专利名称：可口腔崩解的片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可口腔崩解的片剂，它具有即使没有水也能在口腔中快速崩解的特性。
背景技术：
固体药物制剂，例如片剂，通常是制备成使药物活性成分通过口服给药后借助于崩解或溶解作用而在消化器官中吸收，而不会在口腔中快速崩解或溶解。
JP-A-6-502194(USP 5,464,632)公开了一种可迅速崩解的多微粒片剂，其赋形剂混合物与崩解速率相适合，使片剂在60秒以内在口腔中崩解，特征是活性物质以包衣微晶体或者是包衣或未包衣的微粒形式存在。但是其中没有公开用和碱性无机盐在一起的酸不稳定的生理活性物质作为活性物质，也没有公开活性物质在赋形剂混合物中的重量百分比或包衣微粒的大小。
另一方面，JP-A-5-92918公开了一种粉末，它由用水溶性高分子化合物包覆的细颗粒核芯和至少一种生理活性物质组成，其实际颗粒大小不超过500μm。但是其中没有公开用和碱性无机盐在一起的酸不稳定的生理活性物质作为生理活性物质，也没有公开活性物质在该包衣颗粒中的重量百分比或包衣颗粒的大小。
JP-A-63-301816和USP 5,026,560公开了一种具有核芯的球形颗粒，所述核芯用含有药物和低取代羟丙基纤维素的雾化粉末包覆。但是其中没有公开可口腔崩解的片剂。
EP-A-0452862公开了一种球形颗粒，它是用下述方法得到的借助于使用粘合水溶液，在平均粒径为100-1000μm、含有至少50重量％微晶纤维素的无药理活性的球形种芯上涂覆包含活性成分的粉末，并在其上喷洒包衣剂的水溶液或悬浮液。但是由此得到的大多数颗粒的大小为500μm或更大。
JP-A-1-268627、JP-A-1-268628和JP-A-8-27033分别公开了一种使用赤藓糖醇的药物组合物。但是没有公开以在口腔中快速崩解为特征的固体药物组合物。
JP-A-9-48726公开了一种颊制剂，它由药物和以可塑的湿润方式润湿的物质组成，并在塑型和干燥后保持一定的形状。关于这类物质，例举了糖、糖醇和水溶性聚合物。
JP-A-5-271054公开了包含活性成分和糖的速溶片剂的制备。
JP-A-9-71523公开了一种在口腔中迅速崩解的片剂，它包含药物、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和润滑剂。
然而，这些在先的技术参考文献都没有公开用与碱性无机盐在一起的酸不稳定的生理活性物质作为活性物质，也没有公开活性物质在片剂中的重量百分比或包衣细颗粒的大小。
为了适应老龄人群和他们生活环境的变化，希望开发一种可口腔崩解的固体制剂，它能不用水给药，保持片剂的便于使用的特性，没有水时也能在任何时间任何地点容易地及时给药。
常规颗粒的粒径大，这在调剂时导致了较差的可加工性，还使得当将它们结合到片剂或胶囊中时，难以总是保持规则的加入量。粒径大(平均粒径400μm或以上)的颗粒还会使口中产生粗糙感。因此，尤其是当用于可口腔崩解的片剂时，该片剂中包括的颗粒的平均粒径必须是约400μm或更小，优选约350μm。
出于多种原因，诸如掩蔽苦味或提供肠溶能力或释放能力，希望制备颗粒(或细颗粒)样式的固体药物制剂。特别是，在其中药物的活性成分包肠溶包衣以便在肠中溶解的颗粒或细颗粒的情况下，需要肠溶包衣来防止药物被胃酸溶解(即，使制剂为耐酸的)。在包肠溶包衣之前，需要用肠溶包衣将颗粒的整个表面包覆(包括只有生理活性物质晶体的情况，和用制粒法生产颗粒的情况)。也就是说，需要至少有一些统一厚度(至少20μm或以上)的包衣层。即使有部分薄而不牢固的包衣也是不期望的，因为会降低耐酸性。因此，在包肠溶包衣之前，需要使颗粒尽可能成为具有光滑表面的球形，使大小尽可能均匀，并具有较少的孔穴。
当进行包衣是为了使至少20μm厚的包衣层有可能包覆整个颗粒，并且该肠溶包衣颗粒含有用于稳定酸不稳定的生理活性物质的碱性无机盐时，以及当它含有用于维持颗粒强度的粘合剂和/或用于维持颗粒崩解(溶解)能力的崩解剂时，要生产平均粒径为400μm或更小的肠溶包衣细颗粒都是非常困难的。另外，当酸不稳定的生理活性物质的含量增加时，诸如碱性无机盐、粘合剂和崩解剂等赋形剂的含量也必需增加。并且，要生产生理活性物质含量高的小的肠溶包衣细颗粒是极其困难的。
因此，我们希望开发一种细颗粒，它在含有生理活性物质的组合物上包覆了肠溶包衣层，所述生理活性物质是诸如含有碱性无机盐的生理活性物质，并且该细颗粒的粒径使得口腔中没有粗糙和不适的感觉；开发一种含有高含量的生理活性物质(即药物活性成分)的细颗粒；开发一种保持肠溶解、崩解和溶解能力及适宜强度的细颗粒；以及开发一种含有这种细颗粒的可口腔崩解的制剂，该制剂是快速崩解型的，显示出卓越的口腔崩解能力和溶解性，并具有适宜的强度(硬度)以便不会在生产过程或装卸时遭到损坏。
特别是，需要将酸不稳定的生理活性物质与用于稳定的碱性无机盐等结合，还需要用包衣层诸如肠溶层包覆。在这些情况下，一个重要的问题是生产一种小的包有肠溶包衣的细颗粒，即使它含有高浓度和高含量的酸不稳定的生理活性物质。
发明的公开本发明涉及〔1〕一种可口腔崩解的片剂，它包含(ⅰ)平均粒径为400μm或更小的细颗粒，该细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有10重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质，和(ⅱ)添加剂；〔2〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中细颗粒的平均粒径为300-400μm；〔3〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的细颗粒还包含一种碱性无机盐；〔4〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中的添加剂包含一种水溶性糖醇；〔5〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的用肠溶包衣层包覆的组合物进一步用包含水溶性糖醇的包衣层包覆；〔6〕上述〔4〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的添加剂包含(ⅰ)结晶纤维素和/或(ⅱ)低取代羟丙基纤维素；〔7〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述细颗粒的实际粒径是425μm或更小；〔8〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述细颗粒的实际粒径是400μm或更小；〔9〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的酸不稳定的生理活性物质是一种苯并咪唑化合物或其盐；〔10〕上述〔9〕的可口腔崩解的片剂，其中的苯并咪唑化合物是兰索拉唑；〔11〕上述〔3〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的碱性无机盐是一种镁盐和/或钙盐；〔12〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的组合物包含一个被苯并咪唑化合物和碱性无机盐包覆的核芯，所述核芯包含结晶纤维素和乳糖；〔13〕上述〔12〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖；〔14〕上述〔12〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的核芯包含40-50重量％的结晶纤维素和50-60重量％的乳糖；〔15〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的组合物包含20重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质；〔16〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的组合物包含20-50重量％的酸不稳定的生理活性物质；〔17〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中的细颗粒是用流化床制粒法生产的；〔18〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的肠溶包衣层包含一种含水肠溶聚合物试剂；〔19〕上述〔18〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的含水肠溶聚合物试剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物；〔20〕上述〔18〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的肠溶包衣层还包含一种缓释剂；〔21〕上述〔20〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的缓释剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物；〔22〕上述〔20〕的可口腔崩解的片剂，其中相对于100重量％的含水肠溶聚合物试剂来说，所述缓释剂的量为5-15重量％；〔23〕上述〔4〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的水溶性糖醇是赤藓糖醇；〔24〕上述〔4〕的可口腔崩解的片剂，其中所述的水溶性糖醇是甘露糖醇；〔25〕上述〔5〕的可口腔崩解的片剂，其中相对于100重量％的不算细颗粒的可口腔崩解的片剂来说，所述水溶性糖醇的量为5-97重量％；〔26〕上述〔4〕的可口腔崩解的片剂，其中相对于100重量％的不算细颗粒的片剂来说，所述结晶纤维素的量为3-50重量％；〔27〕上述〔6〕的可口腔崩解的片剂，其中在低取代的羟丙基纤维素中，羟基丙氧基的含量为7.0-9.9重量％；〔28〕上述〔6〕的可口腔崩解的片剂，其中在低取代的羟丙基纤维素中，羟基丙氧基的含量为5.0-7.0重量％；〔29〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，它还包含聚乙烯聚吡咯烷酮；〔30〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中口腔崩解的时间是1分钟或更短；〔31〕上述〔1〕的可口腔崩解的片剂，其中该片剂里面不包含润滑剂；〔32〕平均粒径为400μm或更小的细颗粒，它包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有(ⅰ)一种25重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质和(ⅱ)一种碱性无机盐；〔33〕上述〔32〕的细颗粒，其中该细颗粒的平均粒径为300-400μm；〔34〕上述〔32〕的细颗粒，其中该细颗粒的实际粒径是425μm或更小；〔35〕上述〔32〕的细颗粒，其中该细颗粒的实际粒径是400μm或更小；〔36〕上述〔32〕的细颗粒，其中所述的酸不稳定的生理活性物质是一种苯并咪唑化合物或其盐；〔37〕上述〔36〕的细颗粒，其中所述的苯并咪唑化合物是兰索拉唑；〔38〕上述〔32〕的细颗粒，其中所述的碱性无机盐是一种镁盐和/或钙盐；〔39〕上述〔32〕的细颗粒，其中所述的组合物包含一个被苯并咪唑化合物和碱性无机盐包覆的核芯，所述核芯包含结晶纤维素和乳糖；〔40〕上述〔39〕的细颗粒，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖；〔41〕上述〔32〕的细颗粒，其中所述的组合物包含25-40重量％的酸不稳定的生理活性物质；〔42〕上述〔32〕的细颗粒，它是用流化床制粒法生产的；〔43〕上述〔32〕的细颗粒，其中所述的肠溶包衣层包含一种含水肠溶聚合物试剂；〔44〕上述〔43〕的细颗粒，其中所述的含水肠溶聚合物试剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物；〔45〕上述〔43〕的细颗粒，其中所述的肠溶包衣层还包含一种缓释剂；〔46〕上述〔45〕的细颗粒，其中所述的缓释剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物；〔47〕上述〔45〕的细颗粒，其中相对于100重量％的含水肠溶聚合物试剂来说，所述缓释剂的量为5-15重量％；〔48〕上述〔32〕的细颗粒，其中相对于100重量％的细颗粒来说，所述肠溶包衣层的量为50-70重量％；〔49〕一种片剂、颗粒剂、细颗粒剂、胶囊剂、泡腾剂或混悬剂，它包含上述〔32〕所述的细颗粒，等等。
在本说明书中，“包衣”除了指包覆想要包衣的物体(例如核芯)的整个表面以外，还指部分包衣和粘附或吸附。
“球形的”除了球体以外，也指具有弯曲表面的物体，诸如具有椭圆形横切面的物体，和茄子或水滴形的物体。
“平均粒径”除非另有说明，否则是指基于体积分布的中值直径(中值直径来自累积分布的50％粒径)。例如，它可以借助于激光衍射颗粒分布测量法进行测量。具体的例子是使用激光衍射分析仪的方法，所述分析仪的型号为HEROS RODOS〔商品名；由Sympatec公司(德国)制造〕。
