作为Aβ蛋白质产生抑制剂的琥珀酰氨基内酰胺的制作方法

专利名称：作为Aβ蛋白质产生抑制剂的琥珀酰氨基内酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物和生物潜在性特性的新的内酰胺，它们的药用组合物和使用方法。这些新的化合物抑制淀粉状蛋白前体蛋白质的加工，以及，更具体地说，抑制Aβ-肽的产生，由此而具有预防淀粉状蛋白质的神经沉积物形成的作用。更具体地说，本发明涉及与β-淀粉状蛋白产生相关的神经疾病，如阿尔茨海默氏病和Down氏综合征的治疗。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是一种以记忆力、短暂的和局部的定向力、认识力、推理、判断能力和情感稳定性的进行性丧失为临床特征的变性脑病。AD是人类进行性痴呆的常见原因，它在美国是主要死亡原因之一。世界范围内所有的种族和人种群体中均已发现AD，为当今和未来的一个主要健康问题。目前尚未获得预防AD或逆转其临床症状和基础病理生理学的有效治疗方法(见Dennis J.Selkoe；淀粉状蛋白(β)-蛋白质前体的细胞生物学和阿尔茨海默氏病的病理机制，Annu RevCell Bio1,1994,10:373-403)。
取自尸检的脑组织或得自患者个体的神经外科标本的组织病理学检查显示，此类患者的大脑皮层出现淀粉状蛋白斑和神经原纤维缠结。类似的改变在罹患三体性21(Down氏综合征)，及患有Dutch-型淀粉样变的遗传性大脑出血的患者中亦可观察到。神经原纤维缠结为异常蛋白丝的非膜-结合的束，生物化学和免疫化学研究得出结论，即它们的主要蛋白亚单位是tau蛋白的改变的磷酰化形式(Selkoe的综述，1994)。
生物化学和免疫学研究显示，淀粉状蛋白斑的主要蛋白成分为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(KD)的蛋白质。这种蛋白称作Aβ、β-淀粉状蛋白肽，有时称作β/A4；本文中称作Aβ。除了在淀粉状蛋白斑中有Aβ沉积外，Aβ也发现于脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管，以及有时也发现于静脉壁内。Glenner和Wong在1984年首次对Aβ进行了纯化，并报告了部分氨基酸(Biochem.Biophys.Res.Commun.120:885-890)。对前28个氨基酸的分离和序列资料在美国专利第4666829号中已有描述。
在过去十年期间积累的令人信服的证据显示，Aβ为衍生自1型整膜蛋白，即β淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的内生多肽。βAPP正常是由来自各种动物及人体内的许多细胞(体内和培养细胞)产生的。Aβ由βAPP经目前尚不知道的酶(蛋白酶)系(总称secretase)裂解衍生而来。
推测至少有4种蛋白水解活性。它们包括βsecretase，产生Aβ的N-末端，αsecretase，裂解Aβ中大致16/17肽键，及γsecretase，在Aβ片段末梢38、39、40、42和43位产生C-末端或产生C-末端延伸的前体，该前体随后被截断为上述多肽。
一些证据提示，Aβ的异常积聚在AD的致病机理方面起着至关重要的作用。第一，Aβ是淀粉状蛋白斑中发现的主要蛋白。第二，Aβ是神经毒性的并且可能与AD病人中观察到的神经元死亡有因果关系。第三，在几个具有AD遗传因子(家族的)形式的家庭受影响成员中可发现βAPP的770同种型717位上的错义DNA突变，而在该家族未受影响成员中未发现这种突变。此外，在家族型AD中描述了几种其它的βAPP突变。第四，在过量表达人βAPP突变型的转基因动物中已观察到类似的神经病理学改变。第五，患Down氏综合征的个体中具有增加的基因剂量的βAPP并发展为早发性(early-onset)AD。总之，这些观察结果强有力地提出了Aβ沉积与AD的因果关系。
推测通过控制淀粉状蛋白斑的形成，减少神经毒性和总地介导与Aβ产生有关的病理学过程抑制Aβ的产生，将预防和减轻神经变性。因此，治疗方法之一将以抑制体内Aβ形成的药物为基础。
治疗方法将以通过涉及β淀粉状蛋白前体蛋白质的蛋白水解过程的酶而形成Aβ为目标。抑制β或γsecretase活性(无论是直接或间接地抑制)的化合物可控制Aβ的产生。特别是针对γsecretase的化合物可有利地控制Aβ的产生。因此，这种抑制β或γsecretase的作用可减少Aβ的产生，由此可减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经性疾病。
PCT公布号WO96/29313公开了通式 包括的金属蛋白酶抑制化合物，它们用于治疗与过度的和/或不需要的基质金属蛋白酶活性，尤其是胶原酶或溶基质素活性有关的疾病。
PCT公布号WO95/22966公开了涉及基质金属蛋白酶抑制剂的下面通式的化合物 本发明化合物用于治疗与软骨破坏有关的疾病，包括角膜溃疡、骨质疏松、牙周炎和癌症。
欧洲专利申请号EP 0652009A1涉及下面的通式 并公开了为蛋白酶抑制剂的化合物，该类化合物抑制Aβ的产生。
美国专利号5703129公开了包括5-氨基-6-环己基-4-羟基-己酰胺衍生物的下面通式的化合物，它们抑制Aβ的产生并用于治疗阿尔茨海默氏病。 以上文献中没有一篇叙述或提到下面将要详述的本发明化合物。
发明概述本发明的一个目的是提供用作Aβ蛋白质产生的抑制剂的新化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一个目的是提供包括药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药形式的药用组合物。
本发明的再一个目的是提供治疗变性性神经疾病的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药形式。
这些目的及其它目的，在下面的详细描述中将变得显而易见，通过发明者的发现，即式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或前药形式 其中R3、R3a、R5、R5a、R6、Q、B、W、X、Y和Z如下定义，为Aβ产生的有效抑制剂，可以达到这些目的及其它目的。
优选实施方案的详述因此，在第一个实施方案中，本发明提供新的式(Ⅰ)化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中Q为-OR1或-NR1R2；R1在每种情况下独立选自H；由0-3个R1a取代的C1-C6烷基；由0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；由0-3个R1b取代的C3-C10碳环；由0-3个R1b取代的C6-C10芳基；及由0-3个R1b取代的5-10元杂环；R1a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3；由0-3个R1b取代的C3-C10碳环；由0-3个R1b取代的C6-C10芳基；及由0-3个R1b取代的5-6元杂环；R1b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R2独立选自H、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苄氧基、C3-C10碳环、C6-C10芳基和5-10元杂环；R3为-(CR7R7a)n-R4,-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4， 或-(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；R3a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4链烯基氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-3个R4a取代的C1-C6烷基，由0-3个R4a取代的C2-C6链烯基，由0-3个R4a取代的C2-C6链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环，R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R6为H；由0-3个R6a取代的C1-C6烷基；由0-3个R6b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、苯基或CF3；R6b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、
CF3、芳基和C1-C4烷基；R7b独立选自H和C1-C4烷基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1、2、3或4；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基和C3-C8环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2或3；u是0、1、2或3；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19C(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-、-S(=O)NR19b、-C(=O)O-或-OC(=O)-；Z为由0-3个R12b取代的C1-C4烷基；由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；B为5-10元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-2个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的芳基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R14在每种情况下独立选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R14a为H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；和R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。在优选的实施方案中，本发明提供Q为-NR1R2；R1在每种情况下独立选自H；由0-3个R1a取代的C1-C6烷基；由0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；R1a在每种情况下独立选自H、OR14、F、=O、NR15R16、CF3；由0-3个R1b取代的C3-C6环烷基；由0-3个R1b取代的苯基；及由0-3个R1b取代的5-6元杂环；R1b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R2独立选自H、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；R3为-(CR7R7a)n-R4,-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-NHC(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)NH-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-NHS(=O)2-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)n-S(=O)2NH-(CR7R7a)m-R4；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；R3a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4链烯基氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-3个R4a取代的C1-C6烷基，由0-3个R4a取代的C2-C6链烯基，
由0-3个R4a取代的C2-C6链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H,F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环，R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、
NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R6为H；由0-3个R6a取代的C1-C6烷基；由0-3个R6b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、苯基或CF3；R6b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、芳基和C1-C4烷基；R7b独立选自H和C1-C4烷基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1、2、3或4；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基和C3-C8环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2或3；u是0、1、2或3；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19bC(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19S(=O)-、-S(=O)NR19b-、-C(=O)O-或-OC(=O)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R15b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；B为6、7或8元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-1个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、
I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、(芳基)CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；和R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、
苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。在一个更优选的实施方案中，本发明提供下式(Ⅰa)的化合物， 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为-(CR7R7a)n-R4,-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0、1或2；m为0、1或2；R3a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R6为H、甲基或乙基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、苯基和C1-C4烷基；R7b独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1或2；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基和C3-C6环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-2个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19C(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-或-S(=O)NR19b-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；B为7元内酰胺，
其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-1个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、
NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、(芳基)CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。在一个更优选的实施方案中，本发明提供R3为-(CR7R7a)n-R4-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0或1；m为0或1；R3a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4为H、OH，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-1个R4a取代的C2-C4链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或烯丙基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R6为H；R7在每种情况下独立选自H、F、CF3、甲基和乙基；R7a在每种情况下独立选自H、F、CF3、甲基和乙基；R7b独立选自H、甲基和乙基；W为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；X为键；
由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17；由0-1个R10a取代的C1-C4烷基；由0-4个R10b取代的苯基；由0-3个R10b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-6元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R17为H、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-三氟苯基)甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。在一个更优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH2CH=C(CH3)2、顺式-CH2CH=CH(CH3)、顺式-CH2CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH2CH=CH(CH3)；-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟-苯基)CH2-、(3-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2-、(2-氯-苯基)CH2-、(3-氯-苯基)CH2-、(4-氯-苯基)CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2-、
(3-氟-4-氯-苯基)CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2-、(3-氯-4-氟-苯基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟-苯基)CH2CH2-、(3-氟-苯基)CH2CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、(2-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氯-苯基)CH2CH2-、(4-氯-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2CH2-，或R5为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、顺式-CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CH(C6H5)、-CH2CH=C(CH3)2、顺式-CH2CH=CHCH2CH3、反式-CH2CH=CHCH2CH3、顺式-CH2CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、
