专利名称：戒烟用复方烟碱与可乐定透皮贴剂的制作方法
技术领域：
本发明属于戒烟用保健医药配制品，含有两种戒烟药物一为(-)-烟碱(尼古丁，(-)-(Nicotine)，作为戒烟的替代疗法(Replacement therapy)；一为可乐定(Clonidine)，作为抑制戒烟不适症状的对症治疗(Symptomatictreatment)。两药配成复方烟碱与可乐定透皮吸收贴剂(以下简称复方贴剂)，结合控制两药同步释放新技术，使其同时达到有效治疗浓度，并产生协同戒烟效果。经动物烟瘾病理模型周密实验及临床初步验证，复方透皮贴剂显著超过烟碱或可乐定透皮贴剂有效率，甚至达到两药有效率之和。
长期吸烟可形成烟瘾(烟碱依赖性)。一旦停止吸烟，约1—2小时后出现种种不适症状，包括渴望吸烟、激惹(沮丧或易怒)、焦虑(心烦意乱)、思维涣散(思想不集中)、工效降低、并感饥锇、乏力。这些戒断症状常在24小时内达高峰，然后在数日至数周内逐渐消退；但精神依赖性(留恋吸烟)持续更久，如硬性勉强戒烟者，不但成功率低(5％—10％)，而且一年内复吸率高达90％，很难戒断。
吸烟成瘾原因，系大脑胆碱能神经细胞受烟碱长期激动后，内源性神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine)减少，而烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)增多(上调)。当停止吸烟后，经过烟碱血浓度1—2半衰期(1—2小时)后，nAChR既缺乏外源性烟碱激动，又缺乏内源性乙酰胆碱激动，出现胆碱能神经功能紊乱，乃产生种种主观和客观戒断症状。只有通过再吸烟(或给予烟碱)才能缓解，因而造成恶性循环而成烟瘾(郑明祺、龚旭龄烟碱毒理学与吸烟，中国药物依赖性杂志1998；7(2)73)。
长期吸烟危害健康，因烟雾中含有烟碱(成瘾)、一氧化碳(缺氧)、焦油(致癌)。吸烟可引起气管炎、肺气肿、肺癌、心脑血管疾药等。这些疾病导致吸烟者和周围被动吸烟者过早死亡。全世界每年死亡300万人，中国75万人，占1/4。据1998年中英医学专家调查研究，吸烟危害属于长期慢性过程，我国近20年来由于群众经济条件提高，有钱“享受”吸烟者逐年增多，现已达到3.2亿人，成年男子吸烟率高达68.9％。估计2020年中国每年死于“烟病”者将达200万人。如以一人吸烟40年(18—58岁)计算，将有8000万人过早去世，约占3.2亿吸烟者四分之一；其中男子危害更烈，甚至可达三分之一。随着各国控烟呼声日高，医药保健知识日益普及，戒掉烟瘾已渐成为众多吸烟者迫切愿望。
近三十年来证明烟瘾是烟碱依赖性后，开始有正规戒烟药研制上市。根据各国医药杂志和戒烟药专利文献报道，主要有两大类一类为烟碱制剂，为替代疗法；另一类为抑制烟瘾戒断症状的药物，如可乐定等等对症治疗药物。
烟碱制剂有两种较为常用，一为烟碱胶姆咀嚼片，一为烟碱透皮吸收贴剂。烟碱咀嚼片的戒烟效果，据京津协作组翁心植等(1991)试验490例，每日嚼用6-8片，用药1-3月，戒断37.0％(安慰剂19.1％)。烟碱透皮贴剂的戒烟效果，据Silagy等(Lancet 1994；343319)综合统计2215例，烟碱贴剂戒烟率仅20.5％(安慰剂10.8％)；又据Fiore等(J Am Med Ass 1994；2711940)综合17篇文献5097例，疗程8周左右，烟碱贴剂戒烟率27.1％(安慰剂13.1％。其中每日贴用24小时者为27.9％(半年24.7％)；贴用16小时者为25.0％(半年18.7)。(参见郑明祺、龚旭龄中国药物滥用防治杂志1997；(4)158)。
对症治疗戒烟药主要用可乐定(Clonidine)也可包括可乐定同类药物洛非西定(Lofexidine)、西拉唑啉(Cirazoline)、莫索尼定(Moxonidine)瑞曼尼定(Rilmenidine)等。通过激动中枢咪唑啉和α2肾上腺素受体(Imidazoline and α2-Adrenergic receptors)，抑制戒烟不适症状；此外，Musgrave等(Ann NY Acad Sci 1995；763272)报道可乐定及其同类药物尚能直接抑制与烟碱受体相偶联的Na+、Ca2+离子通道，使烟碱激动烟碱型，乙酰胆碱受体(nAChR)时引起的神经细胞效应被其阻滞。我们发现本发明复方烟碱与可乐定透皮贴剂试用临床戒烟时，近半数戒烟者反映用药后吸烟没有味道，当与此种效应有关。
