专利名称：取代的直链淀粉作为用于药物缓释的基质的制作方法
技术领域：
本发明涉及缓释的固体剂量单位。
更具体地讲，本发明涉及药物片剂，该片剂含取代的直链淀粉作为用于缓释片剂中所含药物的基质。
现有技术简述药物控释系统许多年来，药物研究领域的一种主要方向是合成治疗效力得到改善的新活性成分。尽管这一直是一种基本的方向，但人们的注意力已逐渐转向控制药物的给药特征或药理学活性。结果，开发出了可控制药物释放的新药物剂型。
在可用于控制药物释放的多种口服剂量形式中，片剂因其高效制备技术而在药物工业中占重要地位。
已经提出了许多系统以控制片剂的药物释放。在所述系统中，通过扩散、溶剂活化、聚合物溶胀、化学反应或渗透控制药物释放。大多数情况下，利用两种或多种遵循Fick’s法则[Ségot-Chicq S.等，S.T.P.Pharma,1,25-36(1985)]的机制。
迄今为止已提出了多种可用作控制药物释放基质的聚合物。所述聚合物的实例是聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、纤维素和其衍生物、硅氧烷和聚(羟乙基丁烯酸酯)[Korsmeyer R.，扩散控制系统水凝胶，第2章，15-37页，用于控制的药物传递的聚合物(Polymers forcontrolled drug delivery),Ed.Tarcha p.,CRC Press,Boca Raton,USA,1991；Salomon等，瑞士药学学报(Pharm.Acta Helv.)55,174-182(1980)；Buri P.等，瑞士药学学报55,189-197(1980)]。
理想药物控释系统的特征除现有的系统外，仍然需要一种“理想”的药物缓释系统，该系统可稳定地释放药物并易于制备。
通过直接将药物与聚合物的混合物压片而得到的基质片剂是达到该目的最简单的途径。优选这些片剂还应具有良好的机械性能(即片剂硬度和抗脆性)以便符合加工方法的要求以及随后的处理和包装要求。此外，用作基质的聚合物应容易合成，一步方法是理想的情况。所得聚合物还应是生物相容的、生物可降解的和无毒的，但是生物可降解的合成聚合物在降解产物被吸收后，有可能有毒性。
多糖生物可降解基质片剂用的多糖生物可降解基质是令人满意的，因为淀粉类天然产物的降解在人体内是自然存在的[Kost J等生物材料(Biomaterials),11 695-698(1990)]。
淀粉是由两种不同的组分组成，(1)含约4000葡萄糖单位的非分枝直链淀粉和(2)含约10000葡萄糖单位的分枝组分的支链淀粉[BiliaderisC.，加拿大生理学药理学杂志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)69,60-78(1991)]。
在食品和药品管理局许可下，淀粉和通过用表氯醇、三氯氧磷、己二酸酐等试剂处理得到的交联淀粉被广泛和安全地用于食品工业(增稠剂、器官感觉特性增强剂、品质改善剂…)和药物工业(填充剂、粘合剂、崩解剂)[参见Biliaderis C.，加拿大生理学药理学杂志69,60-78(1991)]。
有多种淀粉分解酶分解淀粉。因此，α淀粉酶是多葡萄糖链内α-(1,4)-D-吡喃葡萄糖苷键特异性的内切酶。淀粉水解的降解产物主要是寡糖、糊精和麦芽糖(Mateescu M.等Biochimie,58,875-877(1976))。
未修饰的、修饰的、衍生的或交联的淀粉Short等(美国专利3622677和4072535)公开了由通过压紧而物理修饰的淀粉组成的粘合剂/崩解剂。用作原料的淀粉可以是从植物的根、茎或果实得到的任何颗粒淀粉。所述淀粉可以是修饰的、衍生的或交联的。但是未描述控制释放特性。此外，这些专利既未公开或说明淀粉中直链淀粉的具体作用，也未公开或说明利用直链淀粉改善该原料的结合特性。
Trubiano(美国专利4369308)公开了修饰的淀粉，所述淀粉在冷水中低溶胀并在压制的片剂中适于作为崩解剂。该目的是通过在水存在的条件下，交联并预胶化不溶于冷水的颗粒淀粉，如果需要，干燥交联的预胶化淀粉，然后粉碎所述的干燥淀粉而达到的。同样，也没有公开这些淀粉的控制释放特性，而且既没有公开淀粉中直链淀粉的具体作用，也没有公开其在改善片剂崩解特性中的用途。
McKee I.(美国专利3034911)公开了通过将淀粉化学衍生来生产溶于冷水的完整颗粒淀粉如淀粉磷酸酯、淀粉硫酸酯和羧甲基淀粉的方法。这样产生的颗粒淀粉仅可在片剂中作为崩解剂。未公开控制释放特性。
Nakano M等(Chem.Pharm.Bull.35,4346-4350(1987))公开了在缓释片剂中，物理修饰的淀粉(预胶化淀粉)作为赋形剂的用途。该文章未提及淀粉中直链淀粉的具体作用，甚至没有提及直链淀粉。
Van Aerde P等(Int.J.Pharm.45,145-152(1988))公开了通过转鼓式干燥或挤压预胶化、颗粒水解或与三偏磷酸钠交联得到的修饰淀粉在缓释片剂中用作赋形剂。同样，该文章既未提及淀粉中直链淀粉的具体作用，甚至没有提及直链淀粉。
Hermann J.等(Int.J.Pharm.56,51-63 &65-70(1989)和Int.J.Pharm.63,201-205(1990))公开了热修饰的淀粉用作控制性经口传递的亲水基质的用途。该文章公开了含低数量直链淀粉(25％和更低)的热修饰淀粉有良好的缓释特性，与存在不良缓释特性的含高含量直链淀粉的淀粉不同。因此，认为淀粉中直链淀粉起不良作用。
非颗粒玻璃样的“短链”直链淀粉Nichols等(美国专利3490742)公开了含非颗粒直链淀粉的粘合剂-崩解剂。该物质是通过分级分离淀粉或通过将颗粒状高直链淀粉含量的淀粉溶解于温度升高的水中而制备的。未公开缓释特性。
