专利名称：含有脂酶抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有胃肠道脂酶抑制剂、一种(或多种)添加剂和辅助赋形剂的口服药物组合物，其中添加剂选自不易消化的、可发酵的、亲水性和/或水胶体性食物级增稠剂和乳化剂。
胃肠道脂酶抑制剂的一个实例是orlistat，先前曾称之为四氢一制胰脂菌素或THL。Orlistat减少饮食中脂肪的吸收。其控制或预防肥胖和降血脂的应用在4598089号美国专利中作了描述。
油从肛门漏出(油性污染)是偶然能够在用脂酶抑制剂治疗的患者观察到的副作用。该现象反映出在低位大肠处一些未吸收的饮食脂肪与大量不吸收性固体发生了物理分离。此物理分离及由此引发的油泄漏可以用本发明药物组合物来预防。
美国专利5447953已经证实脂酶抑制剂与大量水溶性粗纤维联合，可以增加对脂肪吸收的抑制作用。此协同作用可能归因于水溶性纤维成分加速食物的胃肠道转运。结果，缩短了用于脂肪消化的时间，以及降低了脂酶活性从而增强了对脂肪吸收的抑制作用。
令人惊奇的是，已经发现当脂酶抑制剂如orlistat与小量的一种或多种不易消化的、不易可发酵的亲水性和/或水胶体食物级增稠剂和/或乳化剂联合给药时，可以减少或预防不吸收油与粪便的分离以及由此引发的油性泄漏。
本发明也涉及不易消化的、不易发酵的亲水和/或水胶体性食物级增稠剂和/或乳化剂与脂酶抑制剂(如orlistat)同时、分开或者按时间顺序间隔应用在治疗肥胖和高脂血症中的用途。
本发明还涉及上述增稠剂和/或乳化剂在治疗或预防服用脂酶抑制剂如orlistat后或者在摄入含有不易吸收性或不-吸收性脂或油或不消化性油脂物质的食物后出现的肛门油性泄漏症状中的用途。
可用于本发明的其它脂酶抑制剂的实例是一制胰脂菌素、panclicins、橙皮甙、抑脂酶免疫酮、抑酯酶素及其衍生物，以及缬基内酯。
可以使用的增稠剂是水溶性天然、合成或半合成多糖，如甲基纤维素、黄原胶、车前子、卵叶车前子壳、卵叶车前子(plantago ovata seed)、刺梧桐胶和这些化合物的混合物。
甲基纤维素是纤维素的甲基酯。它缓慢溶于水，形成粘的胶体溶液。
黄原胶是生物合成的水胶体性高分子量外多糖，用野生黄单胞杆菌属的纯培养发酵物而制备的。它含有D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡萄糖醛酸作为主要的己糖单元并被制备成钠、钾或钙盐形式。
车前子皮、子包衣是水溶性纤维的来源。它包括含有内胚乳壁的纤维素和含有小的干成熟子表皮的胶浆。与水接触，形成无色透明的胶浆。
卵叶车前子壳是欧车前亲水性粘胶(mucilloid)。它包括车前属如P1.欧车前的表皮和塌陷的邻接层。与水接触后，迅速膨胀形成稠的胶浆。
Plantago ovata seeds(子壳和子包衣)是可溶性纤维的来源。它包括含有内胚乳壁的纤维素和含有小的干成熟子的表皮的胶浆。与水接触，形成无色透明的胶浆。
刺梧桐胶是来自梧桐属(Sterculia species)的水胶体性渗出物或者胶。与水接触，形成均质粘性凝胶状物质。
这些类型的增稠剂的实例包含在OTC产品和/或食物添加剂中，例如METHOCEL A4M,Dow化学公司高粘度甲基纤维素的商标，KELTROL TF，默克和Rahway NJ公司黄原胶的商标，MUCILAR；车前子(psyllii seminis testa),Spirig AG的产品，CH-4622Egerkingen，METAMUCIL，卵叶车前子壳(卵叶车前子壳粉)，Procter ＆ Gamble的产品，CH-1211 Geneve2，AGIOCUR，卵叶车前子，Madaus AG的产品，D-5000 Kln91，NORMACOL MITE，英国Norgine有限公司刺梧桐胶的商标，POLY-KARAYA,Delalande刺梧桐胶的商标，CH-1701 Fribourg。
增稠剂的另一个实例是FIBERCON(polycarbophil)，是美国Cyanamid公司Pearl River NY,Lederle实验部有关合成的松弛交联的多糖类亲水树脂的商标。