可乐定口服片剂用于戒烟时，因血药峰谷浓度波动较大，副作用较多，较难推广。现多改用可乐定透皮贴片戒烟，据国内外设有对照组的7篇文献570例综合统计，疗程6周，可乐定贴片戒烟率41.3％(安慰剂贴片23.9％)。(参见Covey and GlassmanBrit J Addict 1991，86991)。
由于常用戒烟药的效果尚不满意，乃出现联合用药方案。Kornitzer等(Eur Respir J 1993；6(S17)630s)联合应用烟碱透皮贴片和烟碱胶姆咀嚼片，疗程12周，149例戒断34.9％，而单用烟碱贴片150例的戒烟率24％，两组比较，有显著差别(P＜0.05)，而安慰剂对照组75例戒断17.3％，与单用烟碱贴片组相比无显著差别(P＞0.2)。
Sees等(1989)曾联合应用可乐定透皮贴片与烟碱胶姆咀嚼片，作为一免费戒毒中心附带的戒烟治疗，认为这是一种有效而舒适的戒烟方法，但缺乏具体戒烟例数与戒烟率报道。
吴日升在中国发明专利公开号CN1144088A(1997)报道，使用长效可乐定贴片每周贴用1片，与烟碱贴片每日早晨起贴16小时合用，疗程5周，所试30例中戒断24例(80％)，但未设相应对照组为其缺点。吴日升等(1997)又在全国透皮制剂学术会议上报道，单用可乐定贴片的戒烟率为30％—70％，而联合应用可乐定贴片与烟碱贴片的戒烟率为61％—80％。未报道具体例数，未经统计学处理，尚未能充分证明联合应用两种贴片的戒烟效果显著比单用烟碱或可乐定贴片更好。而且吴等所用两种贴片释药速度不同步，如周效可乐定贴片需3天后才能达到有效稳态浓度；而每展贴用16小时的膜控型烟碱贴片需在贴后8小时才达到血药峰浓度，整个上午血药浓度偏低。由于两种主药血浓度不同步，势必影响协同戒烟效应。
本发明复方烟碱与可乐定透皮给药的协同戒烟效果，首先是通过动物烟瘾(烟碱依赖性)病理模型充分证明。实验用成年和幼年Wistar大白鼠，开始平均体重分别为212克和23克。雌雄各半，喂以干颗粒饲料，长期饮用烟碱水溶液(10—30毫克/升)，逐步形成烟碱依赖性。在强化过程中，每周末进行一次鉴别试验(Discrimination test)，鉴别试验时提供清水和烟碱10毫克/升溶液各一瓶，任凭动物自由选择。直至第15、16周连续两次鉴别试验出现阳性，即烟碱溶液强化组与正常动物组主动选择性摄职烟碱溶液量有显著差别(P＜0.05)时，证明已建立烟瘾(烟碱依赖性)病理模型。然后把烟瘾动物随机分为4组，分别经皮给予烟碱、可乐定、复方烟碱与可乐定三种贴剂和赋形剂(Vehicle)贴剂，每日上午给药一次，连续10日为一疗程。
实验动物烟碱依赖程度有轻重两型。轻型烟瘾用成年大鼠24只，烟碱强化16周，主动选取烟碱量比正常大鼠多14倍；重型烟瘾用成年大鼠24只，烟碱强化22周，主动选取烟碱量比正常大鼠多20倍；并用特重型烟瘾幼年大鼠8只，仅用烟碱强化13周，主动选取烟碱量比正常大鼠多达80倍。轻、重瘾动物皆随机分为4组。
轻瘾动物每组6只，采用小制量戒烟制剂透皮给药治疗，分别含烟碱2mg/kg.d，可乐定12μg/kg.d，复方烟碱2mg/kg.d和可乐定12μg/kg.d，以及赋形剂对照组。重瘾动物每组6只和特重瘾动物每组2只，采用大剂量戒烟制剂透皮给药治疗，分别含烟碱4mg/kg.d，可乐定24μg/kg.d，复方烟碱4mg/kg.d和可乐定24μg/kg.d，以及赋形剂对照组。疗程10日，最后3日，即第8、9、10日，分别进行鉴别试验，平行观察每组各动物主动选择性摄取烟碱溶液量，以判断戒烟治疗效果。
表1.小剂量戒烟药对轻瘾动物的治疗效果轻瘾小剂量 大鼠测试 主动选取烟碱量 组间 差别透皮给药组别 数 次数 μg/kg.d有效率 比较 显著性[1]正常对照组 8 1617±19 —— [1∶2] 14倍[2]赋形剂对照组 6 1 232±2010％[2∶1] P＜0.001[3]烟碱2mg/kg组 6 1893±74 59.9％ [3∶2] P＜0.01[4]可乐定12μg/kg组 6 18137±11740.9％ [4∶2] P＞0.05[5]烟碱2mg/kg加 6 1867±46 71.1％ [5∶2] P＜0.01可乐定12μg/kg [5∶3] P＞0.05复方组 [5∶4] P＜0.05