Alwood等(美国专利5108758)公开了一种含活性化合物和玻璃样淀粉的口服缓释组合物。该组合物特别适用于将所述活性化合物选择性释放于结肠中。该缓释作用是由于包衣而产生的。玻璃样直链淀粉是两种主要无定形直链淀粉中的一种，另一种是橡胶状的。其中，玻璃样直链淀粉延缓了活性化合物在含水环境中从所述组合物中的释放，而使其在与能够裂解直链淀粉的酶接触后释放。该组合物中所用的直链淀粉是从光滑种子豌豆淀粉中分离的，并通过从水溶液中作为与正丁醇的复合物沉淀而纯化的。然后，通过吹过适宜的热惰性气体而从水分散液中除去丁醇。如前所述，该释放机制是以酶反应为基础。通过胃肠道时，没有连续的释放，而只有因包衣降解而在接触中的延迟释放。此外，公开了玻璃样直链淀粉优选不应在衍生形式中含有羟基。
Wai-Chiu C.等(参见欧洲公告专利申请EP-A-499648)公开了片剂赋形剂。更具体地讲，他们公开了在片剂、丸剂、胶囊或颗粒剂制备中有用的淀粉粘合剂和/或填充剂。该片剂赋形剂是通过用α-1,6-D-葡聚糖水解酶(glucanohydrolase)将淀粉酶促去枝以产生至少20％重的“短链直链淀粉”而制备的。未要求这种赋形剂的缓释特性。此外，用α-1,6-D-葡聚糖水解酶处理以便去枝并得到所谓“短链直链淀粉”。因此，含高含量支链淀粉的淀粉显然是优选的，而直链淀粉是不适宜的，因为不可能对直链淀粉去枝，因直链淀粉没有分枝。直链淀粉的作用不仅被忽略，而且还认为是不利的。
就该参考文献而言，必须强调“短链直链淀粉”并不存在。在本发明说明书和权利要求书中，当使用术语“直链淀粉”时，仅指有250个以上葡萄糖单位(根据科学文献，为1000-5000单位之间)通过α-1,4-D-葡萄糖键以直链顺序连接而组成的长链直链淀粉。这不同于20-25个葡萄糖单位的短链。在每种情况下，三维结构都完全不同，由此可解释为什么每种有不同的作用。
交联直链淀粉Mateescu M.A.等(美国专利5456921)和Lenaerts V.等(控释杂志(J.Controlled Rel.)15,39-46(1991))公开了对于药物的控制释放来说，交联的直链淀粉是一种非常有效的工具。交联的直链淀粉是通过将直链淀粉与交联剂如表氯醇在碱性介质中反应而得到的。通过改变反应容器中表氯醇与直链淀粉的比例可产生不同的交联度。通过将干燥的交联直链淀粉混合物与药物直接在溶液中溶胀来制备片剂并表现出药物缓释作用。根据基质的交联度，产生不同的溶胀度。但是，交联度达11以上时，溶胀的聚合基质在体外约90分钟后出现崩解。不断提高直链淀粉的交联度，药物的释放时间随之增加，低交联度的价值最大。交联度的进一步增加，因侵蚀作用，而使药物从交联的直链淀粉片剂中加速释放。
Mateescu M.A.等(国际公告专利申请WO 94/02121)和Dumoulin等(Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.20,306-307(1993))公开了一种酶控药物释放系统，该系统基于在片剂中将α直链淀粉加至交联直链淀粉中，以便调节药物释放动力学。片剂内的α-淀粉酶能够水解交联直链淀粉半合成基质中的α-1,4-葡萄糖苷键。片剂中α-淀粉酶的不断增加(5-25 EU)使释放时间从24小时显著降至6小时。因此，由两种连续的机制控制药物释放(a)交联直链淀粉片剂的水合与溶胀，然后(b)水合凝胶相的酶促水解。
Cartilier L等(国际公告专利申请WO 94/21236)公开了用作片剂粘合剂和/或崩解剂的具有特异性交联度的交联直链淀粉粉末。所述片剂通过直接压制而制得。片剂中交联直链淀粉的浓度低于35％重。当需要崩解特性时，交联度为6-30，更优选15-30。
所有这些专利、公告申请和文献均涉及交联直链淀粉的使用，交联直链淀粉不应与线性取代的直链淀粉相混淆。交联直链淀粉制备的片剂的溶胀和药物释放时间主要取决于交联度和与本发明完全不同的特异性作用模式。
发明概述现已发现，对于制备控制药物释放的片剂来说，取代的直链淀粉是非常好的赋形剂。所述赋形剂的优点很多，具体包括1-很容易合成；2-容易通过直接压制制备片剂；3-在片剂中可含有宽范围浓度的药物；4-基质的多功能性，该基质是亲水的；5-直接压制的片剂有良好的机械特性；和6-取代的直链淀粉的安全性。
更具体地讲，当用取代的直链淀粉作为片剂基质时，就可达到药物的控制和缓释，显著的接近线性图和释放时间为9-20小时。
根据本发明，提供了用于口服给药的缓释片剂，该片剂由至少两种干粉的压制混合物组成，所述两种干粉包括至少一种药粉和用于药物的缓释基质粉末。所述缓释基质由未交联的取代的直链淀粉组成，该直链淀粉是通过在碱性基质中将直链淀粉与至少一种活泼的有机取代基反应而制备的，所述取代基与直链淀粉分子的羟基反应。
优选，取代的直链淀粉中取代基与直链淀粉的比例(表示为每kg直链淀粉的取代基摩尔数)等于或高于0.4。更优选所述比例为0.4-7.0。
当片剂中所用的药物溶解性较差时，所述药物的粉末可占所述片剂重达80％。
但是，当所述药物的溶解性高时，所述药物粉末不应超过片剂重40％。
本发明片剂可以是干燥包衣型的。在这种情况下，该核主要应含有所述药物粉末(例如，该核应含95％重的药物，平衡剂由填充剂或取代的直链淀粉组成)。然后该壳几乎主要是取代的直链淀粉以便达到控制释放的目的。
优选，有机取代基选自环氧烷、环氧醇、环氧醚、环氧芳香烃、环氧环烷(cycloalkene oxides)、卤代烷烃、卤代醇、异氰酸烷基酯和异氰酸芳香酯和磷酰氯。
为了达到简单的目的，本发明制备和使用的取代的直链淀粉在下文将称为SA、X-n，其中SA是取代的直链淀粉的首字母组合词，X是所用取代基的代码(G代表缩水甘油；B代表1,2-环氧丁烷；C代表1-氯丁烷，D代表1,2-环氧十二烷)，n代表取代程度，表示为每kg直链淀粉的取代基的摩尔数。例如，SA、G-1.1指以1.1摩尔/kg直链淀粉的比例，用缩水甘油取代的直链淀粉。
