专利名称：神经肽y5受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及可以用于治疗进食性疾病和糖尿病的选择性神经肽Y的Y5受体拮抗剂、含有这些化合物的药用组合物以及用这些化合物治疗疾病的方法。
神经肽Y为36个氨基酸的肽广泛分布于中枢和外周神经系统。该肽可通过其各种受体亚型介导多种生理作用。动物研究表明神经肽Y为食物摄取的有效的刺激因素，并且还证明神经肽Y的Y5受体的活化可以导致饮食过量和热产生减少。因此，在Y5受体亚型上拮抗神经肽Y的化合物为治疗进食性疾病如肥胖症和饮食过量的方法。
已知苯基酰胺类化合物和脲类化合物可以作为抗动脉硬化症的药物，可参见如美国专利4,623,662，在美国专利5,378,728中公开苯甲酰胺类化合物可作为抗糖尿病的药物。已知N,N-亚烷基双(苯甲酰胺)类化合物可以作为调节内分泌的药物，参见美国专利4,009,208。公开于1998年8月20日的WO98/35957描述了作为选择性神经肽Y受体拮抗剂的酰胺衍生物。
发明简述本发明涉及下面结构式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中a和b独立为0、1或2，前提为a和b之和为0-3；Q为 或-N=；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH(OR8)-、-C(O)-、-C(R23)2-、-C(R25)=C(R25)-、-C≡C-或 R1为R15-芳基、R24-杂芳基、-NHR12、-N(R12)2、-(C1-C9)烷基-OC(O)R8、芳氧基(C1-C9)烷基、 其中m为1-4，或 其中d和e独立为0、1或2；R2、R3、R4和R5独立选自H、C1-C5直链或支链烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、卤素、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8和CF3；R6和R7独立选自H、(C1-C9)烷基、(C1-C9)链烯基、羟基-(C1-C9)烷基、氨基-(C1-C9)-烷基、(C1-C9)烷氧基-(C1-C9)烷基、(C3-C12)环烷基和(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元碳环，或者形成4、5、6或7元杂环，其中1、2或3个环成员独立选自O、S和N；R8独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R9为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基或R24-杂芳基；R11独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C12)环烷基；R12独立选自直链或支链(C1-C9)烷基、羟基(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基-(C2-C9)烷基、N(R11)(R19)-(C2-C9)烷基、HS(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷硫基-(C2-C9)烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基、R24-杂芳基(C1-C6)烷基、 其中j和k独立为0、1或2，以及 其中q为1或2,s为0、1或2；或者两个R12与它们所连接的氮一起形成下式的环 或 其中p为0、1或2；R10为-NR18-、-O-或-S-；R13为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基和CF3；R14为1-3个独立选自下列的取代基(C1-C6)烷基、苄基、R13-芳基和R13-杂芳基；R15为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；R16为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)螺环烷基、(C3-C4)螺-亚烷二氧基、R15-芳基、R24-杂芳基、苄基、N-哌啶基、-COR8、-C(O)NR8R9、-NR8R9和-NR8C(O)R9；或者当两个R16基团连接于相邻的环碳原子上时，它们与所述碳原子一起形成(C5-C7)环烷基环；R17独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R13-芳基和R13-杂芳基；R18独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、-CO2R9、-C(O)N(R8)2、-COR8和-SO2R9；R19为H、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、-CO2R9、-C(O)N(R8)2、-COR8或-SO2R9；R20为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氧代(C1-C6)烷基或多卤代(C1-C6)烷基；R21和R22独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基或R24-杂芳基(C1-C6)烷基；R23独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R24为1-2个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；且R25独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基和多卤代(C1-C6)烷基。
在优选的一组式Ⅰ化合物中，Q为 其中R4为H。也优选其中R3为H且R2和R5独立为H或卤素的化合物。优选R6和R7为(C1-C9)烷基，特别是甲基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成C3-C6碳环。
在式Ⅰ化合物中，优选X为-S-、-C(O)-或-C(R8)2，特别是其中R8为H的化合物。更优选，X为-C(R8)2-，特别优选其中X为-CH2-的化合物。在式Ⅰ化合物中，优选a为1或2，优选b为0。在式Ⅰ化合物中，优选R1为-NHR12或-N(R12)2，特别是 其中R18为(C1-C6)烷基或-SO2R9；R9为(C1-C6)烷基或芳基；R22为(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基。
本发明的另一个方面为用于治疗进食性疾病或糖尿病的药用组合物，包括有效量的式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体。
本发明的再一个方面为治疗进食性疾病或糖尿病的方法，包括给予需要此治疗的患者有效量的式Ⅰ化合物。