环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟-苯基)CH2-、(3-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-CH2-、吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、噁唑基-CH2-、异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟-苯基)CH2CH2-、(3-氟-苯基)CH2CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-；W为键、-CH2-或-CH(CH3)-；X为键； 或 Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氟-4-氯-苯基、3-氟-5-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、
4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、N-哌啶基、苯基-CH2-、(2-氟-苯基)CH2-、(3-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2-、(2-氯-苯基)CH2-、(3-氯-苯基)CH2-、(4-氯-苯基)CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2-、(3-氯-4-氟-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、
(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-氟-苯基)CH2CH2-、(3-氟-苯基)CH2CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、(2-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氯-苯基)CH2CH2-、(4-氯-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2CH2-,(3-氯-4-氟-苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉代)CH2CH2-、(N-哌啶基)CH2CH2-,B为7元内酰胺；其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-氟-苯基、(4-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、4-氯-苯基-、(4-氯-苯基)CH2-、(4-氯-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-或(4-CF3-苯基)CH2CH2-；R11在每种情况下独立选自H、=O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-氟-苯基、(4-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、4-氯-苯基-、(4-氯-苯基)CH2-、(4-氯-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-或(4-CF3-苯基)CH2CH2-；及或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团。在一个更优选的实施方案中，本发明提供B是 或 [7]在一个更加优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R2为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R11为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、Cl、F、=O、NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙1基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物， 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17；由0-1个R10a取代的C1-C4烷基；由0-4个R10b取代的苯基；由0-3个R10b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-6元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；及R17为H、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-三氟苯基)甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；
由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、
丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R11为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、Cl、F、=O、NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-1个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；
由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)。在另一个优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0、1或2；m为0、1或2；R3a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R6为H、甲基或乙基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、苯基和C1-C4烷基；R7b独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1或2；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基和C3-C6环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-2个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19bC(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-或-S(=O)NR19b-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-
的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-1个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、(芳基)CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。在一个更优选的实施方案中，本发明提供下式的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为R4，n为0或1；m为0或1；R4为H、OH，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-1个R4a取代的C2-C4链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、CF3，
由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、
-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17；由0-1个R10a取代的C1-C4烷基；由0-4个R10b取代的苯基；由0-3个R10b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-6元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、CF3；
由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R17为H、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-三氟苯基)甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供B是 或 [14]在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的式(Ⅰ)化合物(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2S,3R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-四唑基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(丙基)-3-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺；(2S,3R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(丙基)-3-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙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丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的式(Ⅰ)化合物(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二-氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二-氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3 S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。在另一个甚至更优选的实施方案中,本发明提供选自下列的式(Ⅰ)化合物(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙-基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二-氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二-氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苯乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-((4-氟苯基)甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苯乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-((4-氟苯基)甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苯乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-((4-氟苯基)甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的式(Ⅰ)的化合物(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基乙基)-2-氧代(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的式(Ⅰ)化合物(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3,3-二苯基丙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(苯基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲氧基)-N4-(甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲氧基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(氨基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(丁基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(2-呋喃基甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(环戊基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(肉桂基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺。
在本发明的另一个优选的实施方案中，Q为N(OH)H。
在本发明的另一个优选的实施方案中，Q为NH2。
在另一个优选的实施方案中，R3为R4，R3a为H、甲基、乙基、丙基或丁基；R4为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；R5为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；R5a为H、甲基、乙基、丙基或丁基；及在R3、R3a、R5和R5a中的碳原子总数等于或大于7。
在另一个优选的实施方案中，R3为R4；R3a为H；R4为由1-2个R4a取代的C1-C4烷基，R4a在每种情况下独立选自由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C2-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；和R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，R3为R4；R3a为H；R4为由0-2个R4a取代的C2-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基，R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由1-2个R5b取代的C1-C4烷基；R5b在每种情况下独立选自
由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；及R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，W为-(CH2)p-；P为1、2或3；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；其中所述5-6元杂环不含有氧代或亚氨基取代的环原子；及Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，当R1为H，R2为羟基和R11为H时，则X不是键。
应该理解，本发明的任何一个及所有的实施方案可以与任何其它方案结合，以描述本发明的其它甚至更优选的实施方案。
在第二个实施方案中，本发明提供含有式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
在第三个实施方案中，本发明提供治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。
在一个优选的实施方案中，与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病为阿尔茨海默氏病。
在第四个实施方案中，本发明提供治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的抑制γ-secretase活性的金属蛋白酶抑制剂。
在一个优选实施方案中，与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病为阿尔茨海默氏病。
在一个优选实施方案中，所述金属蛋白酶抑制剂为异羟肟酸。
在一个更优选实施方案中，所述金属蛋白酶抑制剂为异羟肟酸，它在Aβ免疫沉淀测定法中具有低于10μM的IC50值。
在第五个实施方案中，本发明提供抑制γ-secretase活性以治疗与抑制γ-secretase活性有关的生理性疾病的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的抑制γ-secretase活性的式(Ⅰ)化合物。
在一个优选实施方案中，与抑制γ-secretase活性有关的生理性疾病为阿尔茨海默氏病。
在第六个实施方案中，本发明提供用于治疗的式(Ⅰ)化合物。
在一个优选实施方案中，本发明提供用于治疗阿尔茨海默氏病的式(Ⅰ)化合物。
在第七个实施方案中，本发明提供式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
定义如本文所用的术语“Aβ”在本领域内表示被称作为Aβ、β-淀粉状蛋白肽，以及有时称作β/A4的蛋白质。Aβ为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)的蛋白质，这种蛋白质发现于淀粉状蛋白斑、脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管，以及有时也发现于静脉壁内。对前28个氨基酸的分离和序列资料在美国专利第4666829号中已有描述。这43个氨基酸序列为1AspAlaGluPheArgHisAspSerGlyTyr11GluValHisHisGlnLysLeuValPhePhe21AlaGluAspValGlySerAsnLysGlyAla31IleIleGlyLeuMetValGlyGlyValVal41IleAlaThr然而，专业技术人员知道，经酶降解所产生的片段可引起氨基酸1-10和/或氨基酸39-43的丢失。因此，氨基酸序列1-43代表Aβ肽的氨基酸的最大序列。
因此，如本文所用的术语“APP”指该领域已知为β淀粉状蛋白前体蛋白质的蛋白质。这种蛋白质为Aβ的前体，通过“secretase”酶(如本文所用的术语)的活性作用，它可被加工为Aβ。本领域已知不同的secretase酶被称作βsecretase(产生Aβ的N-末端)、裂解Aβ中大致16/17肽键的αsecretase，及本文所用的“γsecretase”，在38、39、40、41、42和43位产生C-末端的Aβ片段末梢或产生C-末端延伸的前体，该前体随后被截断为上述多肽。
本文描述的化合物可以有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以旋光性或外消旋形式进行分离。本领域熟知制备旋光性形式的方法，例如，通过拆分外消旋形式或通过从旋光性原料合成。许多烯烃的几何异构体，C=N双键，及其它也可以以在此所述的化合物存在，并且所有这些稳定的异构体均欲包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并可分离为异构体的混合物或分开的异构体形式。打算包括所有的手性的、非对映体的、外消旋的形式和所有的几何异构的结构形式，除非特别指明具体的立体化学或异构形式。
如本文所用的术语“取代的”意指指定的原子上的任何一个或多个氢被选自所述的基团取代，前提是不超过指定的原子的正常价，且所述取代产生稳定的化合物。当取代的为酮基(即=O)时，该原子上的2个氢原子被取代。
当在一化合物的任何组成或结构式中的变量(如R5b)不止一次出现时，它在每种情况下的定义都独立于其每次另外出现时的定义。因此，例如，假定一个基团显示被0-2个R5b取代，则所述基团可任选被最多2个R5b基团取代，且R5b在每种情况下都独立选自R5b的定义。而且，取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。
当连接于一个取代基的键显示为交叉连接环上的两个原子的键时，则该取代基可以连接于环上的任何原子上。当列出一取代基而未指明该取代基连接于一给定结构式的化合物的其它部分所通过的原子时，则这种取代基可以通过该取代基的任何原子连接。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。
