化合物是具有金刚烷结构的、水溶性的、具有相应药代动力学作用的物质。
6.如权利要求2-5之一所述的应用，其特征在于，所述疾病是同族性脑疾病。
7.如权利要求2-5之一所述的应用，其特征在于，所述情感性疾病是带有抑郁症状的焦虑症或强迫症。
8.如权利要求2-5之一所述的应用，其特征在于，所述疾病是由缘系统中的紊乱引起的，和/或其表现为例如慢性疲劳综合症或颞页紊乱。
9.如权利要求1-8之一所述的应用，其特征在于，给药是通过口服、非胃肠道、肌肉内、皮下、真皮内或局部途径进行。
10.如权利要求1-9之一所述的应用，其特征在于，给药剂量为大于0至10mg/kg体重/天，优选为1-4mg/kg体重/天。
全文摘要
本发明涉及1－金刚烷胺(金刚胺)或结构类似化合物在人和动物中对抗博纳病病毒以及治疗情感性疾病和与博纳病病毒感染有关的疾病中的应用。该应用可快速且持久地消除症状,并抑制病毒活性。
文档编号A61K31/13GK1235540SQ97199341
公开日1999年11月17日 申请日期1997年10月23日 优先权日1996年10月30日
发明者汉斯·路德维希, 德特勒夫·迪特里希, 欣德克·M·埃默里希, 利夫·博德 申请人:汉斯·路德维希, 德特勒夫·迪特里希, 欣德克·M·埃默里希