专利名称：褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及海带产品在医药方面的应用，尤其是一种海洋药物——肾海康胶囊，其是褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用。其属于海洋药物技术领域。
我国人工养殖的海带(即Laminaria Japomica)其化学组分与其他国外的褐藻不太一样，其组成十分复杂。其中褐藻多糖硫酸酯是十分重要的活性物质。在传统的海带综合利用工业中，由海带而提取的产品有褐藻胶、甘露醇、碘、氯化钾等，而工业化提取褐藻多糖硫酸脂产品还没有。有的只停留在实验室制备阶段，而且该方法成本高，产品有效成分含量低，不能形成工业生产。例如日本特许报于1971年1月20日公开的昭46-2248一篇文献，发明名称褐藻多糖硫酸酯精制法。该方法是“根据用盐酸或热水，从褐藻中提取褐藻多糖硫酸酯与十六烷氯化吡啶(简称CPC)或十六烷三甲基溴化铵(简称CTAB)反应生成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶，中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酯。”这种方法所采用的CPC或CTAB系阳离子表面活性剂，是从鲸鱼油中提炼出再经衍生处理而得到的，其价格昂贵，只能用于实验室方法，而不能投入大批量工业化生产中，甚至连公斤级产量的中间试验都难达到。这种方法所得粗制褐藻多糖硫酸酯是盐酸或热水，从褐藻中(具体说是从墨角藻、昆布中)提取的。这种加酸或加热提取虽然收得率高点，但对藻体破坏大，尤其是对藻体中的褐藻胶破坏较大，致使不能提取该胶了，同时这种加酸加热提取法，还影响其他组分(如甘露醇等)提取率。因此上述粗制褐藻多糖硫酸酯的方法，不能对海藻进行综合利用。
本发明的目的是要提供一种制备海洋新药——褐藻多糖硫酸酯及其制备方法。用该方法所制备的海洋新药，其产品质量主要理化特征；(1)溶解性褐藻多糖硫酸酯呈灰白色或浅黄色粉末，易溶于水，不溶于有机溶剂，如乙醇、丙酮等；(2)粘度1％水溶液20℃时1.5～10厘；(3)PH值1％水溶液PH 6.8～7.0；(4)稳定性1％水溶液的绝对粘度1.7～2.5CP，粘均分子量2100～8300，留样存放一年以上，测得粘度CP数值不变或几乎不变。该海洋新药对肾衰和血管病有明显的疗效。所设计的制备方法要具有操作简单，反应条件温和，纯化工艺节省原料，降低成本，工艺路线有利于综合利用。
本发明的任务是通过以下工艺步骤完成的，研制了一种褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病的药品，该药品制成为片剂、丸剂、针剂和胶囊装粉剂，该药品的有效成分为褐藻多糖硫酸酯，该有效成分所含褐藻糖的含量为27～32％。制成的该药品每剂含海藻多糖硫酸酯100mg，遵医嘱口服用或注射用。
这种褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，其由养殖海带而制备，所述的该药品的有效成分褐藻多糖硫酸酯制取工艺步骤如下(1)干海带称量后，加水浸泡1.5～5小时，控制室温8～32℃；(2)取所有的浸泡液，藻体另作他用；(3)在浸泡液中加碱调PH值在10.0以上，有凝聚物生成；(4)取所有的凝聚物，上清液另作他用；(5)水洗凝聚物；(6)一次板框滤布过滤，取滤饼，滤液另作他用；