在此所用的“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基，例如，“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。优选的“烷基”基团，除非另外指明，为C1-C4烷基。
在此所用的“链烯基”或“亚链烯基”意欲包括直链或支链构型且具有一个或多个可出现于沿该链的任何稳定点的不饱和碳-碳键的烃链。“C2-C6链烯基”包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
在此所用的“链炔基”或“亚链炔基”意欲包括直链或支链构型且具有一个或多个可出现于沿该链的任何稳定点的碳-碳三键的烃链，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的“烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示具有通过硫桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的烷基。
在此所用的“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。除非另外指明，优选的卤代指氟代和氯代。“相反离子”用来表示小的，带负电荷的基团，例如，氢氯酸根、氢溴酸根、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
“卤代烷基”意欲包括由一个或多个卤原子取代的，具有特定数目碳原子的直链和支链饱和脂肪烃基(例如-CvFw其中v=1-3和w=1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“卤代烷氧基”意指具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。“卤代硫代烷氧基”意指具有通过硫桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的卤代烷基。
“环烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的饱和的环基。例如，“C3-C6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在此所用的术语“碳环”意指任何稳定的3-至7-元单环或双环，或7-至13-元双环或三环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的或为芳香族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[43.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(1,2,3,4-四氢化萘)。优选的“碳环”为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在此所用的术语“杂环”或“杂环系”意指为饱和的、部分不饱和的或不饱和(芳香族)的稳定的5-至7-元单环或双环，或7-至14-元双环杂环系，这些杂环由碳原子和1、2、3或4个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子组成，并可包括其中以上定义的任何杂环稠合于苯环上的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧基连接。在此所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，假若生成的化合物是稳定的。如果特别注明，在杂环上的氮原子可任选季铵化。优选当所述杂环上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不邻接。优选所述杂环上的S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、1-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl,pyriidyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、thiophenyl、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。优选的5-10元杂环包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-引唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5-6元杂环包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基；更优选的5-6元杂环包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基和四唑基。也包括含有例如以上杂环的稠环和螺环化合物。
如在此所用的术语“芳基”、“C6-C10芳基”或芳族残基意指含有特定数目的碳原子的芳族部分；例如苯基、吡啶基或萘基。除非另外指明，“芳基”可以是未取代的或由0-3个选自以下的基团取代H、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
在此所用的短语“其它的内酰胺碳”意欲表示式(Ⅰ)的内酰胺B环中的任选的碳原子数。式(Ⅰ”) 表示式(Ⅰ)的内酰胺B环。其它的内酰胺碳为内酰胺B环中的碳，而非该结构式骨架上2和3号位的碳。这些其它的内酰胺碳可以被选自氧、氮和硫的杂原子任选取代。内酰胺B环含有1、2、3、4、5、6或7个任选的碳原子，其中一个任选的碳可被杂原子任选取代，这样内酰胺B环的成员总数，包括骨架中1、2和3号位的原子，不超过10。优选内酰胺B环的原子总数为6、7或8；更优选内酰胺B环的原子总数为7。内酰胺B环的实例包括 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 B11 B12 B13 B14 B15 B16但不打算限制本发明。优选的内酰胺B环的实例为B1、B2、B5、B6、B8、B9、B13和B16；更优选的内酰胺B环的实例为B1、B6、B8、B9和B13。内酰胺B上R10或R11取代基的优选实例为甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-三氟苯基)甲基。
在此所述的化合物可以具有不对称中心。式(Ⅰ)化合物的一个对映体可以显示比相对的对映体更多的化学活性。例如式(Ⅰ”)内酰胺B环的碳3可以存在于S或R构型。因此，认为式(Ⅰ”)中碳3的S或R构型是本发明的一部分。这种构型的实例包括， 和 但不打算受B环的这种实例的限制。需要时，通过本领域已知的方法可以进行外消旋物的分离。另外，连接R3和R5的碳原子可以为手性碳，它们可以显示比相对的对映体更多的化学活性。例如，当R3和R5不为氢，则两个中心的构型可以被描述为(2R,3R)、(2R,3S)、(2S,3R)或(2S,3S)。所有的构型均被认为是本发明的部分；然而，优选(2R,3S)和(2S,3R)，更优选(2R,3S)。
在此所用的短语“药学上可接受的”指在正确的医学判断范围内，依据其相应的合理的益处/风险比，适合用于与人和动物组织接触而无过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
在此所用的术语“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使其成为酸或碱的盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括，例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常用的非毒性盐或季铵盐。例如，常用的非毒性盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；及由有机酸制备的盐，此类有机酸有，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般来说，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般优选非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可在Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，第1418页中找到，其内容通过引用结合于本文中。
“药物前体”意欲包括任何共价键结合的载体，当这样的药物前体给予哺乳动物对象时，它能在体内释放出式(Ⅰ)的活性母体药物。式(Ⅰ)化合物的药物前体可以通过以某种方式对存在于该化合物中的官能基团进行修饰来制备，即所述修饰可经通常的处理或在体内裂解为母体化合物。药物前体包括其中羟基、氨基或巯基结合于任何基团上的式(Ⅰ)化合物，以致当式(Ⅰ)的药物前体或化合物给予哺乳动物对象时，它可裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。药物前体的实例包括(但不限于)式(Ⅰ)化合物中的醇和胺官能基团的乙酸的、甲酸的和苯甲酸的衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足以稳固地经受从反应混合物中分离至有用纯度，及可配制成有效治疗剂的化合物。
合成本发明化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。本发明化合物可以用下述方法，结合合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的各种修改方法来合成。优选的方法包括，但不限于下述那些方法。在此引用的所有参考文献通过引用全部结合到本文中。
本发明的新化合物可以用这一部分描述的反应和技术制备。该反应在适合使用的试剂和物质的溶剂中进行并适合于进行转化。而且，在以下合成方法的描述中，应该理解，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理方法的选择，均选择为用于该反应的标准条件，这些应是本领域技术人员容易了解的。有机合成领域的技术人员应该理解，存在于分子不同部分的官能度必需与采用的试剂和反应相符。对本领域技术人员来说，对适合于反应条件的取代基的此类限制应是显而易见的，这样就必需采用替代方法。
合成琥珀酰氨基内酰胺的方法是本领域已知的，且公开于许多文献，包括PCT公布号WO 96/29313中，该文献通过引用结合到本文中。
二取代的琥珀酸酯衍生物可通过许多已知的方法制备。Evans的方法(D.A Evans等，Org.Synth.86，第83页(1990))概述于方案1中，其中用酰化剂如酰氯酰化噁唑烷酮，提供结构1。烷基化形成2，接着经手性助剂的裂解和随后对羧酸3的二价阴离子的烷基化，提供各种二取代的琥珀酸酯，本领域技术人员可分离该琥珀酸酯并将其结合到结构式(Ⅰ)中。其它的例子可在P.Becket,M.J.Crimmin,M.H.Davis,Z.Spavold,Synlett,(1993),137-138中发现，通过引用结合到本文中。
方案1 非对映纯的琥珀酸酯衍生物可采用以下概述的化学方法(采自P.Becket,M.J.Crimmin,M.H.Davis,Z.Spavold,Synlett,(1993),137-138,通过引用结合到本文中)获得。该文献提供以下获得化合物9的合成方法。化合物11用作中间体并可通过氢化烯丙基，接着在标准条件下，使用在二氯甲烷中的DCC和DMAP使9-芴甲醇偶合由9制备。通过用50％三氟乙酸处理实现叔丁酯的去保护。
用于制备琥珀酸酯衍生物的其它方法是本领域技术人员已知的。此类文献包括，McClure和Axt,Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters,8(1998)143-146；Jacobson和Reddy,Tetrahedron Letters，第37卷，46期，8263-8266(1996)；Pratt等，SYNLETT,1998年5月，第531页。
方案2 通过方案4中所述方法可以制备各种式(Ⅰ)化合物。通过文献中关于氨基保护基团的熟知方法，可以制备保护的α-氨基-ε-己内酰胺的α-胺3，如在Theodora W.Greene的“有机合成中的保护基团”一书中所述，像在适合的溶剂如DMSO中使用二碳酸二叔丁酯的N-Boc。根据在S.A.Ahmed等，FEBS Letters,(1984)，第174卷，76-9页(方案3)中的方法，可将硫原子引入到提供L-α-氨基-β-硫代-ε-己内酰胺的环中。类似地，本领域技术人员可将该方法延用到含β-氨基和氧的环的合成中。通过本领域技术人员已知的方法，也可将含硫的分子氧化为亚砜和砜。
方案3 通过用碱如LDA、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或氢化钠在溶剂如THF(有或无共溶剂如DMPU或HMPA)中使化合物13的内酰胺氮产生阴离子，并使其与各种含有离去基团(X”)如溴、碘、甲磺酸根、对甲苯磺酸根的基团反应，可使化合物13的内酰胺氮烷基化。烷化剂如α-溴代酰胺、酮和酸可通过一些文献方法，包括氨基酸的经重氮化卤化作用制备，或从市售获得。其它合适的烷化剂如烷基、烯丙基和苄基的卤化物可由各种前体如卤化物的游离基加成或醇的活化，以及本领域技术人员已知的其它化学方法形成。对于这些类型反应的讨论，参见Carey,F.A和Sundberg,R.J.,高等有机化学，A部分，纽约PlenumPress,1990，第304-305,342-347,695-698页。
通过一些文献中已知的方法，例如在二氯甲烷中的TFA，可以除去N-Boc保护基团，得到化合物15。通过文献中详述的形成酰胺键的方法可将胺15偶合到合适取代的羧酸或酰氯中，如TBTU在DMF中使用碱如NMM的偶合，得到化合物16。使用标准碱如LDA、NaH或NaHMDS使酰胺脱质子化，接着在合适的溶剂中加入含有合适离去基团如卤、甲磺酸根或三氟甲磺酸根的烷化剂，使化合物16烷基化，得到具有R6取代基的化合物17。然后通过用TFA在二氯甲烷中处理除去叔丁酯，得到羧酸17。
方案4 通过用合适取代的胺处理活化的羧酸17来制备最终的化合物18。例如，用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)或PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)或本领域技术人员已知的其它偶合剂活化羧酸，可使其与氨缩合以形成伯酰胺。类似地，活化的酸与羟胺盐酸盐缩合得到异羟肟酸，或与伯胺或仲胺反应提供取代的胺衍生物。用PyBrOP(溴代-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)活化酸，接着加入醇和4-二甲基氨基吡啶可直接形成酯。对于其它的酰化反应，参见例如Carey,F.A和Sundberg,R.J.,高等有机化学，A部分，纽约Plenum Press,1990，第475-479页。
式(Ⅰ)化合物的其它例子可如方案5所示制备。用于固相合成的合适树脂，例如与聚苯乙烯珠结合的Fmoc(芴基甲基羰基)-保护的羟胺可从Novabiochem,Inc.购得。在标准条件下，用20％哌啶在DMF中使Fmoc基团去保护，提供三苯甲基-键接的羟胺树脂。芴基甲基-保护的琥珀酸衍生物如20与偶合剂如HATU在合适的溶剂如DMF或N-甲基吡咯烷酮中偶合，得到与载体-结合的羟胺21。用20％的哌啶在DMF中除去芴基甲酯，得到游离的羧酸，使用PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)和合适的碱如DIEA在DMF或NMP中可使游离的羧酸与胺如己内酰胺22(其可采用方案4概述的化学方法获得)偶合。然后采用典型的Suzuki偶合条件，使用催化剂如钯复合物如四(三苯膦)-钯，用2M碳酸钠水液作为碱，在合适的溶剂如THF或DME和过量的硼酸中，可将载体-结合的中间体23加工成24类型的联芳基结构。采用稀(5％)三氟乙酸的二氯甲烷溶液可从载体中释放出最终化合物并经常规层析纯化。
方案5 通用方法1根据方案5的固相合成的通用方法方案5的树脂20从Novabiochem购得Fmoc-保护的树脂19(20g,0.78mmol/g,1.56mmol)并在20ml二氯甲烷中溶胀1小时。除去二氯甲烷，然后用25％v/v哌啶的DMF(8ml)溶液处理该树脂，缓慢振摇16小时。过滤除去溶剂，于室温下，将树脂与另外8ml 25％v/v哌啶在DMF中振摇2小时。过滤除去溶剂，用20mlDMF洗涤树脂20三次，用20ml甲醇洗涤3次，用20ml二氯甲烷洗涤3次，真空干燥。
方案2的琥珀酸酯10根据文献的方法(P.Becket,M.J.Crimmin,M.H.Davis,Z.Spavold,Synlett,(1993),137-138)制备琥珀酸酯9。使琥珀酸酯9(17.8g,66mmol)溶于250ml乙酸乙酯并置于Barr振荡瓶中。向该溶液中加入890mg 5％披钯碳，用氢气将该瓶加压至40 psi，于室温下振摇2.5小时。除去氢气，通过硅藻土垫过滤除去钯催化剂。浓缩乙酸乙酯溶液，得到17.5g(98％)琥珀酸酯10。不需要进一步纯化。MS(M-H)+=271。
方案5的琥珀酸酯21使琥珀酸酯10(6.3g,23.1mmol)溶于125mlCH2Cl2中，加入4.8g(23.3mmol)二环己基碳二亚胺。于室温下搅拌该溶液30分钟，然后加入4.6g(23.4mmol)9-芴基甲醇，接着加入122mg(1mmol)4-二甲基氨基吡啶。于室温下搅拌5小时后，用额外的100ml二氯甲烷稀释该反应溶液，通过硅藻土垫过滤除去沉淀的二环己基脲。然后用50ml 1N HCl溶液洗涤该溶液3次，用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，用50ml盐水洗涤2次。经硫酸镁干燥粗产物并浓缩至15g硅胶上。层析，用2.5％-5％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到6.4g(61％)二酯，为油状物。然后使纯化的二酯(6.4g,14.2mmol)溶于25ml二氯甲烷中，加入25ml三氟乙酸，于室温下搅拌该反应溶液2小时。将反应溶液真空直接浓缩为油状物，然后再溶于25ml甲苯中并再浓缩，接着真空干燥，得到6.3g(98％)所需的琥珀酸酯9，为油状物，静置可固化。MS(M+Na)+=471,(M+2Na)+=439。
方案5的己内酰胺23使Boc-己内酰胺14(5.0g,21.9mmol)溶于60ml THF中并冷却至-78℃。向冷却的溶液中加入4ml 1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF溶液，使该溶液回至0℃并搅拌15分钟。向阴离子溶液中加入6.5g(22mmol)3-碘苄基溴(Aldrich)，使该溶液温热至室温并搅拌18小时。用50ml水稀释反应溶液并用乙酸乙酯提取3次。经硫酸镁干燥合并的有机层并真空浓缩。粗产物经层析纯化，用5-20％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到7.0g(72％)标题化合物，为白色固体。MS(M+Na)+=467。
方案5的树脂22使树脂22(2.0g,0.78mmol/g,1.56mmol)在3mlDMF中溶胀。在另一烧瓶中，使1.85g(4.68mmol)琥珀酸酯21溶于3mlDMF中，加入2.5ml N,N-二异丙基乙胺(14mmol)，接着加入1.81g(4.68mmol)HATU。将含有活性酯的溶液加入搅拌的树脂中，缓慢振摇该反应悬浮液18小时。用20mlDMF洗涤树脂三次，用20ml甲醇洗涤3次，用20ml二氯甲烷洗涤3次。经Fmoc定量分析测定树脂的载荷为0.25mmol/g，见Reddy,M.P.；Voelker,P.J.Int.J.Pept.ProteinRes.1998,31,345-348。
方案5的树脂24使树脂22(2.0g,0.25mmol/g,0.5mmol)悬浮于10ml 25％哌啶的DMF溶液中。于室温下振摇悬浮的树脂30分钟，然后用20ml DMF洗涤树脂3次，用20ml甲醇洗涤3次，用20ml二氯甲烷洗涤3次。使去保护的树脂(1.0g,0.25mmol)在2ml DMF中溶胀。向该淤浆中加入650mg(1.25mmol)的PyBOP和217ml(1.25mmol)的DIEA。分开地，使443mg(0.97mmol)己内酰胺23溶于2ml DMF，加入436ml(2.5mmol)DIEA。将己内酰胺溶液加入树脂淤浆中，于室温下将该树脂混合18小时。然后除去溶剂，于室温、振摇下，重复偶合6小时。然后用10ml DMF洗涤树脂3次，用10ml甲醇洗涤3次，用10ml二氯甲烷洗涤3次。