从表1可见复方制剂戒烟效果最佳(有效率71.1％；显著超过可乐定组有效率40.9％)；也略为超过烟碱组(有效率59.9％)。小剂量烟碱治疗轻瘾动物效果较好，这与Paoletti等(Eur Respir J 1996；9643)临床观察结果相似。他们用烟碱贴片15mg/16h，疗程18周，治疗轻型烟瘾(血浆烟碱代谢物可亭宁≤250mg/ml)，60例，戒烟率28％；与安慰剂组60例戒烟率9％，有显著差别(P＜0.01)。
表2.大剂量戒烟药对重瘾动物的治疗效果重 瘾大 剂量 大鼠 测试主动选取烟碱量 组间差别透皮给药组别 数 次数 μg/kg.d 有效率 比较显著性[1]正常对照组 8 16 17±19 —— [1∶2] 35倍[2]赋形剂对照组 8 24 590±599 0％ [2∶1] P＜0.001[3]烟碱4mg/kg组 8 24 424±513 28.1％[3∶2] P＞0.05[4]可乐定24μg/kg组 8 24 294±247 50.2％[4∶2] P＜0.05[5]烟碱4mg/kg加8 24110±7481.4％[5∶2] P＜0.001可乐定24μg/kg[5∶3] P＜0.01复方组[5∶4] P＜0.01大剂量戒烟药治疗重型烟瘾(每组成年大白鼠6只)和特重型烟瘾(每组幼年大白鼠2只)，皆有相似效果。其中有效率以复方组(表2第5组)最高(81.4％)，皆显著超过单方烟碱透皮贴剂组(28.1％，P＜0.01)；单方可乐定透皮贴剂组(50.2％，P＜0.01)，复方贴剂的有效率尚略高于两单方有效率之和(78.3％)。单方可乐定大剂量贴剂(表2第4组)与赋形剂对照组相比亦有显著效果(P＜0.05)；但可乐定小剂量贴剂效果欠佳(表1第4组)，与王大鹏等(1994)和陈世铭等(1998)报道相似。
大剂量烟碱贴剂组对重瘾动物有效率仅28.1％，与赋形剂对照组相比无显著差别(P＞0.05)。此结果与Paoletti等(1996)临床试验烟碱透皮贴片的结果相似。他们用两种剂量烟碱透皮贴片治疗重型烟瘾(血浆可亭宁＞250ng/ml)皆无效果，每日贴15mg/16h，主疗程12周，再减量6周，至18周时，90例的戒烟率仅11％；加大烟碱贴片剂量至25mg/16h，87例的戒烟率9％，与安慰剂60例的9％无何区别。本项实验研究，虽然大剂量烟碱贴剂对重型烟瘾动物无显著作用(P＞0.05)，但与可乐定合用时仍有显著协同效果(表2第5组P＜0.01)。
至于大鼠长期口服烟碱建立烟瘾病理模型实验，早年有Clark MSG(Brit J Pharmacol 1969；35367)和Sanger DJ(Pharmacol BiochemBehav 1978；8343)报道；近年又有Glick SD et al(Psychopharmacol(Berl)1996；128(4)426)报道，皆成功形成动物自身给药行为，即鉴别试验时主动选择性摄取烟碱溶液。与本发明实验方法相似。Robinson SF等尚报道6株小鼠连续口服烟碱后能主动选择性摄取烟碱(Psychopharmacol(Berl)1996；124(4)332)。但未见国内外利用任何动物烟瘾病理模型进行烟碱、可乐定、或两药复方实验治疗烟碱依赖性的报道。
动物实验证明烟碱与可乐定合用时，毒性作用并不增加。如成年小鼠口服烟碱溶液的急性半数致死量(LD50)为58.7mg/kg；而复方LD50为烟碱59.3mg/kg和盐酸可乐定0.87mg/kg(含可乐定0.77mg/kg)(两药剂量比例系参考临床治疗量比例)。复方毒性降低1％，无显著差别。急性毒性测试时，两组动物中毒症状皆为烟碱引起的强直性惊厥。可乐定小鼠口服LD50为328mg/kg，急性中毒症状为中枢抑制、血压降低。
正常大白鼠，烟碱制剂透皮给药，最小致死量为160mg/kg(死亡1/6)；如多次给药后，动物耐受烟碱急性中毒量(LD50)可提高10倍。对长期吸烟者而言，烟碱透皮吸收治疗量(21mg/24h)其血药浓度17ng/ml，低于吸烟后血烟碱浓度(20—50ng/ml)，故无重要的全身性副作用(TNS group；J Am Med Ass1991；2663133)。