在参考附图，阅读过下列非限制性的详细描述和实施例后，本发明和其优点将更易理解。
图1a和1b分别是直链淀粉的化学结构的3-D和2-D图。
图2是取代的直链淀粉的不同合成步骤。
图3是作为时间函数，从含醋氨酚的SA,G-0.4片剂中释放的醋氨酚的分数图。
图4是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-0.8片剂中释放的的分数图。
图5是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-1.5片剂中释放的的分数图。
图6是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-2.0片剂中释放的分数图。
图7是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-2.7片剂中释放的分数图。
图8是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-3.4片剂中释放的分数图。
图9是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-4.0片剂中释放的分数图。
图10是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-5.4片剂中释放的分数图。
图11是作为时间函数，醋氨酚从SA,G-7.0片剂中释放的分数图。
图12是作为时间函数，取代程度对醋氨酚从SA,G-n片剂中释放的影响图。
图13是作为时间函数，药物负载对醋氨酚从SA,G-2.7片剂中释放的分数的影响图。
图14是药物负载对100％醋氨酚从SA,G-2.7片剂中释放的影响图。
图15是作为时间函数，氨茶碱从含氨茶碱的SA,G-2.7片剂中释放的分数图。
图16是作为时间函数，水杨酸钠从含水杨酸钠的SA,G-2.7片剂中释放的分数图。
图17是作为时间函数，SA,G-n片剂的水吸收动力学图。
图18是作为取代程度函数，SA,G-n片剂的平衡水吸收图。
图19是作为取代程度函数，SA,G-n片剂的抗碎强度图。
图20是作为时间函数，醋氨酚从含醋氨酚的SA,B-2.0片剂中释放的分数图。
图21是作为时间函数，醋氨酚从SA,D-2.0片剂中释放的分数图。
图22是作为时间函数，醋氨酚从SA,C-2.7片剂中释放的分数图；图23是作为时间函数，醋氨酚从SA,C-5.4片剂中释放的分数图；图24是作为时间函数，氢化可的松从含70％氢化可的松的SA,G-2.7片剂中释放的分数图；图25是作为时间函数，氢化可的松从含80％氢化可的松的SA,G-2.7片剂中释放的分数图；图26是作为时间函数，醋氨酚从有SA,G-2.0壳的干包衣片剂中释放的分数图；和图27是作为时间函数，醋氨酚从有SA,G-2.7壳的干包衣片剂中释放的分数图。
本发明详述基本考虑淀粉是人食物中的主要组分。也是所有高等植物主要贮存的碳水化合物。在植物的保藏器官，淀粉以1-100微米大小的颗粒形式储存。
淀粉颗粒有大分子异质性。事实上，如上文已解释的，淀粉可可分为两种多分散的聚葡聚糖组分。第一种是直链淀粉，是通过α-D-(1,4)键相连的基本上是线性的吡喃葡萄糖单位的聚合物(见图1a和1b)。第二种组分是支链淀粉，是高度分枝的聚合物，它含有经α-D-(1,6)键，与特定葡萄糖部分的C-6-羟甲基位置相连的短链。直链淀粉是一种线性聚合物组分，含有约4000个葡萄糖单位。相反，支链淀粉，是分枝的聚合物组分，含有约100000个葡萄糖单位。
因此，直链淀粉和支链淀粉不仅在其化学结构上不同，而且在其可消化性、敏感性、其在稀释水溶液中的稳定性、其凝胶组织和其膜特性方面也不同。
在直链淀粉的情况下，基团之间的键用下列普通方式说明α-Glc-(1-4)-α-(Glc)n-(1-4)-Glc。直链淀粉的优选构象是维度可变的螺旋结构，通常是左螺旋结构并有一开放的核心。结果在C-6上的羟基最活泼，然后是C-3上的，最后是C-2上的(参见图1a)。因此，通过例如醚化过程，可用取代基化学修饰这些OH，从而得到取代的直链淀粉。
取代的直链淀粉合成在图2中说明了取代的直链淀粉(SA)的合成。正如可见到的，通过将直链淀粉与取代基，通常是1,2-环氧丙醇在强碱介质中反应来制备SA。
可使用的取代基可用下列分子式表示A-R其中A表示能够与直链淀粉上的2、3和/或6位上羟基反应的环氧功能团，卤化物或任何其它适宜的功能团如异氰酸盐或磷酸盐基团，R表示有机基团。
一种优选的取代直链淀粉是通过用1,2-环氧丙醇(缩水甘油)为取代基得到的。但是，用其它取代基也可得到合乎需要的聚合物。在所述情况下，控制释放特性将取决于R链的长度、因R引起的空间阻碍、R上羟基的存在或因环氧功能团引起的羟基的存在、可离子化功能团(例如-COOH)的存在和/或R的疏水性。在表1中列出了可能的取代基。但是，该目录并不是全部，是为说明本发明而给出的。
表1．可接枝基团的列表1．通过环氧功能基取代(A=CH2-CH2-)O1.1氧烷烃R=-CH2CH31,2-环氧丁烷R=-(CH2)6CH2CH31,2-环氧癸烷R=-(CH2)8CH2CH31,2-环氧十二烷1.2环氧醇R=-CH2OH 缩水甘油(1,2-环氧丙醇)R=-(CH3)6CH2OH 缩水甘油甲基1.3氧醚R=-CH2OCH2CH2CH2CH3缩水甘油丁醚R=-CH2OC(CH3)3缩水甘油叔丁基醚R=-CH2OCH(CH3)2缩水甘油异丙基醚R=-CH2OC(O)CH2CH2CH2缩水甘油丁酸酯1.4环氧芳烃2,3-(环氧丙基)苯1,2-环氧-3-苯氧基丙烷缩水甘油4-甲氧基苯基醚