方案5的产物25将一份70mg(17.5mmol)树脂24-悬浮于在螺口小瓶中的1ml THF中。向该淤浆中加入硼酸(0.15mmol)、150ml 2M碳酸钠溶液和15mg(13mmol)四(三苯膦)钯。将小瓶盖紧并在振摇台上用干燥加热器加热至60℃16小时。然后经过滤除去溶剂，用THF(2ml)、甲醇(2ml)、水和二氯甲烷各洗涤3次。然后将树脂置于玻璃小瓶中并用1ml 5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解30分钟。滤出溶液，用另外2ml二氯甲烷洗涤树脂，将合并的滤液蒸发至干，得到粗产物25。该产物经层析纯化，用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到13.0-6.0mg(14-60％)终产物。
式(Ⅰ)化合物的其它实施例可如方案6中所示制备。用于固相合成的合适的树脂，例如Fmoc(芴基甲基羰基)-保护的肽酰胺键(PAL)-衍生的聚苯乙烯珠可以从Perkin Elmer Biosystems,Inc.购得。在标准条件下，用20％哌啶的DMF溶液使Fmoc基团去保护，得到游离的苄胺。在合适的溶剂如DMF或N-甲基吡咯烷酮中，使琥珀酸衍生物如28(采用方案4概述的化学方法获得)与偶合剂如HATU偶合，提供载体-结合的酰胺29。然后在合适的溶剂如THF或DME和过量的硼酸中，采用典型的Suzuki偶合条件，使用催化剂如钯复合物如四(三苯膦)钯与作为碱的2M碳酸钠水溶液，可将载体-结合的中间体29加工为类型24的联芳基结构。用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液从该载体中释放出终产物并可通过常规层析或制备性HPLC纯化。
方案6
根据方案6的固相合成的通用方法方案6的树脂27从Advanced Chemtech购得Fmoc-保护的PAL树脂26(0.80g,0.50mmol/g,0.40mmol)并在20ml二氯甲烷中溶胀1小时。除去二氯甲烷，然后用25％v/v哌啶的DMF(6ml)溶液处理该树脂，缓慢振摇1小时。过滤除去溶剂，用20ml DMF洗涤树脂27三次，用20ml甲醇洗涤3次，用20ml二氯甲烷洗涤3次，真空干燥。
方案6的酸28向溶于2.0ml无水DMF中的0.100g(367mmol)琥珀酸酯10的溶液中加入0.120ml(1.10mmol)的N-甲基吗啉。然后加入含有溶于2.0ml DMF中的0.139g(0.403mmol)方案5的己内酰胺23的第二种溶液。向混合的溶液中加入229mg(0.440mmol)的PyBop，于室温下搅拌该反应溶液16小时。用水(20ml)稀释该反应溶液并用100ml乙酸乙酯提取3次。经硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩。生成的油状物经层析纯化，用5-20％乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱，得到0.195g(0.360 mmol,98％)酸28的叔丁酯(MS M+Na=621)。使纯化的酯(0.195g,0.360mmol)溶于10ml 25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中并于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，使该酸再溶于5ml甲苯中，再浓缩2次以除去残存的TFA。经1H NMR发现该粗品酸是纯的，无需进一步纯化而用于方案6中。
方案6的树脂29使树脂27(800mg,0.40mmol)溶于4.0ml无水DMF中，加入0.63ml(3.6mmol)二异丙基乙胺，接着加入溶于4ml DMF中的酸28。然后向该淤浆中加入0.465g(1.2mmol)HATU，于室温下振摇淤浆26小时。过滤除去溶剂，用20ml DMF冲洗树脂293次，20ml甲醇冲洗3次，20ml二氯甲烷冲洗3次并真空干燥。
方案6的产物30将一份75mg(0.38mmol/g,28.8μmol)树脂24悬浮于在螺口小瓶中的1ml THF中。向该淤浆中加入硼酸(0.33mmol)、150ml 2M碳酸钠溶液和15mg(13mmol)四(三苯膦)钯。将小瓶盖紧并在振摇台上用干燥加热器加热至60℃16小时。然后经过滤除去溶剂，用THF(2ml)、甲醇(2ml)、水和二氯甲烷各洗涤3次。然后将树脂置于玻璃小瓶中并用1ml 5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解2小时。滤出溶液，用另外2ml二氯甲烷洗涤树脂，将合并的滤液蒸发至干，得到粗产物25。该产物经层析纯化，用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.5-2.0mg(14-60％)终产物。
采用方案7概述的化学方法，可将内苯环与吡啶环交换。采用Nutaitis,Charles F.；Ledeboer,Mark W.Org.Prep.Proced.Int.(1992),24(2),143-6(通过引用结合到本文中)报告的已知方法制备氯甲基吡啶33。使吡啶碱游离后，用Boc-己内酰胺进行烷基化提供吡啶中间体34，用琥珀酸酯10将34加工成保护的酰胺35。然后，采用Suzuki的方法，用钯源如四(三苯膦)钯(O)或双(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(Ⅱ)和合适的碱如碳酸钠或三乙胺，在溶剂如THF或含有10％甲醇的甲苯中，可以引入取代基。使用合适的钯源如四(三苯膦)钯(O)和芳基或乙烯基锡衍生物，在诸如苯、甲苯或二甲苯的溶剂中，进行Stille化学过程也是可能的。然后，在标准酸性条件下，使用三氟乙酸使叔丁酯去保护，在标准条件下，形成酰胺，得到产物36。
方案7
根据方案7的合成通用方法采用Nutaitis,Charles F,；Ledeboer,Mark W.(Org.Prep.Proced.Int.(1992),24(2),143-6)报告的已知方法制备氯甲基吡啶盐酸盐33。
己内酰胺34使吡啶盐酸盐33(2.0g,8.3mmol)溶于50ml饱和碳酸氢钠溶液中，用30ml二氯甲烷提取该溶液3次，接着浓缩有机层，得到游离碱。另外，将1.8g(7.8mmol)己内酰胺13溶于40ml无水THF中并冷却至-78℃。向该溶液中加入8.7ml1M双(三甲基甲硅烷基)氨化钠。使该溶液回至0℃并搅拌30分钟。向产生的阴离子中加入溶于40ml THF中的1.7g(8.3mmol)吡啶33游离碱。于室温下搅拌生成的反应溶液18小时，然后加热至50℃并再搅拌3小时。使生成的溶液冷却，然后加入50ml水，用100ml乙酸乙酯提取水层2次。干燥合并的有机层并减压浓缩，得到粗产物，将其经层析纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到1.5g(51％)己内酰胺34，为油状物。
酰胺35将己内酰胺34(0.40g,1.0mmol)溶于20ml 50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，于室温下搅拌30分钟。然后减压除去溶剂，使生成的油状物再溶于5ml甲苯中并再次浓缩除去残存的TFA。另外，使0.270g(1.0mmol)琥珀酸酯10溶于5ml无水DMF中，加入0.44ml(4mmol)的N-甲基吗啉，接着加入0.50g(1.3mmol)的HATU，于室温下搅拌生成的溶液30分钟。将得自上面的去保护的粗品己内酰胺溶于5.0ml无水DMF中并加入到琥珀酸酯溶液中，将生成的溶液加热至50℃并搅拌2天。然后用20ml水稀释该溶液并用350ml乙酸乙酯分次提取。干燥合并的有机层并减压浓缩得到油状物，将其经层析纯化，用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.40g(70％)的酰胺35。
通过方案8所示的方法可以制备其它的实施例。在用于还原胺化的条件下(例如在含有1％乙酸的二氯甲烷中的三(乙酰氧基)硼氢化钠)使胺偶合到市售获得的醛-衍生化的树脂37上，提供载体-结合的胺38。然后将羧酸39偶合到载体-结合的胺上，生成酰胺40，用在二氯甲烷中的三氟乙酸可使其从载体中释放出来。
方案8 根据方案8的固相合成的通用方法方案5的树脂38从Perkin Elmer Biosystems购得醛-衍生的树脂37(200mg,0.5mmol/g,0.1mmol)并在3ml二氯甲烷中溶胀1小时。加入胺(1.0mmol)、三(乙酰氧基)硼氢化钠(106mg,0.5mmol)和乙酸(30μl,1％)，于室温下，在振摇台上振摇该反应物16小时。过滤除去溶剂，用DMF(20ml)、甲醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)各洗涤树脂383次并真空干燥。
方案8的产物40将羧酸39(23mg,0.045mmol)、二异丙基乙胺(13μl,0.075mmol)和HATU(17.1mg,0.045mmol)在0.5ml DMF中混合30分钟。然后加入胺-衍生的树脂38(30mg,0.015mmol)，于室温下振摇该悬浮液16小时。过滤除去溶剂，用DMF(20ml)、甲醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)各洗涤该树脂3次。然后通过加入0.50ml三氟乙酸裂解分离的树脂。浓缩产物溶液并再溶于0.5ml甲醇中，再浓缩2次除去残存的TFA。基于胺的结构计，产物收率范围在0-100％。
本发明的式(Ⅰ)化合物也可采用本领域已知的酰胺键合成方法，包括普通用于肽合成(例如HATU、TBTU、BOP、pyBOP、EDC、CDI、DCC、羟基琥珀酰亚胺、混合的羧酸酐)和如方案9中所示合成氨基内酰胺43的苯基酯介导的偶合(本发明的一个实施方案)的方法，由氨基内酰胺41和琥珀酸衍生物42制备。
方案9 根据终产物的结构，本领域技术人员应该理解，能够转化为所需基团的保护基团或前体官能团可能是需要的。保护基团及其在合成中的用途描述于Green和Wuts，有机合成中的保护基团，(Wiley 1991)中。保护基团的使用在方案10中有进一步描述，其中琥珀酸半酯44(Becket等，Synlett 1993,137-138)被偶合到氨基苯并二氮杂_45上(Sherrill和Sugg,J.Org.Chem.1995,60,730-734；Bock等，J.Med.Chem.,1993,36,4276-4292)得到酯46，接着将酯基转化为伯酰胺47。
方案10 用于合成式(Ⅰ)内酰胺B环的内酰胺(如本发明设计)，包括氨基苯并二氮杂_的方法是本领域已知的并公开于许多文献中，包括PCT公布号WO 98/28268，该文献通过引用结合到本文中。其它的参考文献包括Bock等,J.Org.Chem.,1987,52,3232-3239和Sherrill等,J.Org.Chem.,1995,60,730-734；Walsh,D.A.,Synthesis,1980年9月，第677页。
实施例在实施例中所用的化学缩略语定义如下“DMPU”表示1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，“TBTU”表示O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和“BOP”表示苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。本领域技术人员应该理解，用于本发明实施例合成中的化合物可通过其结构和编号加以区别。例如，树脂20指方案5中结构20的树脂；琥珀酸酯9指发现于方案2中的为琥珀酸酯化合物的结构9。
“HPLC”为本文所用的缩略语，表示高效液相色谱。反相HPLC使用10％-100％的缓冲液B的缓冲液A(缓冲液A含有0.1％三氟乙酸的水，缓冲液B10％水、含有0.1％三氟乙酸的90％乙腈)的梯度洗脱液，用Vydac C-18柱进行。实施例1(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3,3-二苯基丙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 步骤(1a)将二碳酸二叔丁酯(10.2g,46.7mmol)分次加入L-(-)-α-氨基-ε-己内酰胺(5.0g,39.0mmol)的二甲亚砜(30ml)溶液中。于室温下5小时后，使反应物在水(100ml)和乙酸乙酯之间分配。用1M HCl(50ml)、盐水依次洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物在1∶1(v/v)乙醚-己烷中重结晶，收获两次所需产物(6.26g,70％)，为白色固体。MS(M+H-BOC)+=129。步骤(1b)将三苯膦(3.0g,11.4mmol)和四溴化碳(3.75g,11.7mmol)依次加入冷(0℃)的3,3-联苯-1-丙醇(1.5ml,7.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。于室温下1.5小时后，真空浓缩该混合物。残留物经硅胶快速层析(己烷)纯化，得到所需产物(1.93g，收率93％)，为澄清油状物。MS(M-BrC2H4)+=167。步骤(1c)于-78℃，用1 5分钟将双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.3ml)的1.0M四氢呋喃溶液加入到在四氢呋喃(3ml)和DMPU(2ml)中的步骤(1a)的化合物(0.29g,1.27mmol)中。加入采用典型的Finkelstein方法由化合物(1b)(0.85g,3.09mmol)制备的碘代化合物的四氢呋喃(4ml)溶液，使该反应物缓慢温热至室温。于室温下搅拌10小时，在水和乙酸乙酯之间分配。用水(20ml)、盐水(20ml)依次洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱(乙酸乙酯∶己烷，5∶95，然后乙酸乙酯∶己烷，15∶85)纯化，得到所需产物(0.16g，收率30％)。MS(M-Ot-Bu)+=349。步骤(1d)将三氟乙酸(3ml)加入到步骤(1c)的化合物(0.16mg,0.38mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。于室温下2小时后，真空除去溶剂。残余的三氟乙酸通过与二氯甲烷(50ml)、甲苯(50ml)和二氯甲烷(50ml)顺序共沸除去，得到为黄色油状物的所需产物(0.17g,99％)。MS(M+H)+=323。步骤(1e)将4-甲基吗啉(0.6ml,5.46mmol)和TBTU(0.11g,0.34mmol)加入到琥珀酸(P.Becket,M.J.Crimmin,M.H Davis,Z.Spavold,Synlett,(1993),137-138)(0.085g,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。于室温下30分钟后，将得自步骤(1d)(0.17g,0.39mmol)的化合物加入该混合物中。于室温下搅拌该反应物16小时，然后在1M HCl(20ml)和乙酸乙酯之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)依次洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷，7∶93梯度至乙酸乙酯∶己烷25∶75)纯化，得到所需产物(120mg,67％)，为澄清油状物。MS(M+NH4-Ot-Bu)+=521。步骤(1f)将三氟乙酸(3ml)加入到步骤(1e)的化合物(120mg,0.21mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。于室温下3小时后，真空浓缩该混合物。残余的三氟乙酸通过与甲苯(1×50ml)和二氯甲烷(1×50ml)共沸除去。残留物用乙醚∶己烷95∶5研磨，得到为白色固体的所需产物(75mg,70％)。MS(M-H)-=519。步骤(1g)将4-甲基吗啉(0.05ml,0.45mmol)和BOP(73mg,0.17mmol)加入到步骤(1f)的化合物(60mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。将羟胺(33mg,0.47mmol)加入到该混合物中，于室温下搅拌该反应物16小时，真空浓缩，用三氟乙酸酸化，然后经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到为白色固体的所需异羟肟酸(45mg,75％)。MS(M-H)-=534。实施例2(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 步骤2(a)将三苯膦(3.40g,13.0mmol)和四溴化碳(4.20g,13.0mmol)依次加入间-苯氧基苄醇(1.5ml,8.6mmol)溶液中。于室温下4小时后，浓缩该混合物并经硅胶柱(己烷，然后乙酸乙酯∶己烷，5∶95)纯化，得到所需溴化物(1.3g,57％)，为黄色油状物。MS(M-Br)+=183。步骤(2b)于-78℃，将1M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液滴加到步骤(1a)的化合物(0.3g,1.31mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。30分钟后，将步骤(2a)化合物(0.43g,1.63mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液滴加到该混合物中。使该反应物回至室温，搅拌16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。用水(20ml)、盐水(20ml)依次洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。粗残留物经硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷，5∶95，然后乙酸乙酯∶己烷，15∶85)纯化，得到所需产物(360mg,67％)，为澄清油状物。MS(M-Ot-Bu)+=337。步骤(2c)将三氟乙酸(5ml)加入到步骤(2b)的化合物的二氯甲烷(15ml)溶液中。于室温下3小时后，真空浓缩该溶液。残余的三氟乙酸通过使残留物与甲苯(50ml)和二氯甲烷(30ml)先后共沸除去，得到为澄清油状物的所需胺(390mg,99％)。MS(M+H)+=311。步骤(2d)按照类似于步骤(1e)的制备方法，但是用得自步骤(2c)的化合物(390mg,0.88mmol)制备酰胺。粗化合物经硅胶层析纯化，得到所需产物(0.38g,92％)，为黄色油状物。MS(M-Ot-Bu)+=491。步骤(2e)按照类似于步骤(1f)的制备方法，但是用得自步骤(2d)的化合物(380mg,0.67mmol)制备羧酸。使产物从含有己烷的乙醚中沉淀，得到为白色固体的所需酸(227mg,66％)。MS(M-H)-=507。步骤(2f)按照类似于制备步骤(1g)化合物的方法，但是用得自步骤(2e)的化合物(150mg,0.29mmol)制备标题化合物。粗品经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到为白色固体的所需产物(90mg,58％)。MS(M-H)-=522。实施例3(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(苯基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 步骤(3a)将三乙胺(1.5ml,10.8mmol)、乙酸铜(Ⅱ)(0.95g,5.2mmol)和苯硼酸(1.6g,13.1mmol)顺序加入步骤(1a)的化合物(1.0g,4.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。于室温下2.5小时后，向该混合物再加入苯硼酸(0.5g,4.1mmol)。于室温下再过3小时后，向该混合物中再次加入苯硼酸(0.5g,4.1mmol)。于室温下65小时后，经硅藻土过滤该混合物。真空浓缩滤液，残留物经硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷，5∶95，然后15∶85)纯化，得到所需产物(250mg,19％)。MS(M-Ot-Bu)+=231。步骤(3b)按照类似于制备步骤(2c)化合物的方法，但是用得自步骤(3a)的化合物(250mg,0.82mmol)，制备为黄色油状物的胺(300mg,99％)。MS(M+H)+=205。步骤(3c)按照类似于制备步骤(1e)化合物的方法，但是用得自步骤(3b)的化合物(0.3g,0.94mmol)制备酰胺。残留物经硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷，5∶95至20∶80 (以5％的递增量)，每个比例500ml)纯化，得到所需产物(210mg,60％)，为澄清油状物。MS(M+H-t-Bu)+=403。步骤(3d)按照类似于步骤(1f)的制备方法，但是用得自步骤(3c)的化合物(200mg,0.44mmol)制备酸。用乙醚∶己烷1∶1研磨粗品油得到为白色固体的所需酸(114mg,65％)。MS(M-OH)-=385。步骤(3e)按照类似于步骤(1g)的制备方法，但是用得自步骤(3d)的化合物(82mg,0.20mmol)制备标题化合物。粗品经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到所需产物(80mg,94％)。MS(M-H)-=416。实施例4(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照类似于实施例3的制备方法，于室温下，用HATU(邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(114mg,0.30mmol)和N-甲基吗啉(66ml,0.6mmol)在2ml DMF中处理步骤(2e)的化合物(100mg,0.20mmol)15分钟。加入2.0M甲胺的THF(0.2ml,0.4mmol)溶液，于室温下搅拌该反应物溶液1小时。用1N HCl(5ml)稀释反应溶液并用10ml乙酸乙酯提取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)依次洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗酰胺。经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到所需酰胺(30mg,30％)。MS(M+Na)+=544。实施例5(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲氧基)-N4-(甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照类似于实施例4的制备方法，用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(40mg,0.40mmol)活化步骤(2e)的化合物(100mg,0.20mmol)并与之缩合。经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到所需酰胺(30mg,30％)。MS(M+Na)+=574。实施例6(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲氧基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺
按照类似于实施例4的制备方法，用O-甲基羟胺盐酸盐(40mg,0.40mmol)活化步骤(2e)的化合物(100mg,0.20mol)并与之缩合。经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到所需酰胺(30mg,30％)。MS(M+Na)+=560。实施例7(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照类似于实施例4的制备方法，用2.0M氨的二氧六环溶液(0.2ml,0.4mmol)活化步骤(2e)的化合物(100mg,0.20mmol)并与之缩合。经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到所需酰胺(30mg,30％)。MS(M+Na)+=530。实施例7A(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(氨基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照类似于实施例4的制备方法，用肼(13mg,0.4mmol)活化步骤(2e)的化合物(100mg,0.20mmol)并与之缩合。经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到所需酰胺(11.1mg,21％)。MS(M+Na)+=542。实施例8(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 (8a)按照类似于化合物1e的制备方法合成化合物8a，但是使用己内酰胺2c(2.5g,5.89mmol)、琥珀酸酯9(1.64g,6.0mmol)，及HATU代替TBTU。化合物经层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1.50g(45％)所需酯。
(8b)使得自8a的酯(1.18g,2.10mmol)溶于10ml 50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，于室温下搅拌2小时。经减压浓缩除去溶剂，使粗产物溶于10ml甲苯中，再浓缩2次以除去剩余的TFA。粗品酸无需进一步纯化或鉴定而使用。
按照类似于实施例7的制备方法，用过量的气态氨活化化合物8b(1.065g,2.10mmol)并与之缩合。经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到500mg(47％)实施例8的所需化合物。MS(M+Na)+=528。实施例9(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺 按照类似于实施例2的制备方法合成实施例9，但是使用琥珀酸酯9(方案2)，经Vydac C-18柱反相HPLC纯化，得到150mg实施例9。MS(M+Na)+=544。实施例10(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用2,4-二氯苯硼酸。纯化得到6.0mg(60％)所需产物。MS(M+Na)+=598。实施例11(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用4-氟苯硼酸。纯化得到5.0mg(54％)所需产物。MS(M+Na)+=548。实施例12(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺
按照方案5中报告的通用方法，使用4-甲基苯硼酸。纯化得到3.0mg(33％)所需产物。MS(M+Na)+=544。实施例13(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用4-甲氧基苯硼酸。纯化得到3.0mg(32％)所需产物。MS(M+Na)+=560。实施例14(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用3-甲基苯硼酸。纯化得到3.0mg(33％)所需产物。MS(M+Na)+=544。实施例15(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用3-氯-4-氟苯硼酸。纯化得到4.0mg(41％)所需产物。MS(M+Na)+=582。实施例16(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用4-三氟甲基苯硼酸。纯化得到4.0mg(40％)所需产物。MS(M+Na)+=598。实施例17(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用3-甲氧基苯硼酸。纯化得到4.1mg(44％)所需产物。MS(M+Na)+=560。实施例18(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用3-氟苯硼酸。纯化得到3.5mg(38％)所需产物。MS(M+Na)+=548。实施例19(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用2-甲氧基苯硼酸。纯化得到1.3mg(14％)所需产物。MS(M+Na)+=560。实施例20(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案5中报告的通用方法，使用2-萘基硼酸。纯化得到3.0mg(31％)所需产物。MS(M+Na)+=580。
本领域技术人员应该理解，可以与方案5的方法类似的方式进行方案6。实施例21(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案6中报告的通用方法，使用4-甲氧基苯硼酸。纯化得到0.5mg所需产物。MS(M+Na)+=544。实施例22(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照对方案6所述的通用方法，使用3-氟苯硼酸。纯化得到1.6mg所需产物。MS(M+Na)+=532。实施例23(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照对方案6所述的通用方法，使用4-三氟甲基苯硼酸。纯化得到0.7mg(4.3％)所需产物。MS(M+Na)+=582。实施例24(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照对方案6所述的通用方法，使用2,6-二氯苯硼酸。纯化得到1.8mg(11％)所需产物。MS(M+Na)+=582。实施例25(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照对方案6所述的通用方法，使用4-甲苯基硼酸。纯化得到1.8mg(12％)所需产物。MS(M+Na)+=528。实施例26(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案6中报告的通用方法，使用4-甲氧基苯硼酸。纯化得到0.5mg(3.3％)所需产物。MS(M+Na)+=544。实施例27(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案6中报告的通用方法，使用4-氟-3-氯苯硼酸。纯化得到0.5mg(3.3％)所需产物。MS(M+Na)+=567。实施例28(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案6中报告的通用方法，使用2-甲氧基苯硼酸。纯化得到0.8mg(5.3％)所需产物。MS(M+Na)+=544。实施例29(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案6中报告的通用方法，使用2-甲氧基苯硼酸。纯化得到1.5mg(10％)所需产物。MS(M+Na)+=544。
本领域技术人员应该理解，可以与方案5和6的方法类似的方式进行方案7。实施例30(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 使方案7的酰胺35(0.10g,0.18mmol)溶于5ml甲苯中，加入41mg(0.27mmol)4-甲氧基苯硼酸，接着加入31mg(0.0147mmol)四(三苯膦)钯、0.5ml 2M碳酸钠溶液和0.5ml甲醇。将该反应溶液加热至回流16小时，然后冷却至室温。用10ml水稀释反应溶液并用50ml乙酸乙酯提取2次。干燥合并的有机层并浓缩，生成的油状物经层析纯化，用30-100％乙酸乙酯的己烷溶液作为溶剂洗脱，得到30mg(29％)联芳基产物。MS(M+Na)+=580。
使纯化的联芳基产物溶于10ml 1∶1的三氟乙酸/二氯甲烷中，于室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，使生成的油状物溶于5ml甲苯中，再次浓缩除去残余的TFA。然后使粗品酸(25mg,0.047mmol)溶于1ml DMF，加入10μl N-甲基吗啉(0.094mmol)和42mg(0.062mmol)HATU，于室温下搅拌该溶液45分钟。以慢速通入气体氨约1分钟，将该溶液再搅拌1分钟。然后用10ml水稀释反应溶液并用30ml乙酸乙酯提取3次。干燥合并的有机层并减压浓缩至固体，将其经反相HPLC纯化，得到3.5mg(10％)实施例30的化合物，为其三氟乙酸盐。MS(M+Na)+=523。实施例31(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照实施例30中报告的通用方法，使用4-三氟甲基苯硼酸。经HPLC纯化得到6.0mg所需产物，为其三氟乙酸盐。MS(M+Na)+=583。实施例32(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 使酰胺35(0.30g,0.54mmol)溶于3ml DMF中，加入123mg(0.70mmol)4-甲氧基苯硼酸，接着加入44mg(0.0543mmol)双(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(Ⅱ)和1.0ml(7.18mmol)三乙胺。将该反应溶液加热至80℃24小时，然后冷却至室温。用10ml水稀释反应溶液并用50ml乙酸乙酯提取2次。干燥合并的有机层并浓缩，生成的油状物经层析纯化，用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液作为溶剂洗脱，得到140mg(50％)联芳基产物。MS(M+Na)+=624。
然后按照实施例30中报告的通用方法，得到所述酰胺。经层析纯化，用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到45mg实施例32的产物，为其三氟乙酸盐。MS(M+Na)+=567。实施例33(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(丁基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案8中报告的通用方法，使用丁胺。经相对于内标的1HNMR积分分析显示得到100％所需产物。MS(M+Na)+=586。实施例34(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(2-呋喃基甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案8中报告的通用方法，使用2-呋喃基甲胺。经相对于内标的1HNMR积分分析显示得到75％所需产物。MS(M+Na)+=610。实施例35(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(环戊基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案8中报告的通用方法，使用环戊基胺。经相对于内标的1HNMR积分分析显示得到42％所需产物。MS(M+Na)+=598。实施例36(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(肉桂基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照方案8中报告的通用方法，使用肉桂基胺。经相对于内标的1HNMR积分分析显示得到100％所需产物。MS(M+Na)+=646。实施例37(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺 3-溴甲基二苯酮。将溶于40ml 1,2-二溴乙烷中的3-甲基二苯酮(20g,102mmol)溶液加热至回流。用大约3小时将溶于6ml1,2-二溴乙烷的105mmol溴溶液加入所述回流的溶液中。加料完毕后，将该溶液冷却到室温并用100ml二氯甲烷稀释。用1×25ml 1N HCl、2×15ml碳酸氢钠溶液和2×25ml盐水提取有机层。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。然后蒸馏残留物得到16.5g(60％)产物，为静置可固化的油状物(在300mTorr下沸点160℃)。1H NMR分析显示该产物含有约7％的二溴化物。
3-(1,1-二甲基乙基甲酯基-N-(二苯酮-3-基-甲基)己内酰胺。使二异丙基胺(4.2ml,30mmol)溶于25ml THF中并冷却至-78℃。向该溶液中加入在己烷中的10ml 2.5M的正丁基锂，使该溶液温热至0℃并搅拌10分钟。然后加入溶于25mml THF中的Boc-保护的氨基己内酰胺1a(5.0g,22mmol)溶液，于0℃搅拌该反应溶液1小时。然后加入固体3-溴甲基-二苯酮，使该反应溶液温热至室温并搅拌过夜。用水稀释反应溶液并提取到乙酸乙酯(100ml)中。用2×25ml 1N HCl、2×25ml饱和碳酸氢钠溶液和2×25ml盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。层析，用30-40％乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱，得到纯的二苯酮-取代的己内酰胺衍生物(7.4g,80％)。MS(M+Na)+=445。
按照类似于合成实施例8化合物的方法，使用琥珀酸酯9和二苯酮-取代的己内酰胺衍生物合成实施例10的化合物。该化合物经从乙酸乙酯中结晶纯化，得到0.26g晶体。MS(M+Na)+=540。实施例38(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺 按照类似于合成实施例8化合物的方法，使用琥珀酸酯10和二苯酮-取代的己内酰胺衍生物合成实施例11的化合物。该化合物经从乙酸乙酯中结晶纯化，得到0.25g晶体。MS(M+Na)+=542。实施例39(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺
(39-a)3-(1,1-二甲基乙基甲酯基-N-(4-溴苯基甲基)己内酰胺。
以类似于制备实施例10的3-(1,1-二甲基乙基甲酯基-N-(二苯酮-3-基-甲基)己内酰胺的方法，但是用4-溴苄基溴作为烷化剂合成标题化合物。该化合物经层析纯化，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂洗脱，得到7.0g(70％)固体的标题化合物。MS(M+Na)+=419。
(39-b)3-(1,1-二甲基乙基甲酯基-N-(4,-(4’-三氟甲基苯基)苯基甲基)己内酰胺。向溶于10ml甲苯中的3-(1,1-二甲基乙基甲酯基-N-(4-溴苯基甲基)己内酰胺(0.5g,1.26mmol)溶液中加入263mg(1.38mmol)4-三氟甲基苯硼酸、1ml甲醇和1ml 2M碳酸钾溶液。鼓泡通入氮气5分钟使溶液脱气，然后加入33mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加合物和66mg三苯膦。将该溶液加热至回流16小时，然后使之冷却并用20ml水稀释。用25ml乙酸乙酯提取水层3次并浓缩。生成的油状物经层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.47g(81％)油状物，静置可结晶。
(39-d)以类似于合成实施例8化合物的方法，使用琥珀酸酯10(280mg,1.04mmol)和3-(1,1-二甲基乙基甲酯基-N-(4,-(4’-三氟甲基苯基)苯基甲基)己内酰胺合成39-d化合物。该化合物经层析纯化，用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到40mg白色粉末。MS(M+H)+=560。实施例40(2S,3R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-四唑基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(丙基)-3-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺 (40-a)以类似于合成实施例39化合物的方法，但是在形成(39-b)化合物的条件下，用方案6的取代的酸28(50mg,0.10mmol)和邻-((N-三苯甲基)-四唑)苯硼酸合成实施例40的化合物。分离出为不纯混合物的所需联芳基酸(134mg)，该物质可直接用于下一步骤。
(40-b)在对实施例8的化合物中报告的条件下，将酸40-a(134mg,不纯混合物)转化为酰胺。然后使粗品酰胺溶于2ml 10％三氟乙酸的甲醇溶液中，于室温下搅拌30分钟。除去溶剂，残留物经层析纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到40mg(71％，两步)的实施例40化合物，为粘性粉末。MS(M+Na)+=582。实施例41(2S,3R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(丙基)-3-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺 (41-a)在用于合成实施例8化合物的所述条件下，通过使琥珀酸酯23(480mg,1.21mmol)与取代的己内酰胺TFA盐2c偶合，形成实施例41的化合物。粗品芴基甲酯可无需进一步纯化而用于下一步骤。MS(M+Na)+=709。