本发明的“可口腔崩解的片剂”包含(ⅰ)平均粒径为400μm或更小的细颗粒，该细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有10重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质，和(ⅱ)添加剂。
在本发明中，“平均粒径为400μm或更小的细颗粒，该细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有10重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质”中的细颗粒具有约400μm或更小的平均粒径，目的是使口腔中不会有粗糙感。该细颗粒的平均粒径优选为300-400μm。
除了上述“细颗粒”的平均粒径以外，关于最大颗粒尺寸，实际粒径是425μm或更小，优选实际是400μm或更小。优选的是，实际粒径为300-425μm，更优选为300-400μm。
在“实际粒径为425μm或更小”和“实际粒径为400μm或更小”中所用的“实际”是指这些颗粒中可能包括少量(约5重量％或更少)粒径超出上述范围的颗粒，它们属于不可避免的污染颗粒。
“酸不稳定的生理活性物质”包括在酸性范围内不稳定的化合物和/或被酸灭活的化合物，尤其是药物成分。可具体提及的是维生素诸如维生素B12，呋喃硫胺(fulsultiamine)，叶酸，维生素A，维生素D，以及已知的具有抗溃疡活性的下式(Ⅰ)所示的苯并咪唑化合物，或其盐。
式(Ⅰ) 其中A环可能是被取代的；R1、R3和R4是相同或不同的，各自为氢、烷基或烷氧基；R2是C1-4烷基，它可以被选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代；n为0或1。
在上述式(Ⅰ)中，“被取代的A环”的“取代基”包括，例如，卤素、可以被取代的C1-10烷基、可以被取代的C3-7环烷基、可以被取代的C2-16链烯基、可以被取代的C1-10烷氧基、氰基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1- 4烷基、羟基、羟基-C1-7烷基、C1-6酰基、氨基甲酰氧基、硝基、C2-6酰氧基、C6-12芳基、C6-12芳氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基，等等。
上述“可以被取代的C1-10烷基”、“可以被取代的C3-7环烷基”或“可以被取代的C2-16链烯基”的“取代基”包括，例如，(1)卤素，(2)硝基，(3)可以被1个或2个C1-4烷基和C1-4酰基等取代的氨基；(4)脒基，(5)胍基，(6)氨基甲酰基，等等。这些取代基的数目为1-3。
上述“可以被取代的C1-10烷氧基”的“取代基”包括，例如，(1)卤素，(2)硝基，(3)可以被1个或2个C1-4烷基和C1-4酰基等取代的氨基；(4)脒基；(5)胍基，等等。这些取代基的数目为1-3。
上述“C1-6酰基”包括，例如，C2-6烷酰基诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
上述“C1-4酰基”包括，例如，甲酰基和C2-4烷酰基诸如乙酰基、丙酰基等。
上述“C2-6酰氧基”包括，例如，C2-6烷酰氧基诸如乙酰氧基等。
上述“C6-12芳基”包括，例如，苯基、萘基等。
上述“C6-12芳氧基”包括，例如，苯氧基、萘氧基等。
R1、R3或R4代表的“烷基”包括，例如，直链或分支的C1-10烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中优选的是直链或分支的C1-6烷基。更优选直链或分支的C1-3烷基。
R1、R3或R4代表的“烷氧基”包括，例如，C1-10烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。其中优选的是C1-6烷氧基。更优选C1-3烷氧基。
R2表示的“可以被选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
上述“可以被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷氧基”包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-4烷基”的取代基的数目优选为1-3。
苯并咪唑化合物的盐包括可药用盐，诸如碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，等等。
具有抗溃疡活性的这类苯并咪唑化合物或其盐包括，例如在下列专利中公开的化合物或其盐JP-A-52-62275,JP-A-54-141783,JP-A-57-53406,JP-A-58-135881,JP-A-58-192880,JP-A-59-181277,JP-A-61-50978,JP-A-62-116576,JP-A-62-277322,JP-A-62-258320,JP-A-62-25831 6,JP-A-64-6270,JP-A-64-79177,JP-A-5-59043,JP-A-62-111980,JP-A-5-117268,EP-A-166287,EP-A-519365，等等。
本发明的“生理活性物质”优选为苯并咪唑化合物或其盐。诸如兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、哌拉唑、来明拉唑、TU-199等。优选兰索拉唑和奥美拉唑等。更优选兰索拉唑。
“组合物”中的“酸不稳定的生理活性物质”的量是，例如，约10重量％或以上，优选约20重量％或以上，更优选约23重量％或以上，尤为优选约25重量％或以上。其中优选为20-50重量％。
在“组合物”中，碱性无机盐优选与酸不稳定的生理活性物质混合。
“碱性无机盐”包括，例如，钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐，优选镁和/或钙的碱性无机盐。其中优选的是镁的碱性无机盐。
例如，钠的碱性无机盐包括碳酸钠、碳酸氢钠等。
例如，钾的碱性无机盐包括碳酸钾、碳酸氢钾等。
例如，镁的碱性无机盐包括重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]，氢氧化镁铝[2.5MgO·Al2O3·xH2O]，等等。其中优选的是重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。
例如，钙的碱性无机盐包括沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
“碱性无机盐”的优选实例包括重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。
当这类镁或钙等的碱性无机盐为1％水溶液或悬浮液形式时，其具有碱性pH(不小于7)。
这些碱性无机盐(优选镁的碱性无机盐、钙的碱性无机盐等)中的两种或几种可以作为以给定比例混合的混合物使用。将要使用的碱性无机盐的用量可以根据碱性无机盐的种类而适当选择，例如，相对于苯并咪唑化合物或其盐来说，为约0.3-200重量％，优选为约1-100重量％，更优选为约10-50重量％，尤为优选约20-40重量％。
“组合物”中可以含有共同用作药物原料的水溶性聚合物、下述粘合剂、润滑剂和赋形剂等。这些水溶性聚合物、粘合剂、润滑剂和赋形剂的用量选自制备常规剂型制剂时的常用量。
例如，“水溶性聚合物”包括溶于乙醇的水溶性聚合物(即，醇溶性水溶性聚合物)，诸如纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素，其在下文中也称之为“HPC”)、聚(乙烯吡咯烷酮)，等等；不溶于乙醇的水溶性聚合物(即，醇不溶性水溶性聚合物)，诸如纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素，其在下文中也称之为“HPMC”，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等)、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、藻酸钠和瓜尔胶等。
当使用这类水溶性聚合物时，药物(生理活性物质)的溶解可以通过将它们与醇溶性水溶性聚合物和醇不溶性水溶性聚合物结合使用或者通过将它们与一些具有不同粘度的水溶性聚合物结合使用而加以控制。
在本发明中，“水溶性聚合物”优选纤维素衍生物诸如HPC、HPMC和甲基纤维素，和聚乙烯醇。更优选纤维素衍生物诸如HPC、HPMC。
例如，“HPC”含有约53.4-77.5重量％、更优选约60-70重量％的羟基丙氧基。HPC的2重量％水溶液在20℃下的粘度通常为约1-150,000cps(厘泊)。至于上述HPC，可以使用日本药典中定义的羟丙基纤维素。在下文中，所有HPC的粘度均为2重量％水溶液在20℃下的数值。
“HPMC”是一种通过甲氧基和羟基丙氧基连接的混合醚。例如，HPMC的甲氧基的含量为约19-30重量％，羟基丙氧基的含量为约4-12重量％。HPMC的2重量％水溶液在20℃下的粘度通常为约1-40,000厘沲。这样的HPMC可以使用日本药典规定的羟丙基甲基纤维素2208，日本药典规定的羟丙基甲基纤维素2906，日本药典规定的羟丙基甲基纤维素2910，等等。羟丙基纤维素可以单独使用，或者两种或几种混合使用。
相对于含有生理活性物质的整个“组合物”来说，水溶性聚合物诸如HPC和/或HPMC的含量通常为约0.1-50重量％，优选为约1-30重量％，目的是控制生理活性物质在含有该生理活性物质的组合物中的溶解和保持高含量的生理活性物质。
包覆“含有10重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质的组合物”的上述“肠溶包衣层”包括，例如，含水肠溶聚合物试剂，诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(下文中称之为HP-55)、乙酸琥珀酸羟甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物〔例如，Eudragit L30D-55等(商品名；由Rohm GmbH(德国)制造)、KollICoat MAE30DP(商品名；由BASF(德国)制造)、PolyquidPA-30(商品名；由SanyoKasei(日本)制造)，等等〕、羧甲基纤维素、虫胶，等等；缓释剂，诸如甲基丙烯酸酯共聚物〔例如，EudragitNE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)，等等〕；水溶性聚合物；增塑剂，诸如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰化单甘油酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油等，以及它们的混合物。
“含水肠溶聚合物试剂”优选甲基丙烯酸酯共聚物。“缓释剂”优选甲基丙烯酸酯共聚物。
相对于100重量％的“含水肠溶聚合物试剂”来说，“缓释剂”的用量为5-30重量％，优选为5-15重量％；“增塑剂”的用量为5-30重量％。
“可口腔崩解的片剂，它包含(ⅰ)平均粒径为400μm或更小的细颗粒，该细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有10重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质，和(ⅱ)添加剂”中的“添加剂”可以是通常作为药物原料使用的。这类添加剂的用量选自制备常规剂型制剂时的常用量。
例如，“添加剂”包括水溶性糖醇，结晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，以及粘合剂，酸，发泡剂，人工甜味剂，调味剂，润滑剂，着色剂，稳定剂，赋形剂，崩解剂，等等。
“水溶性糖醇”是指当将1g水溶性糖醇加入到水中并且在20℃下通过每5分钟强烈振摇30秒而使其在约30分钟内溶解时所需要的水的量少于30ml的水溶性糖醇。
例如，“水溶性糖醇”包括山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原泊雷替糖(reduced paratinose)、赤藓糖醇，等等。也可以使用这些水溶性糖醇中的两种或几种以给定比例混合形成的混合物。
“水溶性糖醇”优选甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇。更优选甘露糖醇和赤藓糖醇。尤为优选甘露糖醇。至于赤藓糖醇，使用的是利用葡萄糖作为起始物质通过酵母发酵而生产的、颗粒大小至多为50目的赤藓糖醇。这样的赤藓糖醇可从市场上获得，例如，由NikkenChemical Co.,Ltd.(日本)制造的。
相对于100重量％的可口腔崩解的片剂(不算细颗粒)来说，“水溶性糖醇”通常以约5-97重量％的量使用，优选约10-90重量％，以使制剂具有足够强度并在口腔中充分崩解或溶解。
例如，相对于100重量％的可口腔崩解的片剂(不算细颗粒)来说，甘露糖醇或赤藓糖醇的通常用量为约5-90重量％，优选约10-80重量％，更优选约20-80重量％，尤为优选约50-80重量％。