1.5环烯烃氧化物环氧环戊烷环氧环己烷环氧环壬烷2.通过卤化物取代(A=卤素)2.1溴代基团(A=Br)2.1.1溴代烷烃R=-CH2CH3溴代乙烷R=-(CH2)2CH3溴代丙烷R=-(CH2)3CH3溴代丁烷R=-(CH2)5CH3溴代己烷R=-(CH2)6CH3溴代庚烷R=-(CH2)11CH3溴代十二烷2.1.2溴代醇R=-CH2CH2OH 2-溴乙醇R=-(CH2)2CH2OH 3-溴-1-丙醇R=-CH2-CH(OH)-CH2OH 3-溴-1,2-丙二醇R=-CH2(OH)CH31-溴-2-丙醇R=-(CH2)5CH2OH 6-溴-1-己醇R=-(CH2)6CH2OH 7-溴-1-庚醇R=-(CH2)9CH2OH 10-溴-1-癸醇R=-(CH2)11CH2OH 12-溴-1-十二醇
2.2氯代基团(A=Cl)2.2.1氯代烷烃R=-(CH2)2CH31-氯丙烷R=-(CH2)3CH31-氯丁烷R=-(CH2)5CH31-氯己烷R=-(CH2)6CH31-氯庚烷2.2.2氯代醇R=-CH2CH2OH2-氯乙醇R=-(CH2)2CH2OH3-氯-1-丙醇R=-CH2-CH(OH)-CH2OH3-氯-1,2-丙二醇R=-CH2(OH)CH31-氯-2-丙醇R=-(CH2)3CH2OH4-氯-1-丁醇R=-(CH2)5CH2OH6-氯-1-己醇2.3碘代基团(A=I)2.3.1碘代烷烃R=-CH2CH3碘乙烷R=-(CH2)3CH31-碘丁烷R=-CH2(CH3)CH2CH32-碘丁烷R=-(CH2)11CH31-碘十二烷2.3.2碘代醇R=-CH2CH2OH2-碘乙醇如前所述，取代基还可以通过异氰酸酯基团(A是-N=C=O)得到。因此，含有异氰酸酯的取代基可以是将基团R通过稳定的脲烷键偶联到直链淀粉羟基上的有用的衍生物。该反应可以在有机溶剂中进行并用三乙胺作为碱性催化剂，或在含水碱性介质中进行，反应方程式如下
还可以使用三氯氧磷进行取代以制备磷酰化的直链淀粉。在该情况下，通过将三氯氧磷与碱性直链淀粉反应使磷酸酯基团通过直链淀粉上的羟基连接到直链淀粉上，反应方程式如下
为了制备所需的取代直链淀粉，将直链淀粉在碱性介质如加热至50℃氢氧化钠溶液(1N)中进行溶胀。均化后，逐渐加入所需量的取代基。完全均化后，得到SA凝胶并将其中和。加入加热至50℃的蒸馏水，然后加入足够量的乙酸酐以达到pH7.0。然后，向得到的凝胶中加入85％v/v丙酮/水溶液，然后将其内含物通过布氏漏斗洗涤。将回收的凝胶用40％丙酮/水洗涤两次，最后再用100％丙酮洗涤3次。将得到的固体暴露于空气中过夜。
可以通过改变取代基与直链淀粉的比例(取代基摩尔数/公斤直链淀粉)来调整取代的程度。例如，用缩水甘油可以得到从0.1-10.0的不同取代程度。
使用取代的直链淀粉作为用于药物缓释的基质如前所述，取代的直链淀粉是用于制备药物控释片的非常好的赋形剂。其优点包括它是一种非常易于合成的聚合物、易于通过直接压片法生产片剂、可以使药物在片剂中的浓度范围非常大、基质有多种用途、是亲水性的、通过直接压片制得的片剂具有良好的机械性质，并且取代直链淀粉是安全的。
本发明的药物缓释片剂可以通过已知方法将至少两种干粉的混合物压片制得，所述混合物含有含量最多为片剂总重量80％的药物粉末，以及用作缓释基质的取代直链淀粉粉末。如需要，所述片剂还可含有少量润滑剂以及一种或多种粉末形式的填料。如需要，可以用两种或多种药物的混合物代替一种药物。
制备所述片剂的方法是本领域熟知的，无需进一步的描述。
本发明的药物缓释片剂还可以是干包衣(dry-coated)型的。在该情况下，如果药物的溶解度很差，药物的含量最多可以为片剂总重量的75％。如果药物的溶解度很好，则药物的含量最多可以为片剂总重量的55％。本发明的干包衣片剂也可以通过直接压片制得。首先，可以通过将药物与非常少量的聚合物的混合物压片制得片芯。随后，将片芯置于冲模内的取代直链淀粉粉末床上并用同种粉末覆盖。然后，将片芯-壳系统压片。
同样，制备干包衣片剂的方法是熟知的，无需进一步描述。
生物粘着特性申请人对SA,G-n片剂进行的实验证实，在缩水甘油作为取代基的情况下，当取代程度大于4时，该片剂在体外对玻璃容器具有强粘着性。因此，所述片剂可以用作生物粘着性剂型。
对α-淀粉酶和其它酶抗性的可能性已知直链淀粉对α-淀粉酶是敏感的。交联的直链淀粉当交联程度低时对α-淀粉酶也是敏感的。当交联程度高时，交联的直链淀粉由于起到崩解剂的作用而不能用于控制释放。
申请人进行的一些实验证实，通过仔细选择取代试剂和取代程度，可以防止直链淀粉的降解并调节酶催化聚合物降解的速率。这开辟了一个非常有意义的研究和开放领域，很有商业应用前景。
例如，现已证实，通过仔细选择取代试剂和取代程度，可以防止直链淀粉的降解并调节酶催化聚合物降解的速率。
例如，现已证实，通过环氧十二烷的取代产生了可以防止聚合物发生酶催化降解的位阻和疏水环境。
但是，也可以推测高程度的取代可以通过聚合物的高粘度阻止酶渗透到片剂内部。
由于羧基可与Ca++反应，因此，接枝含有羧基的取代基(A-R-COOH)还可用于抑制需要钙离子来激活的α-淀粉酶。
实施例1用缩水甘油(1,2-环氧丙醇)取代直链淀粉将300g直链淀粉(HylonⅦ，国家淀粉和化学品公司)加入到1.8升加热至50℃的1N氢氧化钠溶液中。将该混合物在Hobart行星式搅拌器中以第一速度均化15分钟。
逐渐加入60g缩水甘油(Sigma Chemical Company,St Louis,USA,批号#84H3455,C3H6O2,FW=74.08,d=1.117g/ml)并以相同的速度继续均化15分钟。
将得到的凝胶中和。首先加入1.5升加热至50℃的蒸馏水，然后加入所需体积的乙酸酐以达到pH7.0。以相同的速度继续均化5分钟。