可用于本发明组合物的乳化剂是，糖聚酯如Ryoto糖酯，例如Ryoto糖酯S-170。Ryoto糖酯是Mitsubishi-Kasi食品公司，Chuo-Ku，东京104为蔗糖脂肪酸酯起的商品名。Ryoto糖酯S-170含有蔗糖硬脂酸聚酯。
用于本发明药物组合物的赋形剂的实例是粘合剂、稀释剂和润滑剂，如AVICEL、聚乙烯毗咯烷酮(聚乙烯吡咯酮)、滑石粉、硬脂酸和延胡索酸硬脂酸钠；甜味剂，如山梨醇、葡萄糖、蔗糖、糖精钠盐和环磺酸钠；调味剂，如西番莲果、香橼和梨莓树；鲜味剂，如柠檬酸、柠檬酸一钠、氯化钠和硫酸奎宁；泡腾剂，如碳酸氢盐和酒石酸；崩解剂，如羟乙酸淀粉钠；抗微生物剂，如对-羟基苯甲酸甲基或丙基酯；去污剂，如十二烷基磺酸钠，和着色剂，如β-胡萝卜素。
AVICEL主要包括微晶纤维素。可购自FMC公司，药学部，MarketStreet1735号，费城，PA19103，如AVICEL RC-591或CL-611，它们是微晶纤维素(约92％)和羧甲基纤维素钠(约8％)的混合物，AVICEL PH101或PH105，分别是平均粒径为50或20μ的微晶纤维素；AVICEL CE-15是微晶纤维素和瓜尔胶的混合物。
如前面所指出的那样，本发明药物组合物可以减轻或预防在用脂酶抑制剂如orlistat治疗的患者偶然能观察到的油性泄漏。用下面的体内试验来证明这一作用。
用持续高脂肪饮食的大鼠作为实验模型。饲料掺入orlistat抑制脂肪吸收来引发液体油自肛门泄漏。然而，泄漏油的量不易测定。由于食粪癖和频繁的梳理皮毛活动，大鼠把油涂抹到其大部分的皮毛上。而且，该梳理皮毛不成功的强制状况引发动物相当的兴奋。油腻皮毛的面积与未吸收脂肪的量成正比，并且可以用选自前述定义的食物添加剂的饲料混合物来降低。然而，由于照顾到用于添加剂对照评定的动物，因此，使用替代参数对油性泄漏的效果进行评定。进食含有orlistat的饲料后，排泄前，未吸收脂暂时贮存在大鼠的盲肠中。脂的存在形式是部分呈漂浮的液体油，部分与不吸收固体结合。可以揭示食物添加剂对盲肠中的固相中结合的和分离的未吸收液体油的影响的检验研究，是预测接下来的油性泄漏的相应降低效果的可信性替代参数。
使用的高脂基础饲料，按重量计，含有56％凝乳酶食物、12％葡萄糖和32％的橄榄油。食物添加剂按3个等级添加，以重量计，分别占饲料成分的12.4、4.5和1.2％。对照饲料用相应量的淀粉补充。所有的饲料均是用水润湿到相同的便于动物接受的稠度。给组6-7雌性大鼠(体重120-140g)分配各自的饲料。适应饮食1周后，大鼠禁食24小时，在接下来的试验日供应的饲料是单次膳食(基础饲料4.25g，添加剂或淀粉0.6、0.2和0.05g)。为了完全阻断油的吸收从而产生定量的未吸收脂，于是把大剂量的orlistat(45mg)溶解在饲料的橄榄油组分(1.5ml)中。喂食后3小时杀死动物。在此时间点，盲肠中存有最大量的进食的油组分。为测定盲肠中结合和游离油的相对量，将盲肠的内容物离心(2000转，30分钟)，并且通过溶剂萃取定量测定油/水液体成分与固相的重量。
在第一试验系列测定的食物添加剂是甲基纤维素(MC)、Ryoto糖酯S-170(RS)和黄原胶(XG)。盲肠中液相和固相的脂含量用占膳食所供油量的百分比来表示。喂食添加剂的试验组的平均值，与对照(用相应重量的淀粉代替增稠剂或乳化添加剂)相比，结果示于下表中。使用学生t-检验对添加剂的作用进行统计学分析n.s=p＞0.05,*=p＜0.05,**=p＜0.01,***=p＜0.001。
盲肠中脂成分占所供油量的％
如前所述，为试验膳食提供的0.6、0.2和0.05g食物添加剂相当于在不含水饲料组分中占12.4、4.5和1.2重量％。
结果清楚地显示与喂食相应量淀粉的对照动物相比，用orlistat与本发明添加剂联合喂食的动物，在盲肠中从固相分离出的未吸收脂部分显著增加(和液体油减少)。因而，添加剂有效减少或预防液体油的肛门泄漏。