(41-b)使粗品芴基甲酯溶于2ml 50％哌啶的二氯甲烷溶液中，于室温下搅拌3小时。然后加入10ml份的1N HCl并用10ml乙酸乙酯提取该混合物3次。粗品酸可无需进一步纯化而用于下一步骤。MS(M+H)+=509。
然后在用于制备实施例28化合物的所述条件下，使用酸41-b制备实施例41的化合物。该化合物经层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到120mg(19％，三步)白色粉末。MS(M+H)+=508。实施例42(2S,3R)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺 3-苯氧基苄基碘向3-苯氧基苄基氯(10.0g,45.7mmol)在200ml丙酮的溶液中加入碘化钠(7.6g,507mmol)。于室温下搅拌该混合物过夜。用300ml己烷稀释该混合物，有机层用5％碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后经硫酸镁干燥。蒸发滤液得到淡黄色油状物。该产物无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)4.4(s,2H),6.8-7.4(m,9H)。
实施例42的合成 于0℃，向苯并二氮杂_50(910mg,3.63mmol)、琥珀酸酯9(980mg,3.63mmol)、羟基苯并三唑(980mg,7.25mmol)和EDC(870mg,4.54mmol)在100ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.76ml,5.45mmol)。用饱和碳酸氢钠溶液、1.0N HCl、盐水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥。蒸发有机层，经硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到610mg苯并二氮杂_51，为白色固体。M+H=504.37。1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(m,6H),1.0-1.2(m,1H),1.4-1.5(d,9H),1.6-1.9(m,2H),2.2-2.8(m,4H),4.9-5.2(m,2H),5.6(dd,1H),5.6-6.0(m,1H),7.0-7.6(m,9H)。 于0℃，向苯并二氮杂_51(440mg,0.875mmol)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(45mg,1.12mmol)。于0℃搅拌该混合物1.5小时，然后滴加3-苯氧基苄基碘(330mg,1.06mmol)在10ml DMF中的溶液。使该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。使用己烷∶乙酸乙酯6∶4(产物Rf=0.31)的TLC显示该反应完成。用水猝灭该反应混合物，高真空下蒸发溶剂，得到粘稠黄色油状物。使产物苯并二氮杂_52溶于乙酸乙酯中，用水(2X)、盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。
蒸发溶剂得到600mg苯并二氮杂_52，为黄色油状物，该物质无需进一步纯化。M+H=686.3,M+Na=708.3。1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(m,6H),1.0-1.3(m,1H),1.4-1.5(d,9H),1.5-1.9(2H),2.2-2.7(4H),4.6-4.8(d,1H),4.9-5.2(m,2H),5.6-5.9(m,3H),6.6-7.6(m,18H)。
将苯并二氮杂_52在40ml TFA/二氯甲烷(1∶1)中的溶液于室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。重复加入甲苯并蒸发，得到560mg为黄色固体的53。(M-H=629.1)
于0℃，向苯并二氮杂_53-和HATU(410mg,1.08mmol)在30mlDMF的溶液中加入二异丙基乙胺(0.6ml,3.44mmol)。10分钟后，向该溶液鼓泡通入氨气2分钟，使该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。高真空下蒸发加入的水和溶剂，得到一黄色固体。用乙酸乙酯-水(1∶1)溶解该固体，用水(2×)、盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到淡黄色固体。经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶0.5)洗脱，得到256mg的实施例42。M+H=629.2。HNMR(CDCl3)0.8-1.0(m,6H),1.2-1.4(m,1H),1.6-2.0(m,2H),2.2-2.8(4H),4.6-4.8(m,1H),5.0-5.2(m,2H),5.6-5.9(m,3H),6.2-7.8(m,18H)。实施例43(2R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺 步骤(43a)在用于合成实施例8化合物的所述条件下，通过使琥珀酸酯7(115mg,0.5mmol)与得自实施例2步骤(2c)的取代的己内酰胺TFA盐(212mg,0.5mmol)偶合，形成步骤(43a)的化合物。粗品叔丁酯可无需进一步纯化而使用。
步骤(43b)通过使得自步骤(43a)的粗产物溶于5ml TFA/二氯甲烷的1∶1溶液中并于室温下搅拌2小时，以形成步骤(43b)的化合物。浓缩后再从10ml甲苯中浓缩两次得到产品酸，其可无需进一步纯化而使用。
步骤(43c)在用于合成实施例7化合物的所述条件下，由得自步骤(43b)的酸制备实施例43的标题化合物。该化合物经层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到50mg(21％，三步)白色粉末。MS(M+Na)+=488。用途Aβ的产生与阿尔茨海默氏病(AD)的病理学有关。本发明化合物具有通过抑制Aβ产生预防和治疗AD的用途。治疗的方法针对通过涉及β淀粉状蛋白前体蛋白质的蛋白水解过程的酶的Aβ的产生的形成过程。抑制(无论是直接或间接地)β或γsecretase活性的化合物控制Aβ的产生。这种抑制β或γsecretase的作用减少Aβ的产生，并期望减轻或预防与Aβ蛋白产生有关的神经性疾病，如阿尔茨海默氏病。
Aβ产生的抑制剂的细胞筛选方法，用于体内抑制Aβ产生的试验方法和用于检测secretase活性的测定法是本领域已知的，并公开于大量的出版物中，包括PCT公布号WO 98/22493、EPO公布号0652009、美国专利5703129和美国专利5593846，全部通过引用结合到本文中。
本发明化合物具有预防和治疗与Aβ产生有关的疾病，如脑血管疾病的用途。
如通过以下描述的secretase抑制分析所测定的，本发明化合物已显示可抑制Aβ的产生。
采用下述的C-末端β淀粉状蛋白前体蛋白质聚集测定法，表明本发明化合物可抑制Aβ的产生。
期望式(Ⅰ)化合物具有γ-secretase抑制活性。采用对这种活性的测定法，例如采用下述测定法可证实本发明化合物的γ-secretase抑制活性。如通过Aβ免疫沉淀测定法所测定的，本发明化合物已显示出抑制γ-secretase的活性。
本发明提供的化合物也可用作确定潜在药物抑制Aβ产生的能力的标准和试剂。这些将以含有本发明化合物的市售试剂盒的形式提供。
在此使用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μl”表示微升，“ml”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔，“nm”表示纳米，“SDS”表示十二烷基硫酸钠，“DMSO”表示二甲亚砜，及“EDTA”表示乙二胺四乙酸。
如果一个化合物具有抑制Aβ产生或抑制导致Aβ产生的蛋白水解活性的低于约100μM的IC50值或Ki值，则认为其是有活性的。如本发明的使用所证实，化合物具有抑制Aβ产生的低于约100μM的IC50值。优选化合物(如本发明的使用所证实)具有抑制Aβ产生的低于约1μM的IC50值。更优选化合物(如本发明的使用所证实)具有抑制Aβ产生的低于约100nM的IC50值。甚至更优选化合物(如本发明的使用所证实)具有抑制Aβ产生的低于约50nM的IC50值。β淀粉状蛋白前体蛋白质聚集测定(βAPPA测定)开发评价Aβ蛋白聚集的测定法，以检测潜在的secretases抑制剂。该测定法使用N9细胞系，经免疫印迹和免疫沉淀法鉴定外源性APP的表达。
经免疫沉淀法测定试验化合物对Aβ在条件培养基中聚集的影响。N9细胞在6-孔板上生长至融合，用1×Hank’s缓冲的盐溶液洗涤2次。将所述细胞在甲硫氨酸/半胱氨酸缺乏的培养基中饥饿30分钟，接着用新鲜的含有150uCi Tran35S-LABELTM(ICN)的缺乏培养基替换。加入溶于DMSO的试验化合物(终浓度1％)，范围1皮摩尔-100微摩尔，同时加入含有Tran35S-LABELTM的新鲜培养基。于37℃，在组织培养箱中培养细胞4小时。
在培养期结束时，收获条件培养基并通过加入5μl正常小鼠血清和50ul蛋白A Sepharose(Pharmacia)进行预清除，于4℃经立式滚筒旋转器混合30分钟，接着在微离心器(microfuge)中短暂离心。然后收获上清液并转移到含有5ug单克隆抗体(抗体的例子包括，但不限于，克隆1101.1(针对性抑制Aβ中的内肽序列)；或得自Senetek的6E10；或得自Senetek的4G8；得自BoehringerMannheim的兔抗人Aβ的另外的多克隆)和50μl蛋白A Sepharose的新鲜试管中。于4℃培养过夜后，用高盐洗涤缓冲液(50mM Tris,pH 7.5,500mM氯化钠，5mM EDTA,0.5％Nonidet P-40)洗涤样品3次，用低盐洗涤缓冲液(50mM Tris,pH7.5、150mM氯化钠，5mM EDTA,0.5％Nonidet P-40)洗涤3次，用10mMTris(pH 7.5)洗涤3次。在最后一次洗涤后，使沉淀再悬浮于SDS样品缓冲液(Laemmli U.K.Cleavage of structural proteins during theassembly of the head of bacteriphage T4.Nature 227,680-5,1970)并沸腾3分钟。然后将上清液在10-20％Tris/Tricine SDS凝胶或在16.5％Tris/Tricine SDS凝胶上分级。干燥凝胶并暴露于X-光片或经磷光成象(phosphorimaging)分析。对产生的图象进行Aβ多肽存在的分析。将在试验化合物存在下的Aβ稳定态的水平与仅用DMSO(1％)处理的各孔进行比较。在该测试中，典型的试验化合物阻断Aβ在条件培养基中的聚集，故被认为是具有活性的(IC50低于100μm)。C-末端β淀粉状蛋白前体蛋白质聚集测定法(CTF测定法)经APP及其得自细胞溶胞产物的片段的免疫沉淀法测定试验化合物对C-末端片段聚集的影响。N9细胞是用如上含有Tran35S-LABELTM的培养基(有或无试验化合物)代谢标记的。在培养期结束时，收获条件培养基，使细胞溶解于RIPA缓冲液(10mM Tris,pH 8.0,含有1％Triton X-100、1％脱氧胆酸盐、1％SDS、150mM氯化钠、0.125％NaN3)中。再用5μl正常兔血清/50ul蛋白A Sepharose对溶胞产物进行预清除，接着于4℃用16小时加入BC-1抗血清(15μl)和50μl蛋白A Sephaose。如上洗涤免疫沉淀物，通过在SDS样品缓冲液中沸腾洗脱结合的蛋白质并经Tris/Tricme SDS-PAGE分级。暴露于X-光片或经磷光成象仪后，对产生的图象进行C-末端APP片段存在的分析。将C-末端APP片段的稳定态水平与仅用DMSO(1％)处理的各孔进行比较。在该测试中，典型的试验化合物刺激C-末端片段在细胞溶胞产物中的聚集，故被认为是具有活性的(IC50低于100μm)。聚集-释放测定这种免疫沉淀测定法对γsecretase活性(即需要通过直接裂解或产生C-末端延伸物质及该物质随后进一步经蛋白水解来产生Aβ的C-末端的蛋白水解活性)是特异性的。在报道的γsecretase抑制剂(MDL28170；Higaki J,Quon D,Zhong Z,Cordell B.Inhibition ofbeta-amyloidformationidentifies proteolytic precursors and subcellular site of catabolism.Neuron 14,651-659,1995)存在下，用含有Tran35S-LABELTM的培养基对N9细胞进行脉冲标记1小时，接着通过洗涤除去35S放射标记物和MDL 28170。替换培养基，加入一定剂量范围的试验化合物(例如0.1nM-100uM)。再处理细胞更多的时间，从条件培养基中分离Aβ和从细胞溶胞产物中分离C-末端片段(见上文的聚集测定)。通过是否观察到C-末端片段的稳定化和是否从这些聚集的前体中产生Aβ来鉴定试验化合物的活性。典型的试验化合物在这种测定中防止从聚集的C-末端片段产生Aβ，故被认为是具有活性的(IC50低于100μM)。
剂量和制剂本发明化合物可以采用本领域此类给药已知的任何药学上可接受的剂型经口服给予。活性成分可以以固体剂型如干粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊，或以液体剂型如糖浆或含水悬浮液给予。所述活性成分可以单独给予，但通常与药用载体一起给予。涉及药物剂型的有价值的专著为Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing。
本发明化合物可以以口服剂型给予，这样的剂型有片剂、胶囊(其中的每一种均包括缓释制剂或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。类似地，它们也可以以静脉内(大剂量注射或输液)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有使用的剂型是药学领域普通技术人员所熟知的。有效的但非-毒性量的所需化合物可以用于预防或治疗与β-淀粉状蛋白产生或聚集相关的疾病，如阿尔茨海默氏病和Down氏综合征。
本发明化合物可以通过任何能使活性药物与宿主(如人或哺乳动物)体内的药物作用位点产生接触的方式给予。它们也可以以任何现有的常规方式与药物联合给予，无论是作为分开的治疗剂给予，或是以治疗剂的组合物给予。它们可以单独给予，但一般是与根据所选的给药途径和标准药学实践选用的药用载体一起给予。
本发明化合物的剂量给予方案当然将根据所知的因素而变化，这些因素例如有具体药物的药代动力学特征及其给药方式和途径，接受者的种族、年龄、性别、健康状况、医学条件和体重，症状的性质和程度，同时治疗的种类，治疗的次数，给药途径，患者的肝肾功能和所需的治疗效果。普通的专业医生或兽医人员可很容易确定并开具预防、逆转或阻止疾病进展所需的有效量的药物。
有利地，本发明化合物确定的剂量可以以单一的日剂量给予，或将总的日剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给予。
本发明化合物也可以以鼻内形式通过合适的鼻内载体经局部使用给予，或采用本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂的这类形式经透皮途径给予。为了以透皮传递系统的形式给药，剂量当然可以通过给药方案连续而并非间断地给予。
在本发明的方法中，在此详述的本发明化合物可以形成所述活性成分，并通常以与合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此合起来称作载体物质)的混合物形式给予，这些载体物质应根据打算的给药形式，即根据口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等形式及与常规的药学实践相符的原则适当地加以选择。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药来说，所述活性药物成分可以与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于以液体剂型口服给药来说，所述口服药物成分可以与任何口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。然而，当需要时或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡的形式给予。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物也可以与作为可靶向移动的药物载体的可溶性聚合物偶合。使用的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类用于获得药物控释的生物可降解的聚合物偶合，这样的聚合物有例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联嵌段共聚物或两亲的嵌段共聚物。
明胶胶囊可以含有活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂以便压片。片剂和胶囊均可以制备为缓释产品以提供药物在数小时内的连续释放。压制片可以进行糖包衣或薄膜包衣以掩蔽任何不愉快的味道并使片剂避免接触空气，或者可以包肠溶衣以便在胃肠道的选择崩解。用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者的可接受性。一般来说，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有关的糖溶液和二元醇类如丙二醇或聚乙二醇为胃肠外溶液的合适的载体。用于胃肠外给药的溶液优选含有所述活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，以及如果必要还可含有缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或联合)为合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如洁尔灭、甲基-或乙基-对羟基苯甲酸酯和氯代丁醇。
合适的药用载体在本领域的标准教科书-Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中有描述。
下表给出本发明的式(Ⅰ)化合物的代表性实施例。
表1
*对于这些化合物而言，在特别标明数字的邻近CR3的碳上的异丁基取代基实际为正丙基。
表2显示了被视为本发明范围内的代表性化合物。打算使表2开头的各个结构式与下面表中各个条目配对。
例如，化合物(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3,4-二-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺由实施例139号-A-j表示，它包括核A、琥珀酸酯j和条目139号。
例如，化合物(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3,4-二甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺由实施例139号-B-j表示，它包括核B、琥珀酸酯j和条目139号。
例如，化合物(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3,4-二甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺由实施例139号-C-ab表示，它包括核C、琥珀酸酯ab和条目139号。
表2