“结晶纤维素”包括具有部分α-纤维素解聚作用的精制品。这样的结晶纤维素包括一种叫做微晶纤维素的。“结晶纤维素”的实例包括CEOLUS KG801，微晶纤维素PH101，微晶纤维素PH102，微晶纤维素PH301，微晶纤维素PH302，微晶纤维素RC-591(结晶纤维素羧甲基纤维素钠)等。其中优选使用CEOLUS KG801，它也叫做高压缩性结晶纤维素。也可以使用两种或几种结晶纤维素按给定比例混合成的混合物。这样的结晶纤维素可以在市场上获得，例如，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造的。
例如，相对于100重量％的可口腔崩解的片剂(不算细颗粒)来说，“结晶纤维素”的用量为约3-50重量％，优选约5-40重量％，更优选约5-20重量％。
“低取代羟丙基纤维素”是指在该羟丙基纤维素中的羟基丙氧基的含量(下文中可简写为“HPC基含量”)为约5.0-9.9重量％的低取代羟丙基纤维素，优选其中HPC基含量为约5.0-7.0重量％的低取代羟丙基纤维素，其中HPC基含量为约7.0-9.9重量％的低取代羟丙基纤维素，等等。
“其中HPC基含量为约7.0-9.9％的低取代羟丙基纤维素”包括，例如，LH-22、LH-32及其混合物，它们可以购得〔Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.(日本)〕。另外，它们也可以按照本身已知的方法制备，例如在JP-B-82 53100中描述的方法或类似方法。
其中HPC基含量为约5.0-7.0％的低取代羟丙基纤维素包括，例如，在下列参照实施例中描述的LH-23、LH-33及其混合物。它们可以按照本身已知的方法制备，例如在JP-B-82 53100中描述的方法或类似方法。
首先，含有游离碱的碱性纤维素和氧化丙烯反应得到含有游离碱的粗低取代羟丙基纤维素。
具体地说，例如，将原料浆诸如木浆和棉引线(cotton leader)浸在约10-50％浓度的氢氧化钠水溶液中并加压，得到NaOH/纤维素比为约0.1-1.2(重量比)的碱性纤维素。接着，所得到的碱性纤维素和氧化丙烯在约20℃-90℃下边搅拌边反应约2-8小时，得到含有游离碱的粗的低取代羟丙基纤维素。氧化丙烯的用量应使羟基丙氧基在所需低取代羟丙基纤维素中的含量为5重量％或以上至小于7重量％(在其中HPC基含量为约5.0-7.0重量％的低取代羟丙基纤维素的情况下)，或为7重量％或以上至小于9.9重量％(在其中HPC基含量为约7.0-9.9重量％的低取代羟丙基纤维素的情况下)。
将含有游离碱的粗制低取代羟丙基纤维素分散在含有中和所有碱所需的约5-80％酸的水或热水中，一部分含有游离碱的粗制低取代羟丙基纤维素溶于其中。进一步加入酸以中和剩余的碱。
中和后，按照常规方法进行某些操作诸如排水、干燥和研磨，得到所需的低取代羟丙基纤维素。
将要在本发明中使用的“其中羟基丙氧基含量为5.0-7.0重量％的低取代羟丙基纤维素”的颗粒直径是，例如，约5-60μm，优选约10-40μm，所述颗粒直径是平均粒径。
在上述范围内，当使用具有相对较大粒径的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)(例如，平均粒径为约26-40μm的L-HPC)时，可以制备崩解能力优益的药物制剂。另一方面，当使用具有相对较小粒径的L-HPC(例如，平均粒径为约10-25μm的L-HPC)时，可以制备具有优良强度的药物制剂。因此，可以根据所需药物制剂的特性适当地选择L-HPC的粒径。
相对于100重量％的可口腔崩解的片剂(不算细颗粒)来说，“其中HPC基含量为5.0-7.0重量％的低取代羟丙基纤维素”或“其中HPC基含量为7.0-9.9重量％的低取代羟丙基纤维素”的通常用量为约3-50重量％，优选约5-40重量％，以获得具有足够口头崩解能力和足够强度的制剂。
例如，“粘合剂”包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、α淀粉(预凝胶淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶粉末、明胶、支链淀粉、低取代羟丙基纤维素，等等。使用结晶纤维素作为粘合剂可使固体制剂显示出更加优良的制剂强度，同时保持在口腔中的优良崩解和溶解作用。
例如，“酸”包括柠檬酸(例如无水柠檬酸)、酒石酸、苹果酸等。
例如，“发泡剂”包括碳酸氢钠等。
例如，“人工甜味剂”包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、斯替维(stevia)、奇甜蛋白等。
“调味剂”包括合成调味剂或天然调味剂，诸如柠檬、酸柚、柑橘、薄荷醇、草莓等。
“润滑剂”包括，例如，硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
例如，“着色剂”包括各种食品着色剂，诸如食品黄5号、食品红2号、食品蓝2号等，食品色淀，红氧化铁等。
例如，“稳定剂”包括上述“碱性无机盐”。
例如，“赋形剂”包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酐、二氧化钛等。
“崩解剂”包括药物领域中常用的那些，诸如(1)聚乙烯聚吡咯烷酮，(2)超崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠〔FMC-AsahiChemical Co.,Ltd.(日本)〕、羧甲基纤维素钙〔GotokuChemical(Yakuhin),(日本)〕,(3)羧甲基淀粉钠〔例如，MatsutaniChemical Co.,Ltd.(日本)〕，(4)低取代羟丙基纤维素〔例如，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本)〕,(5)玉米淀粉，等等。其中优选的是，例如聚乙烯聚吡咯烷酮。
“聚乙烯聚吡咯烷酮”包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯烷二酮均聚物、1-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷二酮均聚物等，诸如Kollidon CL〔由BASF(德国)制造〕、Polyplasdone XL〔由ISP Ltd.(日本)制造〕、Polyplasdone XL-10〔由ISP Ltd.(日本)制造〕、Polyplasdone INF-10〔由ISP Ltd.(日本)制造〕等。通常使用分子量至少为1,000,000的聚乙烯聚吡咯烷酮。
也可以使用这些崩解剂中的两种或几种按给定比例混合成的混合物。例如，优选使用(ⅰ)单独的聚乙烯聚吡咯烷酮，或(ⅱ)聚乙烯聚吡咯烷酮加另外的崩解剂。
例如，相对于100重量％的可口腔崩解的片剂(不算细颗粒)来说，“崩解剂”的用量为约1-15重量％，优选为约1-10重量％，更优选为约3-7重量％。
在本发明中，“细颗粒”可以含有，例如，作为掩蔽剂的二氧化钛。
本发明的“可口腔崩解的片剂”的直径为约5-20mm，优选为约7-15mm，更优选为约8-13mm。
“可口腔崩解的片剂”里面可以不含润滑剂。
本发明的“可口腔崩解的片剂”显示出在口腔中的快速崩解或溶解能力，以及适宜的制剂强度。
本发明的“可口腔崩解的片剂”的口腔崩解时间(被健康成年男性或女性的口腔唾液完全崩解的时间)为1分钟或更短，通常是约50秒或更短，优选约40秒或更短，更优选约30秒或更短。
本发明的“可口腔崩解的片剂”的强度(用片剂硬度检验器测量)通常为约1-20kg，优选为约2-15kg，更优选为3-8kg。
在上面所提到的细颗粒中，“平均粒径为400μm或更小的细颗粒，该细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有(ⅰ)25重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质和(ⅱ)碱性无机盐”是新颖的。
“细颗粒”的平均粒径约为400μm或更小，优选为350μm或更小。优选的是，细颗粒的平均粒径为300-400μm。除了“细颗粒”的平均粒径以外，关于最大颗粒尺寸，实际粒径是425μm或更小，优选实际是400μm或更小。优选的是，实际粒径为300-400μm或更小。
关于本发明的细颗粒，可以通过配制具有不同粘度和水溶性聚合物(例如HPC、HPMG等等)含量的包衣(包衣层)、或者通过配制含有可控比例的醇溶性水溶性聚合物(例如HPC)和醇不溶性水溶性聚合物(例如HPMC)的包衣来控制生理活性物质的溶解。生理活性物质的溶解不怎么受流动性的影响，它可以适当地加以控制。
至于包含本发明的“细颗粒”的药物制剂，例如，可以使用固体制剂，诸如片剂、颗粒剂、细颗粒剂、胶囊、泡腾剂等；也可以使用液体制剂，诸如混悬剂等。其中优选片剂，更优选可口腔崩解的片剂。
当本发明的“细颗粒”用于除了可口腔崩解的片剂以外的片剂时，该片剂的直径为约5-10mm，优选为约5-8mm。当本发明的细颗粒用于胶囊剂时，该胶囊的大小优选为2号胶囊或更小。
本发明的“可口腔崩解的片剂”和“包含本发明细颗粒的药物制剂”可以含有一种发泡组分，以使给药时产生清爽的感觉。另外，用包含发泡组分的泡腾剂可以比单独的细颗粒更精确地控制溶解作用。可以使用各种化合物作为发泡组分，只要不干扰安全性即可。发泡组分的实例包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，和碳酸铵等。发泡组分可以单独使用或者两种或几种混合使用，优选的发泡组分包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵，等等。发泡组分的比例可以在有可能使泡沫产生的范围内选择，例如相对于100重量％的细颗粒来说，为约10-2500重量％，优选为约50-2000重量％(例如约75-1500重量％)，更优选为约100-1000重量％。
在采用泡腾剂和小粒径的细颗粒时，有利的是快速地制备均匀的水溶液或悬浮液，并保持分散状态。但是，当粒径太小时，在生产过程中容易因静电而发生细颗粒粘附到机器壁上的问题。
上述细颗粒的比容为约3ml/g或更小，优选为约2ml/g或更小。为了使细颗粒在通过加入发泡剂组合物而得到悬浮液中保持均匀状态，可以根据分散介质的比重(比容)在上述范围内适当地选择具体比容。
本发明中的“组合物”可以用已知制粒法生产。
“制粒法”包括，例如，滚动制粒法(例如离心滚动制粒法等)、流化床制粒法(例如滚动流化床制粒法、流化制粒法等)，搅拌制粒法等。其中优选流化床制粒法，更优选滚动流化床制粒法。
“滚动制粒法”的具体实例包括使用由Freund IndustricalCo.,Ltd(日本)制造的“CF装置”的方法等。“滚动流化床制粒法”的具体实例包括使用由Powrex Corp.(U.S.A.)制造的“SPIR-A-FLOW”、“multiplex”的方法，使用由Fuji Paudal Co.,Ltd.(日本)制造的“New-Marumerizer”的方法，等等。可以根据制粒机的种类适当地选择喷洒该混合物的方法，例如，可以是顶部喷洒法、底部喷洒法、切向喷洒法中的任何一种，以及诸如此类。其中优选切向喷洒法。
例如，可以按照下列方法生产本发明中的“组合物”，该方法包括用酸不稳定的生理活性物质包覆一个含有结晶纤维素和乳糖的核芯。
例如，使用JP-A-5-92918(包衣法)中描述的方法，该方法包括用酸不稳定的生理活性物质包覆一个包含结晶纤维素和乳糖的核芯，如果需要的话，还加上碱性无机盐、粘合剂、润滑剂、赋形剂、水溶性聚合物等(下文中可简写为“包衣层”)。例如，所使用的方法包括用酸不稳定的生理活性物质和碱性无机盐包覆一个核芯，然后再进一步包覆粘合剂、润滑剂、赋形剂、水溶性聚合物等。
“核芯”的平均粒径为约250μm或更小，优选为约50-250μm，更优选为约100-250μm，尤为优选约100-200μm。具有上述平均粒径的“核芯”包括都能通过50号筛(300μm)的颗粒、其中总量的约5w/w％或更少保留在60号筛(250μm)上的颗粒、以及其中总量的约10w/w％或更少通过282号筛(53μm)的颗粒。“核芯”的比容为约5ml/g或更小，优选为约3ml/g或更小。
“核芯”的实例包括(1)包含结晶纤维素和乳糖的球形粒化产物，(2)约为150-250μm且包含结晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素SP，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造)，(3)约为50-250μm且包含乳糖(9份)和α淀粉(1份)的搅拌粒化产物，(4)JP-A-61-213201中描述的约为250μm或更小的微粒，它们归类称为包含微晶纤维素的球形颗粒，(5)一种加工产物，诸如通过喷雾或熔化制粒法而形成球体的蜡，(6)一种加工产物，诸如包含油性组分的明胶珠，(7)硅酸钙，(8)淀粉，(9)多孔颗粒，诸如壳多糖、纤维素、脱乙酰壳多糖等，和(10)一种疏松产物，诸如粒化糖，结晶乳糖或氯化钠，及其加工制剂。另外，这些核芯可以按照本质上已知的研磨法或制粒法制备，并过筛以制得具有所需粒径的颗粒。