可乐定有中枢镇静副作用，少数人嗜睡；抑制唾液分泌量而感口干；轻度扩张血管、降低血压和减慢心率。而烟碱副作用则相反，有中枢兴奋作用；促进唾液分泌；收缩血管、增加心率和升高血压。当两药合用时，这些主要副作用尚可被相互减轻，比任一单方贴剂都轻，这是复方烟碱与可乐定贴剂的另一优点(表3)。
表3.烟碱与可乐定的相互作用药理作用烟碱 可乐定成瘾性 为吸烟成瘾成分无；可戒烟、戒酒、戒阿片戒烟作用作为替代疗法 作为对症治疗精神状态兴奋(清醒)镇静(嗜睡)睡眠状态睡眠不稳，多梦安眠，少梦心率增快 减慢血管收缩 舒张血压升高 降低反跳性反应 降压 升压唾液增加(流涎)减少(口干)复方烟碱与可乐定透皮贴剂曾公开征求志愿戒烟者进行初步临床试验，完成3周疗程者17例(女1例)，平均年龄44.2岁，烟龄23.4年，每日吸滤咀烟15.1支。报名时填写个人吸烟史。戒烟前集体讲解吸烟危害，戒烟贴剂的作用，用法，和可能出现的副作用。测定脉搏、血压，并发给第一周用大号片7片。每周回访一次，再测定脉搏、血压，回收废片检查有无漏贴，再发给下周用中号片和小号片。三种规格贴剂分别释放烟碱21、14、7mg，和可乐定210、140、70μg。贴药期间要求尽量不再吸烟。3周疗程结束后，17例中完全戒断12例(70.6％)；未戒断5例吸烟量亦由原来19.6支减少到4.0支(减少80％)。这5例每人再加用1周，依次用大片3日，中、小片各2日，结果吸烟量仍在每日4支左右。
未戒断5例的平均年龄较大(51.8岁)，烟龄较长(30.8年)，曾多次企图戒烟而未能戒断，原吸烟量较多(19.4支)，烟瘾较重，戒烟信心不足。5例中有3人是在家人督促下勉强参加戒烟，决心不大。对这些重瘾者，剂量和疗程尚嫌不足。
副作用方面17例中有镇静4例、口干3例，皆与所含可乐定有关；有2例在第一周吸烟时感到恶心，可能在烟碱透皮吸收达稳态浓度后，再吸烟时，经肺吸收的烟碱使血浓度超高引起。有4例在贴药1、2小时内皮肤有短暂痒感，但局部皮肤皆无任何客观变化。收缩期血压有轻度降低，但无统计学意义。
今后，尚要由卫生部(局)指定医院进行300例左右，随机、双盲、对照试验。轻瘾者拟用常用量4周疗程大号片(18cm2，每日释放烟碱18mg和可乐定180μg)2周；再用中号片(12cm2)和小号片(6cm2)各1周。重瘾者拟用较大剂量5周疗程大号片(24cm2，每日释放烟碱量24mg和可乐定240μg)3周，再用中号片(16cm2)和小号片(8cm2)各1周。戒烟的客观指标，最好采用呼气一氧化碳测定，加以核实。
目前常用的三种透皮吸收控释剂型，如骨架型、粘胶控释型、和膜控释型，皆可适用(参见龚旭龄、郑明祺中国药房1994；5(6)29)。不论用那种透皮吸收剂型，也不论使用何种高分子控释材料，只要能按临床戒烟要求，控制本发明复方烟碱与可乐定透皮吸收贴剂，每日(24小时)释放一定药物剂量者，即要求每日释放烟碱量为5—45mg和可乐定0.05—0.5mg者，皆可应用。
较理想的戒烟药物代谢动力学，最好白天血药浓度较高，晚上睡眠时血药浓度较低，次晨给一张新贴片前约为峰浓度的一半。粘胶控释型透皮吸收贴剂较为符合这种要求。而膜控释型贴剂，24小时血药浓度过于恒定，势必影响晚间睡眠(烟碱可引起睡眠不稳、多梦)，也易使机体产生快速耐受性(Tachyphylaxis)，降低药效。至于骨架型贴剂，因释药速度较快，每小时释药量下降亦快，故次晨血药浓度偏低；而每日贴用16小时贴剂更有这个缺点；皆对重型烟瘾要求早晨起床时就要吸烟者的戒烟治疗不利。此外，粘胶控释型复方贴剂两药释放率达峰时间为5小时，较膜控释型8小时短，起效较快。
复方烟碱与可乐定透皮贴剂所用控制主药释放的高分子材料，有高低分子量聚异丁烯，聚丙烯酸酯，聚硅氧烷等。这些常用高分子药用辅料，对皮肤相容性较大，一般不会引起接触性过敏反应，并可兼作粘附皮肤的压敏胶辅料(参见梁秉文主编《经皮给药制剂》1992208—249；郑俊民主编《经皮给药新剂型》19973—35)。