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中Q为-OR1或-NR1R2；R1在每种情况下独立选自H；由0-3个R1a取代的C1-C6烷基；由0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；由0-3个R1b取代的C3-C10碳环；由0-3个R1b取代的C6-C10芳基；及由0-3个R1b取代的5-10元杂环；R1a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3；由0-3个R1b取代的C3-C10碳环；由0-3个R1b取代的C6-C10芳基；及由0-3个R1b取代的5-6元杂环；R1b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R2独立选自H、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苄氧基、C3-C10碳环、C6-C10芳基和5-10元杂环；R3为-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,或-(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；R3a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4链烯基氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-3个R4a取代的C1-C6烷基，由0-3个R4a取代的C2-C6链烯基，由0-3个R4a取代的C2-C6链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环，R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R6为H；由0-3个R6a取代的C1-C6烷基；由0-3个R6b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、苯基或CF3；R6b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、芳基和C1-C4烷基；R7b独立选自H和C1-C4烷基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1、2、3或4；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基和C3-C8环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2或3；u是0、1、2或3；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b、-NR19bC(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-、-S(=O)NR19b、-C(=O)O-或-OC(=O)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；B为5-10元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-2个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3、或由0-4个R10b取代的芳基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代硫代烷氧基；R14在每种情况下独立选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R14a为H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；和R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。
2．权利要求1的化合物，其中Q为-NR1R2；R1在每种情况下独立选自H；由0-3个R1a取代的C1-C6烷基；由0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；R1a在每种情况下独立选自H、OR14、F、=O、NR15R16、CF3；由0-3个R1b取代的C3-C6环烷基；由0-3个R1b取代的苯基；及由0-3个R1b取代的5-6元杂环；R1b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R2独立选自H、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；R3为-(CR7R7a)n-R4,-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-NHC(=O)-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-C(=O)NH-(CR7R7a)m-R4,-(CR7R7a)n-NHS(=O)2-(CR7R7a)m-R4,或-(CR7R7a)n-S(=O)2NH-(CR7R7a)m-R4；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；R3a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4链烯基氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-3个R4a取代的C1-C6烷基；由0-3个R4a取代的C2-C6链烯基；由0-3个R4a取代的C2-C6链炔基；由0-3个R4b取代的C3-C10碳环；由0-3个R4b取代的C6-C10芳基；或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环，R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R6为H；由0-3个R6a取代的C1-C6烷基；由0-3个R6b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、苯基或CF3；R6b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、芳基和C1-C4烷基；R7b独立选自H和C1-C4烷基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1、2、3或4；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基和C3-C8环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2或3；u是0、1、2或3；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19bC(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-、-S(=O)NR19b-、-C(=O)O-或-OC(=O)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；B为6、7或8元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-1个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、(芳基)CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；和R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。
3．式(Ⅰa)的权利要求2的化合物， 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0、1或2；m为0、1或2；R3a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4为H、OH、OR14a，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基；由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基；由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基；由0-3个R4b取代的C6-C10芳基；或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C10碳环，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C6烷基；由0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；由0-3个R5b取代的C2-C6链炔基；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5a为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R6为H、甲基或乙基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、苯基和C1-C4烷基；R7b独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1或2；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基和C3-C6环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-2个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19bC(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-或-S(=O)NR19b-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-1个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、(芳基)CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；和R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。
4-权利要求3的化合物，其中R3为-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n为0或1；m为0或1；R3a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4为H、OH，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-1个R4a取代的C2-C4链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环，R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5a为H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或烯丙基；R5b在每种情况下独立选自H，甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R6为H；R7在每种情况下独立选自H、F、CF3、甲基和乙基；R7a在每种情况下独立选自H、F、CF3、甲基和乙基；R7b独立选自H、甲基和乙基；W为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17；由0-1个R10a取代的C1-C4烷基；由0-4个R10b取代的苯基；由0-3个R10b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-6元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R17为H、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-三氟苯基)甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。
5．式(Ⅰb)的权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R3为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH2CH=C(CH3)2、顺式-CH2CH=CH(CH3)、顺式-CH2CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH2CH=CH(CH3)；-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟-苯基)CH2-、(3-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2-、(2-氯-苯基)CH2-、(3-氯-苯基)CH2-、(4-氯-苯基)CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2-、(3-氯-4-氟-苯基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟-苯基)CH2CH2-、(3-氟-苯基)CH2CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、(2-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氯-苯基)CH2CH2-、(4-氯-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2CH2-，或R5为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、顺式-CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CH(C6H5)、-CH2CH=C(CH3)2、顺式-CH2CH=CHCH2CH3、反式-CH2CH=CHCH2CH3、顺式-CH2CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH2CH=CH(CH3)、反式-CH2CH=CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟-苯基)CH2-、(3-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-CH2-、吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、噁唑基-CH2-、异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟-苯基)CH2CH2-、(3-氟-苯基)CH2CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-；W为键、-CH2-或-CH(CH3)-；X为键； 或 Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氟-4-氯-苯基、3-氟-5-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-氟-苯基)CH2-、(3-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2-、(2-氯-苯基)CH2-、(3-氯-苯基)CH2-、(4-氯-苯基)CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2-、(3-氯-4-氟-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-氟-苯基)CH2CH2-、(3-氟-苯基)CH2CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、(2-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氯-苯基)CH2CH2-、(4-氯-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氟-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氟-苯基)CH2CH2-、(2,3-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(2,6-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,4-二氯-苯基)CH2CH2-、(3,5-二氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯-苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯-苯基)CH2CH2-,(3-氯-4-氟-苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(1-咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉代)CH2CH2-、(N-哌啶基)CH2CH2-；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-氟-苯基、(4-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、4-氯-苯基-、(4-氯-苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-或(4-CF3-苯基)CH2CH2-；R11在每种情况下独立选自H、=O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-氟-苯基、(4-氟-苯基)CH2-、(4-氟-苯基)CH2CH2-、4-氯-苯基-、(4-氯-苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-或(4-CF3-苯基)CH2CH2-；及或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团。
6．权利要求4的化合物，其中B为 或
7．式(Ⅰc)的权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R11为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、Cl、F、=O、NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。
8．式(Ⅰd)的权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17；由0-1个R10a取代的C1-C4烷基；由0-4个R10b取代的苯基；由0-3个R10b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-6元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；和R17为H、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟苯基、(4-三氟苯基-)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-三氟苯基)甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
9．式(Ⅰe)的权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R11为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、Cl、F、=O、NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。
10．式(Ⅰf)的权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R3为R4，R4为由0-2个R4a取代的C1-C4烷基；由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基；由0-2个R4a取代的C2-C4链炔基；R4a在每种情况下独立选自H、F、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环，R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基；R15在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)。