上述“包含结晶纤维素和乳糖的球形粒化产物”包括，例如，(ⅰ)100-200μm的且包含结晶纤维素(3份)和乳糖(7份)的球形粒化产物〔例如，Nonpareil 105(70-140)(粒径为100-200μm)，由Freund Industrial Co.,Ltd(日本)制造〕，(ⅱ)约为150-250μm且包含结晶纤维素(3份)和乳糖(7份)的球形粒化产物〔例如，Nonpareil NP-7:3，由Freund Industrial Co.,Ltd(日本)制造〕，(ⅲ)为100-200μm且包含结晶纤维素(4.5份)和乳糖(5.5份)的球形粒化产物〔例如，Nonpareil 105T(70-140)(粒径为100-200μm)，由Freund Industrial Co.,Ltd(日本)制造〕，(ⅳ)约为150-250μm且包含结晶纤维素(5份)和乳糖(5份)的球形粒化产物〔例如，Nonpareil NP-5:5，由Freund IndustrialCo.,Ltd(日本)制造〕，等等。
为了生产具有优良溶解性同时保持适宜强度的药物制剂，“核芯”包括，例如，优选包含结晶纤维素和乳糖的球形粒化产物，更优选包含结晶纤维素和乳糖且含有50重量％或更多乳糖的球形粒化物质。其中优选的是包含40-50重量％结晶纤维素和50-60重量％乳糖的核芯。
本发明中所用的“核芯”特别可以是包含结晶纤维素和乳糖的球形粒化产物，更优选直径约为100-200μm且包含结晶纤维素(4.5份)和乳糖(5.5份)的球形粒化产物。
该“核芯”可含有生理活性物质，诸如上述药物成分。另外，该“核芯”可以不含生理活性物质，因为该生理活性物质的释放可以通过含有该生理活性物质的包衣层来控制。
除了粉状核芯以外，该“核芯”优选为尽可能均匀的球体，以降低包衣的不规则性。
“包衣层”与“核芯”的比例可以在使有可能控制生理活性物质的溶解和该组合物颗粒大小的范围内选择，例如，相对于100重量％的核芯来说通常为约50-400重量％。
包衣层可以由多个层构成。这多个层中至少有一层必须含有生理活性物质。诸如不含活性成分的包衣层、基础包衣层和肠溶包衣层等构成包衣层的各层的组合可以适当选择。
包覆“核芯”时，例如，可以使用上述生理活性物质和水溶性聚合物的混合物。该混合物可以是溶液或分散体，并可使用有机溶剂诸如水或乙醇或其混合物制备。
水溶性聚合物在该混合物中的浓度根据生理活性物质和赋形剂的比例变化，通常为约0.1-50重量％，优选为约0.5-10重量％，以保持生理活性物质对核芯的粘合强度和维持该混合物的粘度，使得不致于降低可加工性。
当包衣层包含多层时，生理活性物质在各层中的浓度可以通过选择水溶性聚合物的含量比或粘度而连续或逐渐变化，或者通过用生理活性物质与其它赋形剂的不同比例的混合物连续包衣而连续或逐渐变化。在上述情况下，可以用其中水溶性聚合物的含量比不在约0.1-50重量％范围内的混合物来包衣，只要该包衣层作为一个整体含有约0.1-50重量％的水溶性聚合物就行。另外，当按照已知方法形成非活性包衣时，包衣层可以包含若干层，使非活性层可阻断含有生理活性物质的各层。
而且，当两种或数种生理活性物质不适合在一起配伍时，可以借助于一起或单独使用每种混合物来包覆核芯。
将上述包衣材料干燥并过筛，以得到具有均匀大小的“组合物”。由于粉末的形式通常根据核芯而定，因此可得到大致为球体形式的细颗粒。过筛时，可以使用例如50号圆形筛(300μm)。通过选择可通过50号圆形筛的那些而获得该组合物。
本发明中的“细颗粒”可以按照与上述制粒法相同的方式生产，例如，包括用肠溶包衣层包覆组合物以保护酸不稳定的生理活性物质或使得能在肠道溶解的方法。如果需要，已用肠溶包衣层包覆的组合物可以进一步用水溶性糖醇、优选甘露糖醇包覆。在这种情况下，可改善包含细颗粒的可口腔崩解的片剂的强度。
“肠溶包衣层”优选厚度为约20-70μm，优选约为30-50μm，并且包覆了含有生理活性物质的组合物的整个表面。因此，组合物的粒径越小，肠溶包衣层在整个细颗粒中的重量％越高。在本发明的细颗粒中，“肠溶包衣层”占整个细颗粒的约30-70重量％，优选为约50-70重量％。
“肠溶包衣层”可以由多层(例如2或3层)构成。例如，所使用的方法包含用一个含有聚乙二醇的肠溶包衣层包覆组合物，然后用一个含有柠檬酸三乙酯的肠溶包衣层包覆，接着再用一个含有聚乙二醇的肠溶包衣层包覆。
本发明的“可口腔崩解的片剂”可以按照药物领域中的常规方法制备。例如，这类方法包括将“细颗粒”与“添加剂”混合并模压，如果需要，再接着干燥等步骤的方法。具体可提及的方法包含下列步骤将细颗粒与添加剂(如果需要，加上水)混合，模压，如果需要再接着干燥。
“混合步骤”可以用任何一种常规混合技术进行，诸如掺和、捏和、造粒，等等。例如，上述“混合步骤”是借助于使用下列装置进行的，所述装置诸如垂直制粒机GV10〔由Powrex Corp.(日本)制造〕，通用捏和机〔由Hata Iron Works Co.,Ltd.(日本)制造〕，流化床制粒机LAB-1和FD-3S〔由Powrex Corp.(日本)制造〕，V形混合器，滚筒混合器，等等。
用于本发明的“可口腔崩解的片剂”的方法的优选实例是一种包括下列步骤的方法(ⅰ)用酸不稳定的生理活性物质和碱性无机盐包覆一个含有结晶纤维素和乳糖的核芯，接着用包含水溶性聚合物的包衣层包覆，得到一个组合物，(ⅱ)所得组合物用含有聚乙二醇的肠溶包衣层包覆，然后用含有柠檬酸三乙酯的肠溶包衣层包覆，再用含有聚乙二醇的肠溶包衣层包覆，接着用甘露糖醇包覆得到细颗粒，(ⅲ)将所得细颗粒与添加剂混合，然后模压。
当本发明的药物制剂、尤其是可口腔崩解的片剂里面不包含润滑剂时，优选按照JP-A-56-14089、日本专利第2681601号等中描述的方法生产这类制剂。这样的制剂、尤其是可口腔崩解的片剂具有足够的强度。例如，上述润滑剂包括硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸，等等。
包含本发明的“细颗粒”的药物制剂诸如固体制剂(例如片剂、颗粒剂、细颗粒剂、胶囊剂、泡腾剂等)和液体制剂诸如混悬剂可以按照常规方法制备。
含有本发明“细颗粒”的固体药物制剂和本发明的“可口腔崩解的片剂”也可以用湿压片法制备。关于上述方法，优选使用JP-A-5-271054等中描述的方法。它们也可通过湿化后进行干燥来制备。这类方法优选采用JP-A-9-48726、JP-A-8-291051等中描述的方法。换句话说，在压片前或压片后湿化然后干燥以增强硬度是有效的。
当固体制剂为片剂、尤其是可口腔崩解的片剂时，例如，“模压步骤”可以借助于使用单冲头压片机〔Kikusui Seisakusho(日本)〕或旋转式压片机〔Kikusui Seisakusho(日本)〕以0.5-3吨/cm2、优选1-2吨/cm2的压力压片而进行。
“干燥步骤”可以借助于本领域中常用的任何一种技术进行，诸如真空干燥、流化床干燥等。
本发明的“细颗粒”可以用于药物制剂。该药物制剂包括，例如，固体制剂，诸如片剂、颗粒剂、细颗粒剂、胶囊剂、泡腾剂等；液体制剂，诸如混悬剂等。其中优选片剂。这类片剂优选具有适宜的强度，以便在生产过程和分配中是稳定的。
包含本发明细颗粒的固体药物制剂可用于可口腔崩解的片剂，并可不用水给药或者与水一起给药。
至于给药方法，可以列出的是(1)通过在口腔中与少量水一起溶解或崩解、或者没有水而是与唾液一起溶解或崩解而给药，而不是原样吞咽下去，或者(2)用水给药的方法，其中药物依原样吞咽下去。另外，片剂可以用水溶解或分解后给药。
本发明的“可口腔崩解的片剂”可有利地用于下列情况(a)当需要不用水给药时，(b)对吞咽片剂有困难的患者给药时，或(c)对害怕如果以常规片剂形式给药会阻塞喉咙的老年人或儿童给药时。
在上述(a)的情况下，可口腔崩解的片剂优选用于解热剂、镇痛剂、抗炎剂、抗焦虑药、镇咳祛痰药、抗晕动病药、预防和治疗晕车的药物，等等。
在上述(b)的情况下，可口腔崩解的片剂优选用于预防和/或治疗高血压、高脂血、糖尿病、支气管性气喘、脑血管疾病，等等。
本发明的“可口腔崩解的片剂”和包含本发明“细颗粒”的药物制剂可以安全地对哺乳动物口服给药，所述哺乳动物是诸如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴子、人等。
本发明的“可口腔崩解的片剂”和包含本发明“细颗粒”的药物制剂的剂量，可以根据药物活性成分、受治疗者、疾病种类等情况而变化，该剂量可以选择以使药物活性成分的剂量为有效量。
例如，当用苯并咪唑化合物(Ⅰ)或其盐诸如兰索拉唑作为酸不稳定的生理活性物质、尤其是药物活性成分时，本发明的“可口腔崩解的片剂”和包含本发明“细颗粒”的药物制剂可用于治疗和预防消化性溃疡(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、Zollinger-Ellison综合征等)、胃炎、回流性食管炎等；还可用于消灭幽门螺旋菌；抑制因消化性溃疡、急性应力溃疡和出血性胃炎引起的胃肠道出血；抑制因侵袭性应力(例如，因心血管疾病、头部伤害、多个器官衰竭、大面积烧伤引起的应力，它们迫使要进行需要后继密集处理或加强护理的大规模手术)引起的胃肠道出血；治疗和预防因非甾族抗炎剂引起的溃疡；治疗和预防胃酸过多症以及因手术后应力引起的溃疡；麻醉前给药，等等。当使用苯并咪唑化合物(Ⅰ)或其盐诸如兰索拉唑时，该制剂的成人(体重60公斤)剂量为约0.5-1500mg/天，优选为约5-150mg/天。
本发明的“可口头崩解的片剂”和包含本发明“细颗粒”的药物制剂可以每天给药一次、或每天分别给药两次或三次。
本发明的最佳实施方式以下实施例和参照实施例进一步说明了本发明，而不起任何限制作用。
除非另有具体说明，否则以下的“％”是指“重量％”。
另外，羟基丙氧基的含量是按照日本药典(第13版)中描述的方法测量的。
实施例中制得的片剂和颗粒剂的物理性能利用以下测试方法测定。
(1)硬度试验利用片剂硬度检验器〔由Toyama Sangyo,Co.,Ltd.(日本)〕进行测定。该测试进行10次，取平均值。
(2)口腔崩解时间测定药物在口腔中仅被唾液完全崩解的时间。
(3)残留比按照日本药典中规定的第二种溶解试验方法，溶解试验使用500ml 0.1N HCl(75rpm)进行1小时。然后，利用筛子收集该肠溶细颗粒。利用HPLC法测量所收集的细颗粒中的药物含量。用以HPLC法单独测量的片剂中的药物含量按照下列表达式计算残留比。
残留比=(使用0.1N HCl进行了1小时溶解试验后，所收集的细颗粒中的药物含量)/(片剂中的药物含量)(4)抗酸性使用0.1N HCl溶解按照日本药典中规定的第二种溶解试验方法，溶解试验使用500ml 0.1N HCl(75rpm)进行1小时。然后，收集测试介质并使用0.45μm膜滤器过滤。测量吸光度，以计算溶解到0.1N HCl中的药物。
(5)平均粒径基于体积分布的中值直径(中值直径来自累积分布的50％颗粒直径)测定利用Raser衍射分析仪进行，分析仪型号为HEROS RODOS〔商品名，由Sympatec(德国)制造〕。
实施例实施例1(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装300g Nonpareil 105(70-140)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在85℃和约28℃下，按照切向喷雾法，以20g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥7分钟。将所得颗粒通过一个60号圆形筛(250μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到750g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 300g碳酸镁 100gL-HPC50gHPC(SSL型) 100g水 1650g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入680g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在70℃和约36℃，按照切向喷雾法，以10g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。得到650g带有核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体HPMC 32g(2910型，粘度3厘沲)滑石8g水760g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入450g上述带有核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在65℃和约36℃，按照切向喷雾法，以17g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体。该包衣粉末在40℃下真空干燥16小时，并通过一个42号圆形筛(355μm)和一个80号圆形筛(177μm)过筛，得到950g带核芯的肠溶包衣颗粒。
肠溶膜衣液体Eudragit L30D-55 1078.3gEudragit NE30D138.5g柠檬酸三乙酯 46.0g单硬脂酸甘油酯 23.1g滑石 16.0g聚山梨酯80 9.0g黄氧化铁0.5g水 2038.5g
(4)生产粒化粉末在流化床制粒机〔由Powrex Corp.(日本)制造，LAB-1〕中装入1321.2g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、360.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟基丙氧基含量为8.8％，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、18.0g无水柠檬酸和1.8g阿司帕坦，进行制粒，同时喷洒将3.6g聚乙二醇(PEG-6000)溶于896.4ml纯净水中制得的溶液。将这些颗粒干燥后得到粒化粉末。向该粒化粉末中加入90.0g聚乙烯聚吡咯烷酮和5.4g硬脂酸镁，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(5)生产可口腔崩解的片剂在下文中，将上述“带有核芯的肠溶包衣颗粒”称之为“肠溶包衣粉末”。