(7)对滤饼加酸溶解，调节溶液PH值＜3.5；(8)二次板框滤布过滤，取滤液，弃去滤饼残渣；(9)对滤液调PH值4～5；(10)三次板框过滤，加助滤剂，取滤液；(11)对滤液加一次乙醇溶液，形成沉淀，取沉淀物，上清液回收乙醇；(12)对沉淀物加水和少量酸溶解，调PH值5～6；(13)离心机分离(2000转/分)，取离心液，弃去残渣；(14)对离心液加活性炭脱色；(15)四次板框过滤，取滤液；(16)滤液上柱离交脱盐；(17)对离交下柱液加氨水中和至中性；(18)浓缩中性离交液；(19)对浓缩液加二次乙醇溶液，得精制沉淀物；(20)对精制沉淀物，再加三次乙醇溶液洗涤；(21)五次滤布过滤洗涤混合液，取滤饼，滤液回收乙醇；(22)烘干滤饼，在80℃以下烘干0.5～1小时；(23)粉碎烘干物，制得乳白色或浅黄色粉末状的精制褐藻多糖硫酸脂成品。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(3)在浸泡液中加碱调PH值，其采用的碱可以是苛性钠溶液或饱和的石灰水。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(7)对滤饼加酸溶解，其所采用的酸一般为3N盐酸，搅拌0.5～1.5小时调准PH值2～3为宜。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(10)三次板框过滤，加助滤剂，其助滤剂可采用硅藻土为最好，也可以采用珍珠岩。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(11)对滤液加一次乙醇溶液，其乙醇溶液的浓度一般在60～85％为宜。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(14)对离心液加活性炭，其活性炭添加量一般在1～2％W/V为宜。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(16)滤液上柱离交脱盐，其所采用的离子交换树脂，以732阳离子交换树脂为佳。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(18)浓缩中性离交液，其蒸发浓缩至原中性离交液1/4体积为宜。
本褐藻多糖硫酸酯作为治肾衰和血管病之药品的制备方法，所述的(19)对浓缩液加二次乙醇溶液，其二次乙醇溶液的浓度一般在70～75％为宜；所述的(20)对精制沉淀物加三次乙醇溶液，其三次乙醇溶液的浓度在90～95％为宜。
本发明的作为药品的制备方法，其优点之一在于该方法使得海带综合利用工业进一步发展了更可观的技术效益和经济效益。以往海带浸泡液，仅可提取甘露醇、氯化钾和碘，而大量其它有机物随碱凝聚物作为废料弃掉。本制备方法是在不影响上述三种产品的条件下，废物利用而提取具有药用价值的褐藻多糖硫酸酯，其提取成本较其他(泡叶藻、墨角藻由CPC法或CTAB法)单一提取产品，至少降低一半。
本发明的优点之二在于该方法的(1)步所采用室温8～32℃下，水浸泡干海带，使得海带藻体不被破坏。藻体中的各组分，有的组分如褐藻胶等，在室温下并不被浸出，而本发明所需的有效活性物质一一褐藻多糖硫酸酯却可以从海带细胞壁中析出。这样的工艺条件比起加酸、加热的工艺条件要简单得多，而且节省原料和能源，同时还有利于其他化学组分的提取和分离。
本发明的制备方法，对于含有有效成分的产凝聚物粗制处理上，采用盐酸调节PH值在PH＜3.5，以除去凝聚物中的水溶性褐藻胶。该方法较直接加后再加醋酸铅法，避免了残留重金属离子之嫌。本制备方法制备的药品不含重金属也是本发明的优点之三。
本发明的制备方法，对于纯化有效成分——褐藻多糖硫酸酯的步骤中，采用调节不同PH值的取值范围2-3,4-5,5-6，再配合乙醇溶液深度变化，通过PH值和乙醇溶液有综合协同作用，将粗制品中的其它化学组分一一分离出来，最终制取与CTAB法或CPC法相同纯度的褐藻多糖硫酸酯精制品。本制备方法由于无需价贵的CPC和CTAB，只需调PH值和价低的乙醇，因适用于大批量工业化生产。