将得到的凝胶平分到两个4升的烧杯中。向各烧杯中加入2升85％的丙酮/水溶液并手动搅拌。然后将各烧杯的内含物通过布氏漏斗洗涤。将从各烧杯中回收的凝胶用40％丙酮/水混合物洗涤两次，最后再用100％丙酮洗涤3次。将得到的固体暴露于空气中过夜。
如前所述，根据该实施例制备的产物在下文中将称为SA,G-2.7(取代的直链淀粉，用缩水甘油制备并且取代程度为2.7mol缩水甘油/kg直链淀粉)。实施例2用缩水甘油以不同的取代程度取代直链淀粉按照与实施例相同的方式，通过简单地改变缩水甘油/直链淀粉的比例制得具有其它取代程度的SA,G。该比例可用缩水甘油的摩尔数/kg直链淀粉来表示并被定义为取代程度。
由此得到的SA,G以下称为SA,G-0.1、0.4、0.8、1.1、1.5、2.0、2.7、3.4、4.0、5.4、7.0和10.0。表2给出了用于达到上述取代程度所用的直链淀粉和缩水甘油的相对量。
表2
实施例3聚合物取代程度对体外片剂释放曲线的影响(a)片剂的制备为了说明本发明的优点，选择醋氨酚作为释放曲线研究的模型。用表2所列的不同取代的直链淀粉聚合物制备片剂，用醋氨酚作为药物，药物含量为10％(重量)。
将药物和取代的直链淀粉SA,G-2,7在研钵内混合。用2.5吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & Industrial Instruments Company,London,U.K.)上压制每片重400mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
将同样的过程用于表2所列的所有聚合物。由此制得含有SA,G-0.4、0.8、1.5、2.0、3.4、4.0、5.4或7.0和以及10％醋氨酚的片剂。
(b)片剂的体外药物释放37℃下，将按照上述(a)所述制得的片剂分别置于装有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XX溶解装置中的900毫升磷酸盐缓冲液中(pH=7.34)。通过分光光度法(醋氨酚242nm)监测药物释放并连续记录。用Peppas提出的方程[Lenaerts V.等，控释杂志，15,39-46(1991)]表示药物释放结果Mt/M=ktn其中Mt是某一时间的释放量；M是总释放量；t是时间；k是动力学常数；n是表明释放机理特征的数。
因此，将各释放曲线以Mt/M作为时间(t)的函数的图来表示。将各片剂一式三份进行试验。
(c)结果结果如图3-12所示。图3-11分别给出了用各聚合物得到的释放曲线。图12给出了总的比较，表明了取代程度对醋氨酚从SA,G-n片剂(n表示取代程度)中释放曲线的影响。
很明显，所有这些图均显示出药物的控释和缓释，有很明显的接近于线性的曲线。对于所研究的所有的取代程度，释放时间范围从9-20小时。可以看出，从SA,G-0.4到SA,G-2.7，取代程度对释放曲线没有影响。对于更高的取代程度，可以观察到先是释放时间增加，然后释放时间又轻微减少。总的来说，在取代程度达到0.4后，取代程度对释放曲线没有或仅有很小的影响。应当注意的是，在所有的实验中，当醋氨酚的含量为10％寸，片剂仍是完整的。但是，含有低取代程度(0.4-1.5)的取代直链淀粉的片剂显示出轻微的分层，但对药物释放速率没有很大影响。实施例4片剂药物填充量对体外片剂释放曲线的影响(a)片剂的制备为了研究片剂药物填充量对体外片剂释放曲线的影响，选择醋氨酚作为释放曲线研究的模型。用取代的直链淀粉聚合物SA,G-2,7制备片剂，用醋氨酚作为药物，药物含量为1-40％(重量)。
将药物和取代的直链淀粉SA,G-2,7在研钵内混合。用2.5吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & Industrial Instruments Company,London,U.K.)上压制每片重400mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
将同样的过程用于不同的醋氨酚含量。由此制得含有1.0、5.0、10.0、20.0、30.0和40.0％w/w醋氨酚的片剂。
(b)片剂的体外药物释放37℃下，将按照上述(a)所述制得的片剂分别置于装有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XX溶解装置中的900毫升磷酸盐缓冲液中(pH=7.34)。通过分光光度法(醋氨酚242nm)监测药物释放并连续记录。将药物释放结果用以上实施例3(b)中给出的相同的方程式表示。
将各释放曲线以Mt/M作为时间(t)的函数的图来表示。将各片剂一式三份进行试验。
结果如图13和14所示。在图14中可以观察到特征性的曲线，表明药物浓度为10％时具有最大释放时间。但是，1-40％醋氨酚的浓度范围表现出很明显的控释药物释放，证实了该药物释放系统极佳的潜力。
这可以通过以下方式解释。据信取代的直链淀粉在低药物浓度时以两种机制控制药物释放，在高药物浓度时以三种机制控制药物释放。在低药物浓度时，释放由物理控制的取代直链淀粉的直链间的缔合以及凝胶的粘度来控制。两种现象均在水的存在下发生并通过阻碍基质内药物的扩散来延迟药物的释放。以下实施例6中的溶胀结果将证实该理论。当药物浓度增加时，会出现腐蚀，该腐蚀作用与上述机制竞争并加速释放过程。实施例5药物性质对体外片剂释放曲线的影响(a)片剂的制备为了说明本发明的多用途以及优点，选择醋氨酚、茶硷和水杨酸钠作为释放曲线研究的模型。用取代的直链淀粉聚合物SA,G-2,7和药物(醋氨酚、茶硷或水杨酸钠)制备片剂，药物含量为10％。