使用同样的试验程序，在第二试验系列对含有本发明添加剂以及水不溶性粗纤维的数种OTC产品进行了测定。为了确保产品的相对可比性，也考虑到了产品的活性添加剂或纤维的可变含量。由此，选定添加到饲料中的每种产品的量以使得所有试验膳食含有相同量的活性添加剂或纤维(0.2g,4.5％重量)。试验结果见下表盲肠中脂含量占所供油量的％OTC产品 固相AGIOCUR 0.30g 20***FIBERCON 0.35g 18***淀粉对照0.20g 12NORMACOL MITE 0.32g 19**METAMUCIL 0.41g 17**淀粉对照0.20g 13POLY-KARAYA 0.50g 20***小麦麸0.42g 15n.s.燕麦麸1.60g 11n.s.淀粉对照0.20g 12如上所述，表中列出的OTC产品的重量相当于0.2g活性增稠剂或乳化添加剂或水-不溶性纤维的量。
数据表示盲肠结合的和分离的油，证明OTC化合物AGIOCUR、FIBERCON、METAMUCIL、NORMACOL MITE和POLY-KARAYA有效预防肛门油性泄漏。而且，结果也表明本发明添加剂的卓越性，例证是POLY-KARAYA较粗的水不溶性纤维如燕麦麸和小麦麸(无显著作用)的作用显著，此点已经在美国专利5447953中提出用于增强对脂吸收的抑制作用。
本发明组合物的通常配比是每一重量份orlistat或另一种脂酶抑制剂，1～300、优选为3～30重量份的乳化剂或增稠剂。更通常是每一重量份脂酶抑制剂，1～500、优选3～200重量份的辅助添加剂。
本发明组合物可以是片剂、胶囊或液体制剂，它们也可以是用粉、散剂、小丸、标准或泡腾片重新配制的制剂。还可以配制成咀嚼片或糖锭。此外，组合物也可掺入到食物配制品中，如薄酥饼或饼干。
本发明组合物还可以是含有脂酶抑制剂(如orlistat)和一种或多种前面曾提到的增稠剂和乳化剂的市售包装盒形式，并随盒装有说明在治疗肥胖或高脂血症时同时、分开或按时间顺序间隔应用的说明书。
为了治疗或预防肥胖或高脂血症，含有50～500mg orlistat或另一种脂酶抑制剂和150mg～15g乳化剂或增稠剂的本发明组合物可每日口服给药1次、2次或3次。
用于治疗肥胖的本发明的优选组合物是主要含有orlistat作为活性成分和刺梧桐胶为增稠剂的咀嚼片，其剂量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份的刺梧桐胶或黄原胶，最优选剂量是约60mgorlistat和约1.5g刺梧桐胶或黄原胶。
预防口服orlistat后偶然发生的肛门油性泄漏症状的方法包括每顿含脂主餐口服1～3片咀嚼片，每片剂量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份刺梧桐胶或黄原胶。优选地，该方法包括每顿含脂主餐要口服orlistat和刺梧桐胶或黄原胶，其剂量是约100mg orlistat和约2g的刺梧桐胶或黄原胶。
下面的非限定性实施例描述用自身已知方法可以制备的药物制剂
实施例1用于重新配制的粉 黄原胶 1.20g山梨醇 9.91gAVICEL CL 611 1.20gβ-胡萝卜素1％CWS 0.06g柠檬酸 0.10g对-羟苯甲酸甲基酯 0.15g对-羟苯甲酸丙基酯 0.03g调味剂(西番莲果) 0.13gAVICEL PH 105 4.00g柠檬酸一钠 1.00g糖精盐 0.10g总量 18.00g向上述粉中加入自来水到约50ml即可得到口服悬浮液。
实施例2咀嚼片Orlistat 0.060g刺梧桐胶 1.500g聚乙烯吡咯烷酮0.750g山梨醇0.970gAVICEL CE-15 1.000g滑石粉0.480g硬脂酸(精细粉)0.240g总量 5.000g
把指定量的orlistat、刺梧桐胶、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇和AVICELCE 15混合并过筛。滑石粉和硬脂酸过筛后与前面得到的混合物进行混合。然后，将混合物料压制成直径2cm重5g的咀嚼片。