透皮贴片常有局部皮肤反应，如市售烟碱贴片出现轻度红斑(39％)、瘙痒(53％)少数人尚出现小丘疹等较重反应而中断治疗者达9.5％(ResearchGroupBrit Med J 1993；3061304)；市售可乐定贴片(Catapres TTS)的皮肤反应率有10％—20％。Ito报道(Am J Med 1991；91(1)A42s)，在使用可乐定贴片前，局部皮肤预先用0.5％氢可的松(Hydrocortisone)霜剂0.25g处理，可显著减轻局部皮肤刺激反应。本发明复方烟碱与可乐定贴剂加有小剂量局部甾体抗炎药(Tropial steroidal anti-inflammatory drugs)，如醋酸肤轻松(Fluocinonide)，加以预防。但应注意使用任何局部甾体抗炎药，宜用最小有效量，以免透皮吸收引起副作用。
烟碱与组织接触，可使氧自由基(Oxyyen free radical)的产生增加数倍，对细胞有损害作用(Wetacher GJ，et alDig Dis Sci 1995；40853)。在本发明复方贴剂中加有能清除氧自由基的维生素E(a-Tocopherols)，以减轻烟碱对皮肤的损害。维生素E与小剂量甾体抗炎药协同保护皮肤效果甚佳。在上述所试17例志愿戒烟者中，连续贴用3—4周，从未发现任何皮肤炎性反应。
在复方烟碱与可乐定透皮吸收贴剂中加用小剂量局部甾体抗炎药与维生素E合用，未见国内外有类似报道。更未见烟碱贴片或可乐定贴片加有局部甾体抗炎药和/或维生素E的报道，也是本发明首创。
附图为本发明适用的三种透皮吸收贴片骨架型(3层)，粘胶控释型(4层)，和膜控释型(5层)的横剖面结构示意图。依次见附
图1、图2、图3。
1骨架型透皮贴剂包括背衬层，药胶骨架层，防粘保护层等3层。①背衬层为药物不透性的铝塑复合膜，可用铝箔与聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯(Polyterephthalyl-glycolate)复合膜；也可用铝箔与致密聚乙烯(DensePolyethylene)复合膜，塑料面制成皮肤颜色。
②药胶骨架层此层把储药库、控制主药释放速率、压敏胶等功能融为一体，工艺简单，成本低。唯主药释放是按一级动力学恒比释放，其释放速率与骨架层含药量正相关，开始释放时速度较快，随着骨架内含药量减少时，释放速率变慢。其骨架基质用高分子聚合物。
③防粘保护层用厚聚酯膜为药胶保护层，内面硅化防粘。临用前撕下保护层，把药胶层贴上皮肤，用手掌压平。
2.粘胶控释型透皮贴剂，包括背衬层、储药库层、压敏胶层、防粘保护层等4层。
①背衬层同骨架型贴剂。
②储药库层基质为高分子聚合物，内含主药和辅助性材料。释药速率与基质和药物浓度正相关。
③压敏胶层常用聚异丁烯或聚丙烯酸酯压敏胶(Presure sensitiveadhesives)。内含透皮促渗剂、抗氧化剂、氧自由基清除剂、抗炎剂、并含一定比例少量主药，以加速药物透皮吸收，缩短药物血浓度达峰时间(Tmax)。压敏胶层除有粘附皮肤功能外，尚有一定控制药库层药物按接近于零级动力学恒量释放的作用。
④防粘保护层同骨架型。
3膜控释型透皮贴剂包括背衬层，储药库层、控释膜压敏胶层、防粘保护层等5层。
①背衬层同骨架型。
②储药库层基质用高分子聚合物，内含主药和辅助性材料。其释药速度受控释膜限制，故主药含量需提高到释药量的若干倍，如烟碱含量与每日释药量比率为5—6比1；可乐定含量与每日释药量比率为17—25比1。
③控释膜用乙烯-醋酸乙烯共聚物(Ethylene vinylacetate co-polymer，EVAc)较好，也可用微孔型聚丙烯(Microporous polypropylene)制成膜材。
④压每胶层用高、低分子量聚异丁烯(Oppanol B)或聚丙烯酸酯压敏胶。内含透皮促渗剂、抗氧化剂、氧自由基清除剂、抗炎剂、并含一定比例少量主药，以加速透皮吸收，缩短药物血浓度达峰时间(Tmax)。
膜控释型透皮贴剂的储药库所含药物，主要受控释膜和次要受粘胶层限速释放，可按零级动力学恒量释放，使血药浓度保持较为恒定的稳态浓度(Css)。
⑤防粘保护层同骨架型。
4.外包装小袋(见图4)每一片贴剂皆用一个特制小包装袋密封，防氧化、防潮湿、避光等作用，以提高贴剂所含药物的稳定性，延长有效期到两年。尤其烟碱有一定挥发性，又易被氧化破坏，更要良好包装。我们比较了近10种包装材料，结合高温(60℃)、高湿(RH75％)、强光等条件，进行10日加速稳定性试验结果，以下列三层复合膜最佳内层为聚氟乙烯(Polyvinyl fluoride，PVF)膜、中层为铝箔、外层为致密聚乙烯膜。表面可印贴剂品名、主药每日(24小时)释放量、贴片面积、用法、注意事项、批准文号、生产批号、有效期、生产单位等。