将醋氨酚(10％w/w)和取代的直链淀粉SA,G-2,7在研钵内混合。用2.5吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & IndustrialInstruments Company,London,U.K.)上压制每片重400mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
将同样的过程用于不同的药物。由此制得含有10％w/w茶硷或水杨酸钠的片剂。
(b)片剂的体外药物释放37℃下，将按照上述(a)所述制得的片剂分别置于装有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XX溶解装置中的900毫升磷酸盐缓冲液中(pH=7.34)。通过分光光度法(醋氨酚242nm；茶硷272m；水杨酸钠296nm)监测药物释放并连续记录。将药物释放结果用以上实施例3(b)中给出的相同的方程式表示。
将各释放曲线以Mt/M作为时间(t)的函数的图来表示。将各片剂一式三份进行试验。
(c)结果结果如图7、15和16所示。证实三种药物均达到了控释和缓释，表明了该系统的多用途及其商业潜力。很明显，其它药物也可以掺入到本发明的SA片剂中并提供相似的缓释特性，当然，这些药物需要是粉末形式的从而能够加工成片剂。实施例6溶胀研究(a)片剂的制备对每片重400mg、以2.5吨/cm2的压力在液压机上压制的片剂进行研究。所示片剂含有100％取代的直链淀粉G-0.4、0.8、1.1、1.5、2.0、2.7、3.4、4.0、5.4和7.0。
(b)水吸收的测定可以通过测量聚合物的吸水能力来确定其溶胀特性。该测定有助于理解药物控释的机制。
用重量测量法记录按照上述(a)制得的片剂对水的吸收。测定一式三份地进行。以适宜的时间间隔用镊子将各片剂从水中取出，用无绒的清洁棉纸轻拍以除去其表面的溶剂并称重。将新样品对每一时间间隔进行称重。溶胀研究在37℃下、在pH6.5的蒸馏水中进行。
(c)结果结果用水吸收的百分比(100×水的重量/片剂的重量)作为时间(小时，参见图17的函数)来表示。用平衡水吸收来评估聚合物的取代程度对这些聚合物溶胀特性的影响(参见图18)。需要注意的是，对于SA,G-4.0,5.4和7.0，由于在浸泡10小时后无法无损伤地取出片剂而没有达到平衡溶胀。但是，仍可以观察到水吸收随取代程度的增加而增加，即使对于高程度的取代也是如此。
对水吸收作为时间函数的分析表明，当直链淀粉的取代程度增加时水的吸收量显著增加。吸收的量很高，特别是对于高程度的取代。对于所研究的取代程度，没有观察到片剂的解聚。令人惊奇的是，取代程度对于药物释放曲线没有或仅有很小的影响，但对溶胀特性具有很大影响。可以推测，葡萄糖的羟基被缩水甘油取代使得可以渗透大量的水。因此，使得片剂可以完全凝胶化，从而有助于药物的扩散和释放。取代程度的增加可以引入更多来自缩水甘油分子的新的羟基(参见图2)。这将很大程度地阻碍分子的重排过程并加速药物的释放速率。但是，这同样有利于水的吸收并形成高度粘稠的结构，从而减慢药物的扩散。这可以解释对于溶胀和药物释放观察到的两种不同的曲线。
应当注意的是，这种特殊的行为是该新家族聚合物的特征。实施例7
制备用于抗碎强度研究的片剂用表3中所述的不同的缩水甘油取代的直链淀粉聚合物制备制备不同批次的片剂，以研究其结合特性。
所有的片剂均如此制得，含有100目α-一水合乳糖作为填料并含有硬脂酸镁作为润滑剂。这两种产品是制药工业中的常用成分。已知100目α-一水合乳糖的粘合性很差。硬脂酸镁被认为也可以降低乳糖片剂的抗碎强度。尽管所述润滑剂和填料的粘合性很差，但仍得到了很好的结果。这说明了取代直链淀粉意想不到的的粘合性。
更具体地讲，所制备的片剂含有如下组成100目α-一水合乳糖(MALLINCKRODT)作为填料；各种浓度的SA,G-1.1；SA,G-2.0；SA,G-4.0；和硬脂酸镁(SIGMA CHEMICAL COMPANY,St.Louis,USA)作为润滑剂。
在一些片剂中，还用熟知的粘合剂Avicel PH-101(FMC公司，Philadelphia,USA)代替取代的直链淀粉以进行比较，因为该产品是目前可购买到的最好的粘合剂之一。
概括地讲，将100目α-一水合乳糖、硬脂酸镁和取代直链淀粉在研钵中混合。用2吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & IndustrialInstruments Company,London,U.K.)上压制每片重500mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
表3片剂中成分的比例(以％重量表示)<
实施例8抗碎研究片剂的粘合特性用Amtrex Schleuniger-4M片剂硬度检验器(Vector Corporatin,Iowa,USA)测定实施例7所述片剂的抗碎强度。每一配方取5粒片剂进行测定并将平均值以kg力表示。结果列于表4和图19。
SA,G-n对片剂机械性能的好的影响得到了明确地证实，特别是与含有Avicel-PH101的片剂进行比较时。还给出了取代程度的影响。
该实施例清楚地表明，可以通过直接压片得到具有良好机械性能的控释片剂。这是使用取代直链淀粉的另一个优点。
表4含有各种百分比SA,G-n或Avicel的片剂的硬度试验
实施例9取代基的修饰(a)通过1,2-环氧丁烷合成取代的直链淀粉如上所述，可以用除缩水甘油之外的其它取代基制备取代的直链淀粉。在这些情况下，最终产物的控释特性将取决于接枝到直链淀粉上的链R的长度、R产生的位阻、所存在的R上的羟基或由于环氧或其它功能基的反应所生成的羟基、或R的疏水性。