本发明的实施例分为五部分报告描述如下第一部分 褐藻多糖硫酸酯(简称FPS)制备实例实例1、称量淡干海带300kg，在室温20℃条件下进行加水浸泡4小时，取所有的浸泡液，加NaOH溶液调PH10.0，产生1230g，凝聚物；水洗该凝聚物并用滤布一次板框过滤取滤饼；再对滤饼加3N的盐酸溶解之，调PH值2～3，再二次板框过滤，取滤液，弃去滤饼(泥土残渣)；再对滤液用碱调PH值4～5，并进行三次板框过滤，并加硅藻土助滤；取滤液并加一次乙醇溶液(65％浓度)，产生沉淀物，上清液回收乙醇；取沉淀物，再加水和少量盐酸溶解，调PH值5～6，用2000转/分的离化机分离，取离心液，弃去残渣；再对离心液加2％W/V的活性炭脱色，并进行四次板框过滤；取滤液上柱离交脱盐，采用732阳离子交换树脂；再对下柱液加氨水中和至中性；浓缩该中性离交液至原体积的1/4；再对浓缩液加二次乙醇溶液(70％浓度)得精制沉淀物；再加三次乙醇溶液(90％浓度)洗涤，再进行五次滤布过滤，取滤饼(溶液回收乙醇)，烘干滤饼，在80℃以下烘干0.5小时，粉碎烘干滤饼，即得乳白色粉末状的精制FPS864g。
实例2。
称量淡干海带300kg，按实例1方法制备该海洋药品，其中，取所有的浸泡液加饱和石灰水调PH10.0产生188.1kg凝聚物，其余步骤同实例1，最终得1053.6g褐藻多糖硫酸酯。
实例3。
海藻多糖硫酸酯作为药品剂型的制备实例。
胶囊型精制药用FPS100mg装入2药用胶嚢，每20粒用医用防潮包装袋包装，20粒防潮包装袋装入纸盒外包装，或者20粒装入瓶中密封包装。
实例4。
片剂、丸剂、添加辅料，用医用褐藻胶，淀粉作为粘合剂，制成片剂或丸剂，每片或丸含FPS100mg，包装同实例3。
实例5。
针剂精制药用FPS50mg，装入容量为5ml的药品瓶中，注射前加5ml注射用水，常温下溶解后注射用。
实例6～18，按实施例1方法进行制备该海洋药品，具体结果见表1。
表1，本制备方法与CPC法所得褐藻多糖硫酸酯产量(g)褐藻糖含量(％)，收得率(％)比较。(转下页)
转下页)
第二部分药效实验结果褐藻多糖硫酸酯(FPS)抗血凝及降低血液胆固醇的实验报告实验样品FPS中国科学院海洋研究所提供肝素标准品(1mg相当于172个单位)中国药品物制品检定所发，批号509-8609藻酸双酯钠片(PSS)每片含50mg市售药品批批号930223甘露醇烟醇酯片每片含0.2g市售药品批号910607实验动物家兔(大耳白)体重2.6-3.3kg青岛药品检验所动物室小白鼠(昆明种)体重18-22g青岛药品检验所动物室1、抗凝血实验(一、)体外实验法血浆的制备取兔血用枸橼酸钠为抗凝剂成血浆1％的氯化钙溶液肝素标准品溶液每1ml含2个单位的生理氯化纳溶液FPS溶液每1ml含0.04mg生理氯化纳溶液实验取0.8*3.8cm的玻璃管12支分成两组，每组6支，一组为肝素标准品组，另一组为FPS组，分别按表中排列次序进行实验(参照中国药药典1990年版附录102页)
表2，肝素标准品组
表3，褐藻多糖硫酸酯(FPS)组
<p>两组小管按顺序加完后，立混匀置37℃±0.5℃水浴中，并开始计算时间观察各管凝血时间，以靠近30分钟时凝固管的较高浓度管为该次实验的终点管，并以此管计算FPS相当于肝素单位数，结果经三次实验结果的平均值为1mg的FPS相当于77.2±2.8肝素单位。
(二、)体内实验1、取家兔10只，分为两组，每组5只(雌3只雄2只)，第一组为肝素标准品组，第二组为FPS组，给药前先测定每只家兔的正常血凝时间，然后分别给予静脉注射每ml含肝素100单位的溶液2.0ml/kg和每ml含FPS1mg/ml的溶液3ml/kg，并测定注射后1,2,3,4,4,5,6小时的血凝时间，结果肝素标准品组给药前的凝血时间为2,6±0.19分，给予静脉注射200单位/kg后，4小时内延长凝血时间均超过10分钟，5小时仍十分显著为6.0±0.71分(P＜0.01)，6小时恢复接近正常(P＞0.05)。FPS号组，给药前的凝血时间为2.5±0.22分，给予静脉射3mg/kg后，3小时内延长凝血时间均超过10分钟，5小时时仍十分显著为4.1±0.24分(P＜0.01)，6小时恢复正常(P＞0.05)。