实例1骨架型复方烟碱与可乐定透皮贴片A1.药胶骨架(1)低分子量聚异丁烯(Oppanol B-10) 25％—35％(2)高分子量聚异丁烯(Oppanol B-100) 20％—25％(3)液体石腊(Liguid paraffin)25％—40％(4)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 5％—25％(5)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts) 0.05％—2％或等效可乐定类药物，如洛非西定(Lofexidine)、西拉唑啉(Cirazoline)、莫索尼定(Moxonidine)、或瑞曼尼定(Rilmenidine)等或其盐类。
(6)月桂氮卓酮(Laurocapram) 1％—3％(7)维生素E(Vitamine E) 0.1％—1.0％(8)醋酸肤轻松(Fluocinonide) 0.005％—0.025％上述各成分用有机溶剂(正庚烷或氯仿)溶解(盐类混悬)，搅匀，消泡，在背衬上涂膜，室温或40℃挥去有机溶剂，覆盖防粘保护层，切割，包装。
2.背衬层铝塑复合膜，塑面肤色。
3.保护层聚酯(polyterephthalyl-glycolate)膜，内面硅化防粘。
实例2骨架型复方烟碱与可乐定透皮贴剂B1.药胶骨架层(1)聚丙烯酸酯(polyacrylate)60％—80％(2)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 5％—35％(3)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts)0.05％—2％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(4)月桂氮卓酮(Laurocapram) 1％—3％(5)维生素E(Vitamine E)0.1％—1％(6)醋酸肤轻松(Fluocinonide) 0.005％—0.025％2.背衬层同实例1。
3.保护层同实例1。
制备步骤同实例1。
实例3粘胶控释型复方烟碱与可乐定透皮贴剂A1.储药库层(1)低分子量聚异丁烯(Oppanol B-10) 25％—35％(2)高分子量聚异丁烯(Oppanol B-100)20％—25％(3)液体石腊(Liquid paraffin) 25％—40％(4)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 5％—20％(5)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts) 0.05％—2％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(6)月桂氮卓酮(Laurocapram) 0％—3％(7)维生素E(Vitamine E) 0.1％—1.0％(8)醋酸肤轻松(Fluocinonide)0％—0.025％2.压敏胶层(1)低分子量聚异丁烯(Oppanol B-10) 30％—40％
(2)高分子量聚异丁烯(Oppanol B-100) 15％—25％(3)液体石腊(Liquid paraffin) 25％—35％(4)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 1％—5％(5)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts)0.01％—0.04％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(6)月桂氮卓酮(Laurocapram) 2％—3％(7)维生素E(Vitamine E)0.1％—0.5％(8)醋酸肤轻松(Fluocinonide) 0.01％—0.025％上述储药库层和压敏胶层的药胶分别用有机溶剂溶解(盐类混悬)，搅匀，消泡。分别均匀涂布在背衬层和保护层内面。置室温或40℃挥去有机溶剂，然后两层药胶相互粘合，切割，包装。
3.背衬层铝塑复合膜，塑料面为皮肤颜色。