选择1,2-环氧丁烷作为其它取代基的模型。通过将直链淀粉与1,2-环氧丁烷在强碱性介质中反应制备相应的取代直链淀粉。通过简单地改变取代基/直链淀粉的比例(取代基的摩尔数/kg直链淀粉)达到不同的取代程度。
首先，将50g直链淀粉(HylonⅦ，国家淀粉和化学品公司)加入到300毫升加热至50℃的1N氢氧化钠溶液中。将该混合物在Cafrano搅拌器(RAR50型)中以800rpm均化15分钟。逐渐加入6ml 1,2-环氧丁烷(Aldrich Chemical Company,St Louis,USA,FW=72.11,d=0.837g/ml)并以相同的速度继续均化15分钟。
将得到的凝胶中和。加入250ml加热至50℃的蒸馏水。然后，加入足够量的乙酸酐以达到pH7.0。以相同的速度继续均化5分钟。
将得到的凝胶平分到两个2升的烧杯中。向各烧杯中加入300毫升85％的丙酮/水溶液并手动搅拌。然后将各烧杯的内含物通过布氏漏斗洗涤。将从各烧杯中回收的凝胶用300ml 40％丙酮/水混合物洗涤两次，最后再用300ml 100％丙酮洗涤3次。将得到的固体暴露于空气中过夜。
根据该实施例制备的产物之一在下文中将称为SA,B-2.0，其中SA表示取代的直链淀粉，B是1,2-环氧丁烷的代码，2.0表示以比值取代基的摩尔数/kg直链淀粉表示的取代程度。
(b)片剂的制备选择醋氨酚作为研究上述SA,B-2.0释放曲线的模型。用所制得的SA,B-2.0和醋氨酚制备片剂，药物百分含量为10％(重量)。
将药物和取代的直链淀粉SA,B-2.0在研钵内混合。用2.5吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & Industrial Instruments Company,London,U.K.)上压制每片重400mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
(c)片剂的体外药物释放37℃下，将按照上述(b)所述制得的片剂分别置于装有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XX溶解装置中的900毫升磷酸盐缓冲液中(pH=7.34)。通过分光光度法(醋氨酚242nm)监测药物释放并连续记录。将药物释放结果用以上实施例3(b)中给出的相同的方程式表示。
将各释放曲线以Mt/M作为时间(t)的函数的图来表示。将各片剂一式三份进行试验。
结果如图20所示。可以观察到药物的控制释放。更具体地讲，对于用缩水甘油取代的直链淀粉所观察到的结果对于用1,2-环氧丁烷取代的直链淀粉同样也能观察到。实施例10取代基的修饰(a)通过1,2-环氧十二烷合成取代的直链淀粉使用以上实施例9(a)所述的方法，用1,2-环氧十二烷作为其它取代基的模型制备取代的直链淀粉。更具体地讲，通过将直链淀粉与1,2-环氧十二烷(Aldrich Chemical Company,St Louis,USA,FW=184.32,d=0.844g/ml)在强碱性介质中反应制备取代的直链淀粉。通过简单地改变取代基/直链淀粉的比例(取代基的摩尔数/kg直链淀粉)达到不同的取代程度。
根据该实施例制备的产物之一在下文中将称为SA,D-2.0，其中SA表示取代的直链淀粉，D是1,2-环氧十二烷的代码，2.0表示以比值取代基的摩尔数/kg直链淀粉表示的取代程度。
(b)片剂的制备选择醋氨酚作为研究上述SA,D-2.0释放曲线的模型。用取代的直链淀粉聚合物SA,D-2.0和醋氨酚制备片剂，药物百分含量为10％(重量)。
将药物和取代的直链淀粉SA,D-2.0在研钵内混合。用2.5吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & Industrial Instruments Company,London,U.K.)上压制每片重400mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
(c)片剂的体外药物释放37℃下，将按照上述(b)所述制得的片剂分别置于装有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XX溶解装置中的900毫升磷酸盐缓冲液中(pH=7.34)。通过分光光度法(醋氨酚242nm)监测药物释放并连续记录。将药物释放结果用以上实施例3(b)中给出的相同的方程式表示。
将各释放曲线以Mt/M作为时间(t)的函数的图来表示。将各片剂一式三份进行试验。
结果如图21所示。同样可以观察到药物的控制释放。此外，通过比较图20和21还可以观察到链长及其疏水性的影响。疏水性可以减少水向片剂内的渗透并降低药物的释放收率。
如果与用SA,G-2.0(参见图6)得到的结果相比较，则可以发现，在取代基链中不含OH末端基团似乎可以减少大分子链之间的相互作用并由此使粘度降低，从而导致相对于SA,G-2.0释放时间的小量变短。在任何情况下，均非常可能使用作为待释放药物之疏水性功能基的取代基。实施例11取代基的修饰(a)通过1-氯丁烷合成取代的直链淀粉对于通过卤化物功能基合成取代的直链淀粉进行了研究。
使用与以上实施例9(a)所述基本相同的方法，用1-氯丁烷作为其它取代基的模型制备取代的直链淀粉。合成方法的唯一区别是，在加入反应试剂之前，将pH调至弱碱性以防止所述反应试剂的降解。
通过简单地改变取代基/直链淀粉的比例(取代基的摩尔数/kg直链淀粉)达到不同的取代程度。
根据该实施例制备的两种产物在下文中将分别称为SA,C-2.7和SA,C-5.4，其中SA表示取代的直链淀粉，C是1-氯丁烷的代码，2.7和5.4表示以比值取代基的摩尔数/kg直链淀粉表示的两种取代程度。