实施例3含有乳化剂的丸剂1．orlistat小丸精细碾磨的orlistat 120mg微晶纤维素 93.6mg淀粉羟乙酸钠 7.2mg十二烷基磺酸钠 7.2mg聚乙烯吡咯酮 12mg总量 240mg按以下步骤提供4kg一批的小丸十二烷基磺酸钠(120g)和聚乙烯吡咯酮(200g)溶于适量水中。溶液冷却至10-15℃→A。Orlistat(2000g)、微晶纤维素(1560g)和淀粉羟乙酸钠(120g)预混合→B。
把A溶液加入到预混合的B中，并进行揉合。把产生的物料挤出成意大利面条状。以700rpm转速使该挤出物球状化。把得到的圆柱形湿丸在液体干燥床上干燥，然后过筛。收集0.5-1.25mm大小的部分作为orlistat丸，盛装到密闭容器中。2．乳化剂部分Ryoto糖酯S-170 600mg微晶纤维素 312mg淀粉羟乙酸钠15mg聚乙烯吡咯酮15mg滑石粉 18mg总量960mg
按下述过程可以提供16kg一批的小丸将糖酯(10kg)加热到60℃进行液化。加入微晶纤维素(5.2kg)、淀粉羟乙酸钠(0.4kg)和聚乙烯吡咯酮(0.4kg)。冷却到室温后揉合混合物，然后挤压通过具有名义目径0.7mm的板。将脂性挤出物切成长度1mm的段，在混合机中用滑石粉将得到的丸块撒上粉。
Orlistat丸(2.4kg)与乳化剂丸(9.6kg)混合。把混合物填充到填充重量1.2g的小药囊中，每粒小药囊相当于120mg orlistat和600mg糖酯。
权利要求
1．含有胃肠道脂酶抑制剂、一种(或多种)添加剂和辅助赋形剂的口服药物组合物，其中所述添加剂选自不易消化的、不易发酵的、亲水和/或水胶体性食物级增稠剂和乳化剂。
2．按照权利要求1所述组合物，其中添加剂是不易消化的、不易发酵的亲水性和水胶体性食物级增稠剂。
3．按照权利要求2所述的组合物，其中食物级增稠剂包括甲基纤维素、黄原胶、车前子、卵叶车前子壳、卵叶车前子、刺梧桐胶或它们的混合物。
4．按照权利要求1所述的组合物，其中所述添加剂是乳化剂。
5．按照权利要求4所述的组合物，其中所述乳化剂是糖聚酯。
6．按照权利要求2或3所述组合物，包括每重量份胃肠道脂酶抑制剂1～300重量份增稠剂。
7．按照权利要求4所述组合物，包括每重量份胃肠道脂酶抑制剂1～300重量份乳化剂。
8．按照权利要求1-7中任一所述的组合物，其中胃肠道脂酶抑制剂是orlistat。
9．一种(或多种)选自不易消化的、不易发酵的、亲水和/或水胶体性食物级增稠剂和乳化剂的化合物在治疗或预防服用胃肠道脂酶抑制剂如orlistat后，或者在摄入了含有不易吸收或不吸收性脂或油或不消化性油脂物质的食物后偶然发生的肛门油性泄漏症状中的应用。
10．按照权利要求3或8所述的组合物，是用于治疗肥胖的主要含有orlistat作为活性组分和刺梧桐胶或黄原胶作为增稠剂的咀嚼片，其中剂量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份的刺梧桐胶或黄原胶。
11．按照权利要求10所述的咀嚼片，其中剂量是约60mg orlistat和约1.5g刺梧桐胶或黄原胶。
12．预防口服orlistat后偶然发生的肛门油性泄漏症状的方法，包括每顿含脂主餐口服1～3片咀嚼片，每片剂量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份的刺梧桐胶或黄原胶。
13．预防口服orlistat后偶然发生的肛门油性泄漏症状的方法，包括每顿含脂主餐口服1～3片咀嚼片，每片剂量是约100mg orlistat和约2g刺梧桐胶或黄原胶。
全文摘要
含有胃肠道脂酶抑制剂、一种(或多种)添加剂和辅助赋形剂的口服药物组合物,其中添加剂选自不易消化的、可发酵的、亲水性和/或水胶体性食物级增稠剂和乳化剂。
文档编号A61K31/365GK1312713SQ99809507
公开日2001年9月12日 申请日期1999年8月2日 优先权日1998年8月14日
发明者曼努埃拉·胡格, 汉斯－彼得·梅尔基, 马塞尔·迈耶 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司