4.保护层铝塑复合膜或聚酯(涤纶)膜，内面硅化防粘。
实例4粘胶控释型复方烟碱与可乐定透皮贴剂B。
1.储药库层(1)聚丙烯酸酯(Polyacrylate)60％—80％(2)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 5％—20％(3)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts)0.05％—2％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(4)月桂氮卓酮(Laurocapram) 1％—3％(5)维生素E(Vitamine E)0.1％—0.5％(6)醋酸肤轻松(Fluocinonide) 0％—0.025％2.压敏胶层(1)聚丙烯酸酯(Polyacrylate)60％—80％(2)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 1％—5％(3)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts)0.01％—0.05％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(4)月桂氮卓酮(Laurocapram)2％—3％(5)维生素E(Vitamine E) 0.1％—0.5％(6)醋酸肤轻松(Fluocinonide)0.01％—0.025％3.背衬层同实例1。
4.保护层同实例1。
制备贴剂步骤同实例3。
实例5膜控释型复方烟碱与可乐定透皮贴剂A1.储药库层(1)低分子量聚异丁烯(Oppanol B-10) 25％—35％(2)高分子量聚异丁烯(Oppanol B-100) 20％—25％(3)液体石腊(Liquid paraffin)25％—40％(4)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 5％—25％(5)可乐定或其盐类(Clonidine ir its salts) 0.05％—2％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(6)维生素E(Vitamine E) 0.5％—1％2.压敏胶层(1)低分子量聚异丁烯(Oppanol B-10) 30％—40％(2)高分子量聚异丁烯(Oppanol B-100) 15％—25％(3)液体石腊(Liquid paraffin)25％—35％(4)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 1％—5％(5)可乐定或其盐类(Clonidine ir its salts) 0.01％—0.05％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(6)月桂氮卓酮(Laurocapram) 2％—3％(7)维生素E(Vitamine E) 0.5％—1％(8)醋酸肤轻松(Fluocinonide) 0.01％—0.025％3.控释膜乙烯-醋酸乙烯共聚物(Ethylene-Vinylacetate Co-polymer)膜或微孔聚丙烯膜(Microporous Polypropylene membrane)等。置于储药库层与压敏胶层之间，形成可渗透性缓释隔膜。
储药库层与压敏胶层制备贴剂步聚同实例3。
4.背衬层同实例1。
5.保护层同实例1。
膜控释型复方烟碱与可乐定透皮贴剂B1.储药库层(1)聚丙烯酸酯(polyacrylate) 60—80％(2)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 5％—25％(3)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts) 0.05％—2％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(4)维生素E(Vtamine E) 0.5％—1％2.压敏胶层(1)聚丙烯酸酯(Polyacrylate) 60％—90％(2)烟碱或其盐类(Nicotine or its salts) 1％—5％(3)可乐定或其盐类(Clonidine or its salts) 0.01％—0.05％或等效可乐定同类药物，同实例1。