200.0g上述肠溶包衣粉末和300.0g上述混合粉末利用带有一个有一条斜边的冲头的、直径为11mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.0吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重500mg的片剂。
参照实施例1将木浆浸入49％的氢氧化钠水溶液中并进行压榨，由此得到包含24.1％NaOH、1.7％Na2CO3、42.9％纤维素、31.8％ H2O的碱性纤维素。在反应器中装入100重量份的碱性纤维素。然后进行氮气置换。置换完后，在该反应器中装入5重量份的氧化丙烯，并边搅拌边在40℃下反应1小时、在50℃下反应1小时和在70℃下反应1小时，得到103重量份的反应物。
另一方面，在捏和机中装入2.5重量份的65℃热水和0.13重量份的冰醋酸(用于中和的等价物的约40重量％，起始中和酸)，并在其中分散了1重量份的上述所得碱性纤维素。然后，将温度设置为30℃，以溶解一部分反应物，和0.20重量份的冰醋酸(用于中和的剩余等价物，完全中和酸)，得到含有一部分溶解物和一部分沉积物的加工纤维产物。
所得产物用约80℃的热水洗涤、排水、干燥、利用高滚动冲击磨床研磨并利用100目筛过筛，得到低取代羟丙基纤维素LH-33的粉末(羟基丙氧基含量5.8重量％，平均粒径17.8μm)。
参照实施例2用与参照实施例1相同的方式得到低取代羟丙基纤维素LH-23的粉末(羟基丙氧基含量5.7重量％，平均粒径30.8μm)。
实施例2(1)生产有核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装300g Nonpareil 105〔(商品名)粒径100-200μm〕。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在70℃和约30℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的喷雾液体而包覆Nonpareil，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个48号圆形筛(300μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2186g带核芯的粉末(150-300μm)。
喷雾液体兰索拉唑 927g碳酸镁 309g低取代羟丙基纤维素LH-32154.5g(羟基丙氧基含量8.8wt％)(平均粒径17.57μm)羟丙基纤维素(SSL型) 309g纯净水 3955g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入2040g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在75℃和约40℃，按照切向喷雾法，以13g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。得到2145g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素264g(2910型，粘度3厘沲)纯净水 5016g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1710g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在70℃和约40℃，按照切向喷雾法，以17g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体，干燥7分钟，然后通过一个42号圆形筛(355μm)和一个80号圆形筛(177μm)过筛，得到2393g带核芯的肠溶包衣粉末(177-355μm)。
肠溶膜衣液体Eudragit L30D-55 5016.4gEudragit NE30D 559.0g柠檬酸三乙酯 333.7g单硬脂酸甘油酯 106.5g聚山梨酯80 34.8g红氧化铁 1.8g纯净水2547.1g(4)生产带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入600g上述带核芯的肠溶包衣颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在65℃和约32℃，按照切向喷雾法，以11g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的膜衣液体，然后干燥7分钟，得到617g带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒。
所得颗粒的平均粒径为334.1μm。
膜衣液体甘露糖醇 33g纯净水 297g(5)生产甘露糖醇粒化的粉末在流化床制粒机〔由Powrex Corp.(日本)制造，LAB-1〕中装入800g甘露糖醇〔由Merck日本Co.,Ltd.制造〕，进行制粒，同时喷洒315g纯净水。将这些颗粒干燥后得到727.3g粒化粉末。
(6)生产混合粉末向97.3g上述甘露糖醇粒化的粉末中加入105g上述带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒、15.0g低取代羟丙基纤维素LH-33(羟基丙氧基含量5.8重量％，平均粒径17.8μm)、22.5g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi ChemicalCo.,Ltd.(日本)制造〕、7.5g聚乙烯聚吡咯烷酮、1.5g无水柠檬酸、0.45g阿司帕坦和0.75g硬脂酸镁，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(7)生产可口腔崩解的片剂250.0g上述混合粉末利用带有一个冲头(15R)的、直径为11mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重500mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为5.9kg和30秒。
实施例3(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入900g Nonpareil 105(商品名)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在75℃和约29℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的5654.7g散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个60号圆形筛(250μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2424g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 1080g碳酸镁 360g低取代羟丙基纤维素LH-32180g(羟基丙氧基含量8.8重量％)羟丙基纤维素(SSL型)360g纯净水4608g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入2337.5g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约41℃，按照切向喷雾法，以18g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。当已喷洒了规定量的6050g内包衣层液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟，得到2551g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素 332.5g(2910型，粘度3厘沲)低取代羟丙基纤维素LH-32 17.5g(羟基丙氧基含量8.8重量％)(平均粒径17.57μm)纯净水 6650g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装570g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在75℃和约40℃，按照切向喷雾法，以18g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体。当已喷洒了规定量的2646g肠溶膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥8分钟。将该包衣粉末通过一个42号圆形筛(355μm)和一个70号圆形筛(212μm)过筛，得到1116g带核芯的肠溶包衣颗粒。
所得颗粒的平均粒径为326.9μm。
肠溶膜衣液体Eudragit L30D-55 1911gEudragit NE30D 212.9g柠檬酸三乙酯127.1g单硬脂酸甘油酯 40.6g聚山梨酯80 13.3g红氧化铁 0.8g纯净水 970.3g(4)生产混合粉末向200g上述带核芯的肠溶包衣颗粒中加入189.7g甘露糖醇、30.0g低取代羟丙基纤维素LH-23〔羟基丙氧基含量5.8重量％，平均粒径17.8μm〕、60.0g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15.0g聚乙烯聚吡咯烷酮、2.8g无水柠檬酸和25g硬脂酸镁，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(5)生产可口腔崩解的片剂250.0g上述混合粉末利用带有一个冲头(15R)的、直径为11mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重500mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为4.2kg和24秒。
实施例4(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入900g Nonpareil 105(商品名)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在75℃和约32℃，按照切向喷雾法，以20g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的5654.7g散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个48号圆形筛(300μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2280g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 1080g碳酸镁 360g低取代羟丙基纤维素LH-32180g(羟基丙氧基含量8.8重量％)羟丙基纤维素(SSL型)360g纯净水4608g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1020g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在85℃和约40℃，按照切向喷雾法，以15g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。当已喷洒了规定量的1980g内包衣层液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟，得到1330.5g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素120g(2910型，粘度3厘沲)
二氧化钛(TiO2)240gSterilized Talc(商品名)240g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)制造〕碳酸镁 120g纯净水2880g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入460g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约41℃，按照切向喷雾法，以13g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体。当已喷洒了规定量的2205g肠溶膜衣液体时停止该喷雾操作。