2、小白鼠口服法取体重18-22g小白鼠50只，分为5组每组10只(雌雄各5只)，各组在给药前饥饿4小时后预测正常血凝时间，然后口服给药，第一组为空白对照组，给予口服水0.4ml(灌胃)，第二组为阳性对照组，给予口服每ml含10mg的藻酸双酯钠溶液0.4ml(相当于200mg/kg)第三组为FPS高剂量组，给予口服每ml含10mg的溶液0.4ml(相当于200mg/kg)第四组为中剂量组，给予口服每ml含5mg的溶液0.4ml(相当于100mg/kg)，第五组为低剂量组，给予口服每ml含2.5mg的溶液0.4ml(相当于50mg/kg)，口服给药后1.5小时，2小时和3小时分别测定其血时间，结果见下表4表4，褐藻多糖硫酸酯(FPS)对小白鼠(口服)血凝时间的影响(分)<
>*P＞0.05**P＜0.01实验结果说明FPS给予小白鼠口服200mg/kg后1.5小时，延长血凝时间作用最好，到3小时时仍有非常显著的延长血凝时间的作用，中剂量100mg/kg作用较高剂量弱，但其作用可维持2小时，50mg/kg没有显示延长血凝时间的作用。2、降低血胆固醇作用取体重22-25g小白鼠40只，分为4组每组10只(雌雄各5只)，第一组为空白对照组，每日给予水0.5ml灌胃，第二组为阳性对照组，每日给予50mg/ml甘露醇烟酸酯混悬液0.02ml/g(相当于1000mg/kg)，第三组为FPS高剂量组，每日给予10mg/ml的溶液0.02ml/g(相当于100mg/kg)。共实验6天，每天灌胃一次，于最后一次灌胃后1小时，分别取血测定血清总胆固醇，结果见表5表5，褐藻多糖硫酸酯(FPS)对小白鼠(口服)血凝时间的影响(分)
*P**P＜0.01实验结果说明小白鼠口服FPS 200mg/kg具有非常显著的降血总胆固醇的作用，而口服100mg/kg时则不显示作用。
小结与讨论本实验测得1mg的FPS其抗血凝作用与77.2肝素单位相当。给予家兔静脉注射3mg/kg时，其延长血凝时间的作用可维持5小时(P＜0.01)，给予小白鼠口服200mg/kg其延长血凝时间的作用可维持3小时(P＜0.01)，口服100mg/kg可维持2小时(P＜0.01)，口服50mg/kg则不显示抗凝作用(P＞0.05)。给予正常小白鼠口服200mg/kg具有非常显著的降血总胆固醇的作用(P＜0.01)。口服100mg/kg则不显示降血总胆固醇作用(P＜0.05)。通过上述实验结果可以说明FPS确具有较强的抗血凝和降血脂的作用。它对调整人体血脂代谢，改善高血脂症，防治粥样动脉硬化及改善心脑血液循环方面，都有明显疗效。
第三部分急性毒性实验结果褐藻多糖硫酸酯(FPS)的急性毒性实验Ⅰ．样品来源中国科学院海洋研究所提供FPSⅡ．实验动物小白鼠(昆明种)体重18-22g大白鼠(Wister)体重150-170gⅢ．实验样品的处理取样6g加水研磨使全量成30ml的均浆(浓度为200mg/ml)备用。
Ⅳ．实验(一)口服法(1)小白鼠法取小白鼠20只(雌雄各10只)每只小白鼠按体重计算每次给予样品均浆液0.02ml/g灌胃，共给予两次(间隔4小时)总剂量为0.04ml/g(相当于8000mg/kg)，观察10天，动物均健康生存，经解剖观察内腔未发现异常。本品对小白鼠口服的最大耐受量在8000mg/kg以上，相当于临床预计用量100mg的4000倍以上。
(2)大白鼠法取大鼠20只(雌雄各10只)每只大白鼠按体重计算每次给予样品均浆液1.5ml/100g灌胃，共给予两次(间隔4小时)总剂量为3.0ml/100g(相当于30ml/kg或6000mg/kg，)经观察10天，动物均健康生存，经解剖观察内脏未发现异常。本品对大白鼠口服的最大耐受量在6000mg/kg以上，相当于临床预计用量100mg的3000倍以上。