(4)月桂氮卓酮(Laurocapram) 2％—3％(5)维生素E(Vitamime E) 0.5—1％(6)醋酸肤轻松(Fluocinonide) 0.01％—0.025％3.控释膜同实例5。
4.背衬层同实例1。
5.保护层同实例1。
储药库层与压敏胶层制备步聚同实例3和5。
权利要求
1.一种戒断烟瘾(滥用烟草制品)使用的复方烟碱与可乐定透皮贴剂(The Transdermal Preparation of Nicotine and Clonidine Compoundfor Smoking Cessation)，内含两种主要戒烟药一为(-)-烟碱(尼古丁(-)-Nicotine)或它的盐类5％—35％，每日释放烟碱量按碱基计算为5—45毫克；一为可乐定(Clonidine)或它的盐类0.05％—2％，每日释放可乐定按碱基计算为0.05—0.5毫克。
2.权利要求1中的可乐定，也可用其同类药物，即咪唑啉受体与肾上腺素α2受体激动剂，如洛非西定(Lofexidine)、西拉唑啉(Cirazoline)、莫索尼定(Moxonidine)、或瑞曼尼定(Eilmenidine)等以及它们的盐类，每片贴剂含药量和每日释药量，皆相当于可乐定或其盐类的临床等效剂量范围，例如洛非西定每日释放量为0.1—1.0毫克。
3.权利要求1和2制备的复方烟碱与可乐定(或其同类药物)透皮贴剂的制剂类型，可采用粘胶控释型、骨架弥散控释型、或渗透膜控释型等等目前临床常用的多种经皮吸收制剂的任何制型给药。
4.权利要求1戒烟用复方烟碱与可乐定透皮贴剂所用的辅助性药用材料(1)背衬，用铝箔与聚酯或聚乙烯复合膜；(2)药胶层，包括储药库层和压敏胶层的基质，用高分子聚合物，如聚异丁烯(Polyisobutylene)、聚丙烯酸酯(Polyacrylate)、或硅酮压敏胶(Silicone Pressure Sensitive Adhesive等常用透皮贴剂控释用高分子材料；(3)控释膜用乙烯-醋酸乙烯共聚物(Ethylene Vinylacetate co-polymer)，或用微孔聚丙烯(MicroporousPoly-propylene)等膜剂；(4)防粘保护层，可用硅化聚酯膜等；(5)每片包装小袋用本发明特制的三层复合膜内层为聚氟乙烯(Polyvinyl fluoride)，中层为铝箔，外层为致密聚乙烯(Dense polyethylene)，更好保护权利要求12中主药的稳定性。
5.按权利要求1所述的复方烟碱与可乐定透皮贴剂，在药胶层内含有渗透促进剂，最好是用月桂氮酮(Laurocapram)1％—3％。
6.按照权利要求1所述的复方烟碱与可乐定透皮贴剂，在药胶层内合少量(最小有效浓度)的局部甾体抗炎药(Tropical steroidal anti-inflammatory drugs)，最好是醋酸肤轻松(Fluocinonide)0.005％—0.025％，亦可用相当抗炎效价的其他局部甾体抗炎药，如氯氟舒松(Halcinonide)、或醋酸曲安缩松(Triamcinolone acetate)等。
7.按照权利要求1所述的复方烟碱与可乐定透皮贴剂的药胶层含有抗氧化剂，最好用兼有清除氧自由基的维生素E(Vitamine E，α-Tocopherols)0.1％—1.0％。
全文摘要
戒烟用保健医药配制品复方烟碱与可乐定透皮贴剂，以烟碱替代吸烟渐减疗法，协同可乐定消除戒断症状，每日一剂，同步释放。经动物轻、重两种烟瘾病理模型，分别采用小、大两种剂量治疗，证明复方烟碱与可乐定透皮贴剂的戒烟率分别达到71.1%和81.4%，显著超过烟碱透皮贴剂的59.9%和28.1%，或可乐定透皮贴剂的40.9%和50.2%。而且可乐定的镇静、口干副作用，尚可被烟碱的兴奋、流涎所拮抗。可确保安全、舒适、强效、快速戒除烟瘾。
文档编号A61K9/70GK1239656SQ9910204
公开日1999年12月29日 申请日期1999年2月10日 优先权日1999年2月10日
发明者郑明祺, 龚旭龄, 雷相和, 郑学东 申请人:重庆医科大学