11．式(Ⅱa)的权利要求2的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为-CH2-或-CH(CH3)-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、甲基、乙基、丙基、C2-C4链烯基氧基；R5b在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16；由0-3个R5c取代的C3-C10碳环；由0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或由0-3个R5c取代的5-10元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R6为H、甲基或乙基；R7在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、苯基和C1-C4烷基；R7b独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；W为-(CR8R8a)p-；p为0、1或2；R8和R8a在每种情况下独立选自H、F、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基和C3-C6环烷基；X为键；由0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；由0-2个Rxb取代的C3-C10碳环；或由0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；Y为键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在每种情况下独立选自H、F、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R19)-、-C(=O)NR19b-、-NR19bC(=O)-、-NR19bS(=O)2-、-S(=O)2NR19b-、-NR19bS(=O)-或-S(=O)NR19b-；Z为由1-2个R12取代的C1-C3烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)-的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17；由0-1个R10a取代的C1-C6烷基；由0-4个R10b取代的C6-C10芳基；由0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-10元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C6烷基；由0-3个R11b取代的C6-C10芳基；由0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或由0-3个R11b取代的5-10元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成C3-C6碳环或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；R17为H、芳基、(芳基)CH2-、C1-C6烷基或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下独立选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；和R19在每种情况下独立选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C6烷基)和-S(=O)2-(C1-C6烷基)；及R19b为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或苯乙基。
12．式(Ⅱb)的权利要求11的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R3为R4，n为0或1；m为0或1；R4为H、OH，由0-2个R4a取代的C1-C4烷基，由0-2个R4a取代的C2-C4链烯基，由0-1个R4a取代的C2-C4链炔基，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或由0-3个R4b取代的5-10元杂环；R4a在每种情况下独立选自H、F、Cl、CF3，由0-3个R4b取代的C3-C6环烷基，由0-3个R4b取代的苯基，或由0-3个R4b取代的5-6元杂环；R4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R5为H、OR14；由0-3个R5b取代的C1-C4烷基；由0-2个R5b取代的C2-C4链烯基；或由0-2个R5b取代的C2-C4链炔基；R5b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、=O；由0-2个R5c取代的C3-C6环烷基；由0-3个R5c取代的苯基；或由0-2个R5c取代的5-6元杂环；R5c在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；W为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；X为键；由0-2个Rxb取代的苯基；由0-2个Rxb取代的C3-C6环烷基；或由0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y为键、-CH2-V-、-V-或-V-CH2-；V为键、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z为由1-2个R12取代的C1-C2烷基；由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12为由0-4个R12b取代的C6-C10芳基；由0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R12b取代的5-10元杂环；R12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；B为7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个附加的内酰胺碳由0-2个R11取代；及所述内酰胺任选含有选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-和-N(R10)的杂原子；R10为H、C(=O)R17、C(=O)OR17；由0-1个R10a取代的C1-C4烷基；由0-4个R10b取代的苯基；由0-3个R10b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R10b任选取代的5-6元杂环；R10a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3或由0-4个R10b取代的苯基；R10b在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16或CF3；R11在每种情况下独立选自C1-C4烷氧基、Cl、F、=O、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、CF3；由0-1个R11a取代的C1-C4烷基；由0-3个R11b取代的苯基；由0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或由0-3个R11b取代的5-6元杂环；或者，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯并稠合的基团；R11a在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、OR14、F、=O、NR15R16、CF3或由0-3个R11b取代的苯基；R11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R14为H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下独立选自H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R16在每种情况下独立选自H、OH、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、-C(=O)-(C1-C4烷基)和-S(=O)2-(C1-C4烷基)；R17为H、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-三氟苯基)甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；R18在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；及R19在每种情况下独立选自H、甲基和乙基。
13．权利要求12的化合物，其中B为 或
14．根据权利要求1的化合物选自(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-5-基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2S,3R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-四唑基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(丙基)-3-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺；(2S,3R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(丙基)-3-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3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3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。
15．根据权利要求1的化合物选自(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二-氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二-氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二-氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4--二-氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；-(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二-氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[1,3-二氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[1,3-二氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。
16．根据权利要求1的化合物选自(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二-苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二-苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H--二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二-氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-(3-苯氧基苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(4-甲基苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(二苯酮-3-基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(3-(2-萘基)苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-(苯乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-((4-氟苯基)甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-(环丙基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-(环丁基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苯乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-((4-氟苯基)甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苄基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(苯乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-((4-氟苯基)甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丁基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基甲基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环丙基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[6,7-二氢-5-(环丁基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环戊基乙基)-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[6,7-二氢-5-(环己基乙基)-6-氧代-5H--二苯并[b,d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。
17．根据权利要求1的化合物选自(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丙基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-氯苯基)苄基)-2氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环丁基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(二苯酮-3-基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(环戊基甲基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苄基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(苯乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-((4-氟苯基)甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基甲基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丙基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环丁基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环戊基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺；和(2R,3S)N1-[1,3,4,5-四氢-1-(环己基乙基)-2-氧代-5-(苯基)-2H-1,5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁烷二酰胺。
18．根据权利要求1的化合物选自(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3,3-二苯基丙基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(苯基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲氧基)-N4-(甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(甲氧基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(氨基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2,4-二氯苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氯-4-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(4-三氟甲基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(3-氟苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-甲氧基苯基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-(2-萘基)苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(羟基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(丁基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(2-呋喃基甲基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(2-环戊基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺；及(2R,3S)N1-[(3S)-六氢-1-(3-苯氧基苄基)-2-氧代-1H-氮杂_-3-基]-N4-(肉桂基)-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁烷二酰胺。
19．药用组合物，其包含根据权利要求1-18中之一项的化合物和其药学上可接受的载体。
20．治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的根据权利要求1-18中之一项的化合物。
21．治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的根据权利要求1-18中之一项的化合物。
22．治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的抑制γ-secretase活性的金属蛋白酶抑制剂。
23．权利要求22的方法，其中所述金属蛋白酶抑制剂为异羟肟酸。
24．权利要求22的方法，其中所述金属蛋白酶抑制剂为异羟肟酸，它在Aβ免疫沉淀测定法中具有低于10μ的IC50值。
25．抑制γ-secretase活性的方法，包括给予需要此种抑制的宿主治疗有效量的抑制γ-secretase活性的根据权利要求1-18中之一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有药物和生物潜在性特性的新的式(Ⅰ)内酰胺或其药学上可接受的盐或前药,它们的药用组合物和使用方法。这些新的化合物抑制淀粉状蛋白前体蛋白质的加工和,更具体地说,抑制Aβ－肽的产生,因而具有预防淀粉状蛋白质的神经变性沉积形成的作用。更具体地说,本发明涉及与β－淀粉状蛋白产生相关的疾病,如阿尔茨海默氏病和Down氏综合征的治疗。
文档编号A61P43/00GK1311779SQ99809366
公开日2001年9月5日 申请日期1999年8月7日 优先权日1998年8月7日
发明者R·E·奥尔森, T·P·马杜斯库伊, L·A·托马斯 申请人:杜邦药品公司