肠溶膜衣液体Eudragit L30D-55 2290gEudragit NE30D253g柠檬酸三乙酯 153g单硬脂酸甘油酯 20g聚山梨酯80 8g二氧化钛(TiO2)53gSterilized Talc H(商品名) 53g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)制造〕纯净水 2420g(4)生产带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒经过步骤(3)后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约35℃，按照切向喷雾法，以16g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的膜衣液体。使用一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕。当已喷洒了规定量的824g膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(355μm)和一个60号圆形筛(250μm)过筛，得到806g带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒。
所得颗粒的平均粒径为326.6μm。
膜衣液体甘露糖醇 320g纯净水 2880g(5)生产混合粉末向120g上述带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒中加入87.75g甘露糖醇、8.5g低取代羟丙基纤维素LH-23(羟基丙氧基含量5.8重量％)、4.5g低取代羟丙基纤维素LH-33(羟基丙氧基含量5.8重量％)、19.5g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、6.5g聚乙烯聚吡咯烷酮、1.3g无水柠檬酸、1.3g阿司帕坦和0.65g硬脂酸镁，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生产可口腔崩解的片剂250.0g上述混合粉末利用带有一个冲头(15R)的、直径为11mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重500mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为3.9kg和20.5秒。
所得片剂在抗酸性试验后的残留比为97％。
实施例5(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入900g Nonpareil 105(商品名)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在65℃和约30℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的5661g散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥8分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2074g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 1080g碳酸镁 360g低取代羟丙基纤维素LH-32180g(羟基丙氧基含量8.8重量％)羟丙基纤维素(SSL型)360g纯净水4680g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入2074g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在78℃和约40℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。当已喷洒了规定量的1980g内包衣层液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥9分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2555g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素 252g(2910型，粘度3厘沲)二氧化钛(TiO2)108gSterilized Talc(商品名)108g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)制造〕低取代羟丙基纤维素LH-32180g(羟基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 252g纯净水3600g
(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1320g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约42℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(A)。已喷洒了规定量的1638g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(A)Eudragit L30D-55 1219.2gEudragit NE30D 134.4g聚乙二醇6000 40.8g单硬脂酸甘油酯 24.0g聚山梨酯807.2g氧化铁 0.24g氧化铁(黄色) 0.24g无水柠檬酸 0.48g纯净水 1693g之后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在76℃和约42℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(B)。已喷洒了规定量的6552g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(B)Eudragit L30D-554032gEudragit NE30D 447.8g柠檬酸三乙酯 269.3g单硬脂酸甘油酯 86.4g聚山梨酯80 25.9g氧化铁 0.86g氧化铁(黄色)0.86g无水柠檬酸 0.72g
纯净水2624g之后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约42℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的上述组成的肠溶膜衣液体(A)。已喷洒了规定量的819g肠溶膜衣液体。
(4)生产带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒经过步骤(3)后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在85℃和约35℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的膜衣液体。使用离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕。当已喷洒了规定量的882g膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个35号圆形筛(420μm)和一个60号圆形筛(250μm)过筛，得到1964g带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒。
所得颗粒的平均粒径为333.7μm。
膜衣液体甘露糖醇 180g纯净水1080g(5)生产混合粉末向270g上述带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒中加入204.0g甘露糖醇、30g低取代羟丙基纤维素LH-33(羟基丙氧基含量5.8重量％)、30g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g无水柠檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸镁和3g调味剂〔STRAWBERRY DURAROME(商品名)，由Nihon FilmenichCo.,Ltd.(日本)制造〕，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生产可口腔崩解的片剂570g上述混合粉末利用带有一个有一条斜边的冲头的、直径为13mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重570mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为2.6kg和20秒。
所得片剂的抗酸性为3.5％。
实施例6(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装750g Nonpareil 105(商品名)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在65℃和约30℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的4717.5g散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥8分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到1811g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 900g碳酸镁 300g低取代羟丙基纤维素LH-32150g(羟基丙氧基含量8.8重量％)羟丙基纤维素(SSL型)300g纯净水3900g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1811g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在78℃和约38℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。当已喷洒了规定量的5274g内包衣层液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥9分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2628g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素 378g(2910型，粘度3厘沲)二氧化钛(TiO2)162gSterilized Talc(商品名)162g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)生产〕低取代羟丙基纤维素LH-32270g(羟基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 378g纯净水5400g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1560g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在70℃和约40℃，按照切向喷雾法，以19g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(A)。喷洒了规定量的6048g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(A)Eudragit L30D-55 4032gEudragit NE30D 447.8g柠檬酸三乙酯 269.3g单硬脂酸甘油酯86.4g聚山梨酯8025.9g氧化铁0.86g氧化铁(黄色) 0.86g无水柠檬酸0.72g纯净水2624g之后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在72℃和约42℃，按照切向喷雾法，以19g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(B)。喷洒了规定量的819g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(B)Eudragit L30D-55 609.6gEudragit NE30D 68.0g聚乙二醇600020.4g单硬脂酸甘油酯 12.0g聚山梨酯80 3.6g氧化铁 0.12g氧化铁(黄色)0.12g无水柠檬酸 0.24g纯净水 846.7g(4)生产带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒经过步骤(3)后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在65℃和约38℃，按照切向喷雾法，以19g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的膜衣液体。使用离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕。当已喷洒了规定量的882g膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥17分钟。将所得颗粒通过一个35号圆形筛(420μm)和一个60号圆形筛(250μm)过筛，得到2825g带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒。