(二)腹腔给药法实验样品的处理取样品2g加注射用水研磨使用20ml的均浆液(100mg/ml)备用。
(1)小白鼠法取小白鼠20只(雌雄各10只)每只小白鼠按体重计算给予腹腔注射样品均浆液0.04ml/g(相当于40ml/kg或4000mg/kg)，经观察10天，动物均健康生存，经解剖观察内脏未发现异常。本品对小白鼠腹腔注射的最大耐受量在4000mg/kg以上。
(2)大白鼠法取大白鼠20只(雌雄各10只)每只大白鼠按体重计算给予腹腔注射样品均浆液4ml/100g(相当于40ml/kg或4000mg/kg)，经观察10天，动物均健康生存，经解剖观察内脏未发现异常。本品对大白鼠腹腔注射的最大耐受量在4000mg/kg以上。
Ⅴ．小结FPS对小白鼠口服的最大耐受量大于8000mg/kg，相当于临床预计用量100mg的4000倍。对大自鼠口服的最大耐受量大于6000mg/kg，相当于临床预计量100mg的3000倍。对小白鼠和大白鼠腹腔注射的最大耐受量均大于4000mg/kg。第四部分FPS对鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验)(一)、材料与方法(1)菌株为组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌四株、TA39、TA98、TA100、TA102，代谢活化系统为S9，由北京市卫生防疫站提供，经生物学特性鉴定均符合要求。
(2)剂量FPS最高剂量为5000μg/皿、下推设4个剂量分别为500μg/皿、50μg/皿、5μg/皿、0.5μg/皿，用蒸馏水作溶剂。
(3)对照组阴性对照和自发回变用蒸馏水，阳性对照组TA97、TA98用二一氨基芴，20μg/皿，TA100用迭氮钠，1.5μg/皿，TA102用丝裂霉毒C,0.5μg/皿。
(4)方法按Ames沙门氏菌诱变性试验标准方法进行，再按活化和非活化标准平板掺入法进行试验，即在加S9和不加S9不同条件下作平行测试，每个剂量做三皿，48h观察结果，计算回变菌落数(X±S)，实验重复一次。
(5)评价标准若被试样品所诱变的回复菌落数(X±S)超过自发回变数二倍者，且有剂量反应关系，并能在一个剂量上重复，有统计学意义即可判为阳性。
(二)、结果与讨论试验结果如表6所示，自表6可见阳性对照回变菌落数均超过自发回变的二倍以上，而FPS诱变试验的回变菌落数均未超过自发回变的二倍。因此可认为FPS对基因无致突变作用。
FPS的Ames试验测试结果<
>
第五部分初步临床应用简况在经过急性毒性实验和药效实验以后，经过半年多的临床应用，已直接观察病例50例，其中高血压、高血脂症、动脉硬化(无并发症)的有40例，年龄在52-78岁之间，口服褐藻多糖硫酸酯每次100mg(胶囊型)每日三次，服药后，无不良反应，也没有胃肠道反应，无任何毒副作用，均有不同程度疗效，自感症状头痛、头晕明显减轻，食欲增加，自感有力，头脑清醒，记忆有所恢复。
例1、孙××，干部，男77岁，患尿毒病，脑动脉硬化，左房粘液瘤，冠状动脉供血不足，长期住院治疗，难以自理，服用FPS一个多月，中风预报(一)血尿素氮由11.4mmol/L，降至为6.8mmol/L，血胆固醇5.5mmol/L降至4.8mmol/L，三酸甘油酯1.35mmol/L降至0.75mmol/L，记忆好，可自由活动，血糖已控制，肾功能接近正常。
例2、王××，男，62岁，工人，头痛、头晕17年，Bp持续在160-180/110-120mmHg，心电图示动脉供血不足，服药后一个月，Bp由160/110mmHg降至140/100mmHg，血胆固醇7.32mmol/L降至4.8mmol/L，三酸甘油酯1.98mmol/L降至1.35mmol/L。