(b)片剂的制备选择醋氨酚作为研究上述SA,C-2.7和SA,C-5.4释放曲线的模型。用取代的直链淀粉聚合物和醋氨酚制备片剂，药物百分含量为10％(重量)。
将药物和取代的直链淀粉SA,C-2.7和SA,C-5.4在研钵内混合。用2.5吨/cm2的压力在IR 30-吨压片机(C-30 Resarch & IndustrialInstruments Company,London,U.K.)上压制每片重400mg的片剂。片剂的直径为1.26cm。
(c)片剂的体外药物释放37℃下，将按照上述(b)所述制得的片剂分别置于装有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XX溶解装置中的900毫升磷酸盐缓冲液中(pH=7.34)。通过分光光度法(醋氨酚242nm)监测药物释放并连续记录。将药物释放结果用以上实施例3(b)中给出的相同的方程式表示。
将各释放曲线以Mt/M作为时间(t)的函数的图来表示。将各片剂一式三份进行试验。
结果如图22和23所示。同样可以观察到良好的药物控制释放。
还可以观察到药物的释放速率取决于取代程度。这清楚地表明，可以使用任何可与直链淀粉分子上的羟基反应的适宜功能基来最终制得取代的直链淀粉。实施例12片剂药物填充量对体外片剂释放曲线的影响使用与以上实施例4所述相同的方法，制备含有70％和80％(重量)氢化可的松作为释放的药物和SA,G-2.7作为药物基质的片剂并进行试验。
所得结果如图24和25所示。可以看到，即使片剂内的药物高达80％时，仍可达到非常好的控制释放。这对于通过直接压片法以如此高的药物含量制得的片剂是极少见的。
事实上，药物释放的控制似乎不仅是通过扩散和溶胀来实现的，而且还通过了物理侵蚀。实施例13干包衣片剂通过直接压片用取代的直链淀粉作为基质制备干包衣片剂。
所述片剂的片芯通过将95mg醋氨酚和5mg SA,G-5.4的混合物在IR 30吨压片机中压片制得。
然后，将片芯置于冲模内的聚合物粉末床上并用同种聚合物粉末覆盖，从而形成包覆片芯的壳。
然后将片芯-壳系统在冲模内压片，由此形成所需的干包衣的片剂。
可以分别使用SA,G-2.0和SA,G-2.7作为成壳聚合物粉末，用量为200mg/片。
将所制得的干包衣片剂用以上实施例中所述的方法进行体外试验。
所得结果如图26和27所示。可以看出，在两种情况下均达到了良好的控制释放。很明显，根据本发明，可以在片剂中掺入非常高含量的药物并仍能保持很好的控释释放。
当然，可以对以上公开和例举的发明进行各种改变而不超出所附权利要求的范围。
权利要求
1．用于口服给药的药物缓释片剂，该片剂由至少两种干燥粉末的压制混合物组成，所述混合物含有至少一种药物的粉末和用于该药物的缓释基质粉末，其特征在于，所述缓释基质由非交联的取代直链淀粉组成，所述取代直链淀粉通过将直链淀粉与至少一种带有可与直链淀粉分子上的羟基反应的活泼功能基的有机取代基在碱性介质中反应制得。
2．权利要求1的片剂，其特征在于干燥粉末的混合物还含有润滑剂粉末。
3．权利要求2的片剂，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁。
4．权利要求1-3中任意一项所述的片剂，其特征在于干燥粉末的混合物还含有填料粉末。
5．权利要求4的片剂，其特征在于所述填料是乳糖。
6．权利要求1-5中任意一项所述的片剂，其特征在于，取代的直链淀粉的取代基与直链淀粉的比例(以取代基的摩尔数/kg直链淀粉表示)等于或高于0.4。
7．权利要求6的片剂，其特征在于，取代的直链淀粉的取代基与直链淀粉的比例(以取代基的摩尔数/kg直链淀粉表示)在0.4-7.0的范围内。
8．权利要求1-7中任意一项的片剂，其特征在于，有机取代基选自环氧烷烃、环氧醇、环氧醚、环氧芳烃、环氧环烷烃、卤代烷烃、卤代醇、烷基和芳基异氰酸酯以及三氯氧磷。
9．权利要求8的片剂，其特征在于，取代基的活泼功能基是环氧基团。
10．权利要求9的片剂，其特征在于，所述有机取代基是1,2-环氧丙醇。
11．权利要求9的片剂，其特征在于，所述有机取代基是1,2-环氧丁烷。
12．权利要求9的片剂，其特征在于，所述有机取代基是1,2-环氧十二烷。
13．权利要求8的片剂，其特征在于，取代基的活泼功能基是卤化物。
14．权利要求13的片剂，其特征在于，所述有机取代基是1-氯丁烷。
15．权利要求8的片剂，其特征在于，取代基的活泼功能基是异氰酸酯基团。
16．权利要求1-15中任意一项所述的片剂，其特征在于，所述的至少一种药物的溶解度很差，并且所述的至少一种药物粉末的含量最高达片剂总重量的80％。
17．权利要求1-15中任意一项所述的片剂，其特征在于，所述的至少一种药物的溶解度很好，并且所述的至少一种药物粉末的含量最高达片剂总重量的40％。
18．权利要求1-15中任意一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂是干包衣型的并且含有被壳包覆的片芯；所述片芯主要含有所述至少一种药物的所述粉末；并且所述壳含有至少部分所述由取代直链淀粉组成的缓释基质的所述粉末。
全文摘要
用于口服的缓释片剂是通过压制至少两种干粉的混合物而制备的,所述混合物含有一种药物粉末和用于药物的缓释基质粉末。所述缓释基质是通过在碱性介质中,将直链淀粉与有机取代基反应而制得的,所述取代基含有可与直链淀粉分子的羟基反应的活泼基团。该取代基优选是环氧或卤代烷烃或醇,所述基质对药物的控释和缓释明显接近线性图,而且释放时间为9—20小时。
文档编号A61K9/22GK1235539SQ97199353
公开日1999年11月17日 申请日期1997年10月22日 优先权日1996年10月30日
发明者路易斯·卡蒂利尔, 伊斯坎德尔·穆萨, 沙菲克·沙布利, 斯特凡娜·布奇科奇 申请人:蒙特利尔大学