所得颗粒的平均粒径为330.5μm。
膜衣液体甘露糖醇180g纯净水 1080g(5)生产混合粉末向270g上述带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒中加入204.0g甘露糖醇、30g低取代羟丙基纤维素LH-33(羟基丙氧基含量5.8重量％)、30g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g无水柠檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸镁和3g调味剂〔STRAWBERRY DURAROME(商品名)，由Nihon FilmenichCo.,Ltd.(日本)制造〕，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生产可口腔崩解的片剂570g上述混合粉末利用带有一个有一条斜边的冲头的、直径为13mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重570mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为3.1kg和22秒。
所得片剂的抗酸性为2.5％。
实施例7(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入750g Nonpareil 105(商品名)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在75℃和约30℃，按照切向喷雾法，以20g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的4717.5g散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟，得到1842g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 900g碳酸镁 300g低取代羟丙基纤维素LH-32150g(羟基丙氧基含量8.8重量％)羟丙基纤维素(SSL型)300g纯净水3900g
(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1842g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在74℃和约38℃，按照切向喷雾法，以19g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。当已喷洒了规定量的5365g内包衣层液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥9分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到2770g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素 378g(2910型，粘度3厘沲)二氧化钛(TiO2)162gSterilized Talc(商品名)162g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)生产〕低取代羟丙基纤维素LH-32270g(羟基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 378g纯净水5400g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1300g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在78℃和约39℃，按照切向喷雾法，以21g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(A)。当已喷洒了规定量的5040g肠溶膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥16分钟。将所得颗粒通过一个35号圆形筛(420μm)和一个60号圆形筛(250μm)过筛，得到2453g带核芯的肠溶包衣颗粒。
肠溶膜衣液体(A)
Eudragit L30D-55 4032gEudragit NE30D447.8g柠檬酸三乙酯 269.3g单硬脂酸甘油酯 86.4g聚山梨酯80 25.9g氧化铁 0.86g氧化铁(黄色) 0.86g无水柠檬酸 0.72g纯净水 2624g在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1000g上述带核芯的肠溶包衣颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约38℃，按照切向喷雾法，以19g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(B)。喷洒了规定量的273g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(B)Eudragit L30D-55 610.4gEudragit NE30D 68.0g聚乙二醇600020.4g单硬脂酸甘油酯 12.0g聚山梨酯80 3.6g氧化铁 0.12g氧化铁(黄色)0.12g无水柠檬酸 0.24g纯净水845.12g(4)生产带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒经过步骤(3)后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在75℃和约35℃，按照切向喷雾法，以20g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的膜衣液体。使用离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕。当已喷洒了规定量的294g膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个35号圆形筛(420μm)和一个60号圆形筛(250μm)过筛，得到1061g带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒。
所得颗粒的平均粒径为307.1μm。
膜衣液体甘露糖醇 120g纯净水 720g(5)生产混合粉末向270g上述带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒中加入207g甘露糖醇、30g低取代羟丙基纤维素LH-33(羟基丙氧基含量5.8重量％)、30g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由AsahiChemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g无水柠檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸镁和3g调味剂〔STRAWBERRYDURAROME(商品名)，由Nihon Filmenich Co.,Ltd.(日本)制造〕，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生产可口腔崩解的片剂570g上述混合粉末利用带有一个有一条斜边的冲头的、直径为13mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重570mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为3.2kg和24秒。
实施例8(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入900g Nonpareil 105T(商品名)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在71-78℃和约31℃，按照切向喷雾法，以21g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的5550g散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥21分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到1723g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑 1080g碳酸镁 360g低取代羟丙基纤维素LH-32180g(羟基丙氧基含量8.8重量％)羟丙基纤维素(SSL型)360g纯净水4680g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入2074g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在77℃和约41℃，按照切向喷雾法，以21g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。当已喷洒了规定量的2787g内包衣层液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥13分钟。将所得颗粒通过一个42号圆形筛(350μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到1958g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体羟丙基甲基纤维素 252g(2910型，粘度3厘沲)二氧化钛(TiO2)108gSterilized Talc(商品名)108g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)生产〕低取代羟丙基纤维素LH-32180g(羟基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 252g
纯净水 3600g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入1100g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约41℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(A)。喷洒了规定量的1365g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(A)Eudragit L30D-55 1017.3gEudragit NE30D113.3g聚乙二醇6000 34.0g单硬脂酸甘油酯 20.0g聚山梨酯80 6.0g氧化铁 0.2g氧化铁(黄色)0.2g无水柠檬酸 0.4g纯净水 1410.8g之后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在76℃和约41℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体(B)。喷洒了规定量的5040g肠溶膜衣液体。
肠溶膜衣液体(B)Eudragit L30D-55 3360gEudragit NE30D373.2g柠檬酸三乙酯 224.4g单硬脂酸甘油酯 72.0g聚山梨酯80 21.6g氧化铁 0.72g氧化铁(黄色) 0.72g
无水柠檬酸0.6g纯净水 1706.8g之后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约42℃，按照切向喷雾法，以21g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的上述组成的肠溶膜衣液体(A)。喷洒了规定量的682.5g肠溶膜衣液体。
(4)生产带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒经过步骤(3)后，将投料口的空气温度和装料温度分别控制在80℃和约36℃，按照切向喷雾法，以22g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的膜衣液体。使用离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕。当已喷洒了规定量的735g膜衣液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥10分钟。将所得颗粒通过一个35号圆形筛(420μm)和一个60号圆形筛(250μm)过筛，得到2319.5g带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒。
所得颗粒的平均粒径为392.7μm。