例3、张××，女，62岁，干部，患高血压30年，近4年头晕加剧，不能外出活动，服多种药物无好转，Bp190/90mmHg眼底示动脉硬化，诊为高血压动脉硬化，服FPS一个月，Bp由190/90mmHg降至130/90mmHg，血胆固醇6.44mmol/L降至5.36mmol/L，三酸甘油酯2.9mmol/L降至1.65mmol/L，无自觉不适，可参加社会活动，停服一切降压药。
例4、刘××，女，54岁，脑动脉硬化，反复胸闷，憋气，头晕，恶心，服药后，血压由148/90mmHg降至100/90mmHg，血流速大脑中动脉由103cm/sec减为95cm/sec，右大脑中动脉39cm/sec提高为59cm/sec，血液中的尿素氮由7.7mmol/L降至4.07mmol/L，现可以正常活动。
例5、原××，女52岁，患高血压20年，血压高达190/120mmHg，不能自由活动，不敢睁眼，服药一个月，血压降为135/90mmHg，病情明显好转，还能从事轻的家务劳动。
例6、徐××，男68岁，干部，反复头晕、胸闷20年，92年发生“脑血栓”，病情加重，反应迟纯，肢体活动不灵，诊断为高血压动脉硬化，服药后，Bp180/130mmHg降至130/90mmHg，血胆固醇6.32mmol/L降至4.35mmol/L，三酸甘油酯由2.35mmol/L降至1.61mmol/L。
例7、庄××，男64岁，退休工人，反复头痛、头晕13年，食欲亢进2年，诊断为动脉硬化症糖尿病，不能参加工作，服药后，Bp135/95mmHg降至130/90mmHg，胆固醇4.35mmol/L降至3.85mmol/L，三酸甘油酯由1.98mmol/L降至1.51mmol/L，血糖7.9mmol/L降至6.69mmol/L，停药后，血压稳定，可从事浴室管理工作。
例8、张××，男，17岁，学生，因反复浮肿半年，查尿蛋白带诊断为肾病综合症，保守常规治疗无好转，服药后，血胆固胆醇8.88mmol/L降至为6.85mmol/L，三酸甘油酯1.74mmol/L降至为1.47mmol/L，尿蛋白3g/L降为0.7g/L，自觉症状好，已复学。
另外，对治疗尿毒症也有明显的疗效，共观察尿毒症患者10例，年龄14-73岁之间，服药后，可延缓病情，有利于肾功能的恢复。
例9、綦××，女，44岁，患慢性肾炎、尿毒症，持续恶心、呕吐，服药二个月后，肌酐由800umol/L降至为200％umol/L以下，可从事家务活动。
例10、王××，男，27岁，患尿毒症，血肌酐1000umol/L以上，每周血透析3次，服药40天，化验血肌酐降为200umol/L，并可上半天班。
例11、焦××，女，14岁，单纯性肾病(二型)，全身浮肿，血压高，肾功能损坏，服药二个月后，血压由160/80mmHg降至120/70mmHg，体重由140斤降为100斤，肌酐由600umol/L下降至200umol/L以下，纤维蛋白也由600mg/L降为200mg/L，出院后又继续服药二个月，肾功能已恢复正常，可参加适量活动。
权利要求
1.一种褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用。
2.根据权利要求1所述褐藻糖硫酸酯在制备治肾病药品中的应用，其特征在于所述的肾衰病是指慢性肾衰和肾病综合征。
全文摘要
本发明公开了一种褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用。该物质是褐藻细胞间的产物,纯天然产物。以该物质为原料制成的肾海康胶囊,主要用于治疗肾衰病,其疗效显著。该物质是由干的海带经浸泡,再经五次过滤,二次乙醇提取,一次乙醇洗涤,配合调节pH值的梯度范围,历经二十余步工艺步骤而精制获得产率可观的质量上乘的海洋新药。该方法反应条件温和消耗原料少,成本低,适合批量生产和综合利用原料。
文档编号A61K31/737GK1228961SQ9812028
公开日1999年9月22日 申请日期1998年10月14日 优先权日1998年10月14日
发明者徐祖洪, 李智恩, 张星君, 郭玉彩 申请人:中国科学院海洋研究所