膜衣液体甘露糖醇 100g纯净水600g(5)生产混合粉末向270g上述带核芯的肠溶包衣和甘露糖醇包衣的颗粒中加入204.0g甘露糖醇、30g低取代羟丙基纤维素LH-33(羟基丙氧基含量5.8重量％)、30g结晶纤维素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g无水柠檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸镁和3g调味剂〔STRAWBERRY DURAROME(商品名)，由Nihon FilmenichCo.,Ltd.(日本)制造〕，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生产可口腔崩解的片剂570g上述混合粉末利用带有一个有一条斜边的冲头的、直径为12mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.5吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重570mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度和口腔崩解时间分别为3.7kg和35秒。
所得片剂的抗酸性为3.4％。
实施例9(1)生产带核芯的颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装300g Nonpareil 105(70-140)(粒径为100-200μm)。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在85℃和约28℃，按照切向喷雾法，以20g/分钟的喷洒速率，通过喷洒预先制备好的组成如下的散装液体而包覆Nonpareil。当已喷洒了规定量的散装液体时停止该喷雾操作，然后在制粒机中干燥7分钟。将所得颗粒通过一个48号圆形筛(300μm)和一个100号圆形筛(150μm)过筛，得到757g带核芯的颗粒。
散装液体兰索拉唑300g碳酸镁 100gL-HPC50gHPC(SSL型) 100g水 1650g(2)生产带核芯的内层包膜颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入680g上述带核芯的颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在70℃和约36℃，按照切向喷雾法，以10g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的内包衣层液体。得到672g带核芯的内层包膜颗粒。
内包衣层液体
HPMC 32g(2910型，粘度3厘沲)滑石 8g水 760g(3)生产带核芯的肠溶包衣颗粒在一个离心流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(日本)生产，MP-10(2型)〕中装入450g上述带核芯的内层包膜颗粒。将投料口的空气温度和装料温度分别控制在65℃和约36℃，按照切向喷雾法，以17g/分钟的喷洒速率，喷洒预先制备好的组成如下的肠溶膜衣液体。该包衣粉末在40℃下真空干燥16小时，并通过一个42号圆形筛(355μm)和一个80号圆形筛(177μm)过筛，得到950g带核芯的肠溶包衣颗粒。
所得颗粒的平均粒径为285.4μm。
肠溶膜衣液体Eudragit L30D-55 1078.3gEudragit NE30D 138.5g柠檬酸三乙酯46.0g单硬脂酸甘油酯 16.5g滑石16.0g聚山梨酯80 9.0g氧化铁 0.5g水2038.5g
(4)生产粒化粉末在流化床制粒机〔由Powrex Corp.(日本)制造，LAB-1〕中装入1321.2g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、360.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟基丙氧基含量为8.8％，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、18.0g无水柠檬酸和1.8g阿司帕坦，进行制粒，同时喷洒将3.6g聚乙二醇(PEG-6000)溶于896.4ml纯净水中制得的溶液。将这些颗粒干燥后得到粒化粉末。向该粒化粉末中加入90.0g聚乙烯聚吡咯烷酮和5.4g硬脂酸镁，将它们在料袋中混合得到混合粉末。
(5)生产可口腔崩解的片剂200.0g上述带核芯的肠溶包衣颗粒和300.0g上述混合粉末利用带有一个有一条斜边的冲头的、直径为11mm的Autograph(商品名；压缩加力测量装置)以1.0吨/cm2的压片压力进行压片，得到每片重500mg的片剂。
由此得到的每个片剂的硬度、口腔崩解时间和抗酸试验后的残留比分别为4.2kg、27秒和96.3％。
工业实用性本发明的可口腔崩解的片剂具有优良的崩解或溶解能力，因此它可作为能对老年人和儿童给药并且能容易地不用水给药的可口腔崩解的片剂用于治疗或预防各种疾病。另外，由于本发明的可口腔崩解的片剂含有具有平均粒径和肠溶包衣层的细颗粒，使得它不会令口中产生粗糙感，它能没有任何不适地容易地给药，并且具有优良的抗酸性。
而且，由于本发明的可口腔崩解的片剂具有适宜的强度，使得它不会在生产过程或流通过程中受到实质损害，它具有能长期储存的优良的稳定性且容易给药。
另外，由于本发明的细颗粒具有稳定地留存了酸不稳定的生理活性物质、含有高含量的生理活性物质、粒径小和具有优良稳定性的特点，因此它可用于生产各种致密的药物制剂，诸如片剂、胶囊剂、混悬剂等。这类制剂容易给药。此外，本发明的细颗粒在压缩后具有优良的抗酸性。
权利要求
1.一种可口腔崩解的片剂，它包含(ⅰ)平均粒径为400μm或更小的细颗粒，该细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有10重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质，和(ⅱ)添加剂。
2.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中细颗粒的平均粒径为300-400μm。
3.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的细颗粒还包含一种碱性无机盐。
4.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的添加剂包含一种水溶性糖醇。
5.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的用肠溶包衣层包覆的组合物进一步用包含水溶性糖醇的包衣层包覆。
6.权利要求4的可口腔崩解的片剂，其中所述的添加剂包含(ⅰ)结晶纤维素和/或(ⅱ)低取代羟丙基纤维素。
7.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述细颗粒的实际粒径是425μm或更小。
8.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述细颗粒的实际粒径是400μm或更小。
9.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的酸不稳定的生理活性物质是一种苯并咪唑化合物或其盐。
10.权利要求9的可口腔崩解的片剂，其中的苯并咪唑化合物是兰索拉唑。
11.权利要求3的可口腔崩解的片剂，其中所述的碱性无机盐是一种镁盐和/或钙盐。
12.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的组合物包含一个被苯并咪唑化合物和碱性无机盐包覆的核芯，所述核芯包含结晶纤维素和乳糖。
13.权利要求12的可口腔崩解的片剂，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖。
14.权利要求12的可口腔崩解的片剂，其中所述的核芯包含40-50重量％的结晶纤维素和50-60重量％的乳糖。
15.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的组合物包含20重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质。
16.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的组合物包含20-50重量％的酸不稳定的生理活性物质。
17.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的细颗粒是用流化床制粒法生产的。
18.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中所述的肠溶包衣层包含一种含水肠溶聚合物试剂。
19.权利要求18的可口腔崩解的片剂，其中所述的含水肠溶聚合物试剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物。
20.权利要求18的可口腔崩解的片剂，其中所述的肠溶包衣层还包含一种缓释剂。
21.权利要求20的可口腔崩解的片剂，其中所述的缓释剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物。
22.权利要求20的可口腔崩解的片剂，其中相对于100重量％的含水肠溶聚合物试剂来说，所述缓释剂的量为5-15重量％。
23.权利要求4的可口腔崩解的片剂，其中所述的水溶性糖醇是赤藓糖醇。
24.权利要求4的可口腔崩解的片剂，其中所述的水溶性糖醇是甘露糖醇。
25.权利要求5的可口腔崩解的片剂，其中相对于100重量％的不算细颗粒的可口腔崩解的片剂来说，所述水溶性糖醇的量为5-97重量％。
26.权利要求4的可口腔崩解的片剂，其中相对于100重量％的不算细颗粒的片剂来说，所述结晶纤维素的量为3-50重量％。
27.权利要求6的可口腔崩解的片剂，其中在低取代的羟丙基纤维素中，羟基丙氧基的含量为7.0-9.9重量％。
28.权利要求6的可口腔崩解的片剂，其中在低取代的羟丙基纤维素中，羟基丙氧基的含量为5.0-7.0重量％。
29.权利要求1的可口腔崩解的片剂，它还包含聚乙烯聚吡咯烷酮。
30.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中口腔崩解的时间是1分钟或更短。
31.权利要求1的可口腔崩解的片剂，其中该片剂里面不包含润滑剂。
32.平均粒径为400μm或更小的细颗粒，它包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有(ⅰ)一种25重量％或更多的酸不稳定的生理活性物质和(ⅱ)一种碱性无机盐。
33.权利要求32的细颗粒，其中该细颗粒的平均粒径为300-400μm。
34.权利要求32的细颗粒，其中该细颗粒的实际粒径是425μm或更小。
35.权利要求32的细颗粒，其中该细颗粒的实际粒径是400μm或更小。
36.权利要求32的细颗粒，其中所述的酸不稳定的生理活性物质是一种苯并咪唑化合物或其盐。
37.权利要求36的细颗粒，其中所述的苯并咪唑化合物是兰索拉唑。
38.权利要求32的细颗粒，其中所述的碱性无机盐是一种镁盐和/或钙盐。
39.权利要求32的细颗粒，其中所述的组合物包含一个被苯并咪唑化合物和碱性无机盐包覆的核芯，所述核芯包含结晶纤维素和乳糖。
40.权利要求39的细颗粒，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖。
41.权利要求32的细颗粒，其中所述的组合物包含25-40重量％的酸不稳定的生理活性物质。
42.权利要求32的细颗粒，它是用流化床制粒法生产的。
43.权利要求32的细颗粒，其中所述的肠溶包衣层包含一种含水肠溶聚合物试剂。
44.权利要求43的细颗粒，其中所述的含水肠溶聚合物试剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物。
45.权利要求43的细颗粒，其中所述的肠溶包衣层还包含一种缓释剂。
46.权利要求45的细颗粒，其中所述的缓释剂是一种甲基丙烯酸酯共聚物。
47.权利要求45的细颗粒，其中相对于100重量％的含水肠溶聚合物试剂来说，所述缓释剂的量为5-15重量％。
48.权利要求32的细颗粒，其中相对于100重量％的细颗粒来说，所述肠溶包衣层的量为50-70重量％。
49.一种片剂、颗粒剂、细颗粒剂、胶囊剂、泡腾剂或混悬剂，它包含权利要求32所述的细颗粒。
全文摘要
本发明涉及一种可口腔崩解的片剂,它包含(ⅰ)平均粒径为400μm或更小的细颗粒,该细颗粒包含一种包覆了一层肠溶包衣的组合物,所述组合物含有10重量%或以上的酸不稳定的生理活性物质,和(ⅱ)添加剂。本发明的片剂在口腔中具有卓越的崩解性或溶解能力,因此它可以作为能对老年人或儿童给药和易于在没有水时给药的可口腔崩解的片剂,用于治疗或预防各种各样的疾病。而且,由于本发明的片剂含有具有平均粒径的细颗粒,所以它将不会使口腔中产生粗糙感,它可以容易地、没有任何不适地给药。
文档编号A61K9/26GK1311669SQ99805511
公开日2001年9月5日 申请日期1999年5月17日 优先权日1998年5月18日
发明者清水寿弘, 盛本修司, 田畑哲朗 申请人:武田药品工业株式会社