也要求保护与式Ⅰ化合物相似的新化合物，其中b为0,X为-O-或-S-，并且相应于R1的取代基为任选取代的烷基。发明详述除特别说明外，下列定义适用于本说明书和权利要求书全文。不论该术语是单独使用还是与其他术语结合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”，而且适用于“烷氧基”等的“烷基”部分。
烷基代表具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链。如果未指明碳原子的数目，如若使用术语低级烷基，那么指链长为1-6个碳原子。
当X为-C(R25)=C(R25)-时，则包括其顺式和反式两种构型。
环烷基指具有3-12个碳原子的饱和碳环。优选C3-C6环烷基环。
在R16的定义中，术语(C3-C12)螺环烷基指在两端连接于相同的环碳的(C2-C11)亚烷基链，即 同样，术语(C3-C4)螺亚烷二氧基指在两端连接于相同的环碳原子的(C2-C3)亚烷二氧基，即 在R6和R7的定义中，术语“杂环”指含有1-3个杂原子的4-7元饱和环，所述杂原子独立选自-O-、-S-和-NH-，其余的环成员为碳。当杂环含有一个以上的杂原子时，如果它们是相邻的氧原子、相邻的硫原子或三个连续的杂原子，那么不能形成环。杂环的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
当两个R12基团形成为式 的环时，本领域技术人员可以认识到-NR8R9和-NR8C(O)R9取代基不能连接于与哌嗪基氮相邻的碳上。
卤素代表氟代、氯代、溴代或碘代。
多氯代(C1-C6)烷基指被1-5个卤原子取代的直链或支链烷基，所述卤原子可以连接于相同的或不同的碳原子上，如-CH2F、-CHF2、-CF3、F3CCH2-和-CF2CF3。
羟基(C1-C6)烷基指在任何可被取代的碳上被羟基取代的烷基链。同样，氧代(C1-C6)烷基指被=O部分取代的烷基链。
芳基代表苯基或萘基。
杂芳基指含有1-3个独立选自-O-、-S-和-N=的杂原子的5-10元单环或苯并稠合的芳环，前提为这些环不含有相邻的氧原子和/或硫原子。单环杂芳基的实例有吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合的杂芳基的实例有喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、硫茚基(即苯并噻吩基)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基和苯并呋咱基。也包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括它们的所有位置的异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。优选的杂芳基为吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
当一个变量在结构式中出现一次以上时，如R8，该变量的每次出现的意义由其定义中独立选择。
对于具有至少一个不对称碳原子的本发明的化合物，其所有的异构体包括非对映体、对映体和旋转异构体均为本发明的一部分。本发明包括纯品形式的d和1异构体以及它们的混合物，包括外消旋物。用常规技术可以制备异构体，如通过使旋光纯或富含旋光的原料反应或者分离式Ⅰ化合物的异构体可以制备异构体。
式Ⅰ化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物形式存在，包括水合物。一般而言，在本发明中它们与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式是等效的。
式Ⅰ化合物可以与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐。适合用于形成盐的酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域技术人员熟知的其他无机酸和羧酸。通过使游离碱形式的化合物与足以产生盐的量的所需酸以常规方式接触可以制备这些盐。通过用适当的稀碱水溶液例如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液处理所述盐可以使游离碱再生。游离碱形式与它们各自的盐在某些物理性质方面(如在极性溶剂中的溶解度)有所不同，但是对于本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱形式是等同的。
通过本领域技术人员已知的方法，可以制备式Ⅰ化合物，如下列实施例中所示。一般而言，可以采用下列反应流程制备其中X为-S-或-O-的所要求保护的化合物 其中使式Ⅱ的胺在碱存在下与酰氯或氨基甲酰氯反应，或者在标准的酰胺偶合剂如EDC和DMAP存在下与羧酸反应。用已知的方法，可以制备式Ⅱ原料。
式Ⅰ化合物显示选择性神经肽Y5拮抗活性，该活性与治疗进食性疾病如肥胖症和进食过量的药理活性有关。
式Ⅰ化合物在指定的显示神经肽Y5受体拮抗剂活性的试验中显示药理活性。这些化合物在药学治疗剂量下是无毒性的。试验方法描述如下。
cAMP测定将表达各种NPY受体亚型的CHO细胞保持于湿化的5％二氧化碳环境中的Ham氏F-12培养液(Gibco-BRL)中，该培养液中补充有10％FCS(ICN)、1％青霉素-链霉素、1％非必需氨基酸和200μg/mlGeneticin(GibcoBRL#11811-031)。同样，将表达各种NPY受体亚型的HEK-293细胞保持于湿化的5％二氧化碳环境中的Dulbecco氏改良Eagle氏培养液(Gibco-BRL)中，该培养液中补充有10％FCS(ICN)、1％青霉素-链霉素和200μg/ml Geneticin(GibcoBRL#11811-031)。在测定前2天，用细胞裂解液(1X，非-酶的[Sigma#C-5914])从T-175组织培养瓶中释放细胞并以每孔15000-20000个细胞的密度接种于96-孔、平底组织培养板中。约48小时后，用Hank氏平衡盐液(HBSS)洗涤细胞单层，然后于37℃下与含有1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤([IBMX]Sigma#1-5879)的测定缓冲液(每孔约150μl)(补充有4mM MgCl2、10mM HEPES和0.2％BSA[HH]的HBSS)预孵育，同时加入或不加入目标拮抗剂化合物。20分钟后，吸出1mMIBMX-HH测定缓冲液(±拮抗剂化合物)，用含有1.5μM(CHO细胞)或5μM(HEK-293细胞)毛喉素(Sigma#F-6886)和各种浓度的NPY的测定缓冲液代替，同时加入或不加入一种浓度的目标拮抗剂化合物。10分钟后，吸出培养液，用75μl乙醇处理细胞单层。将组织培养板在台式振荡器上振动15分钟，然后将这些培养板转移至温水浴中以蒸发乙醇。待所有孔干燥后，再用250μl FlashPlate测定缓冲液溶解细胞残留物。用[125I]-cAMP FlashPlate试剂盒(NEN#SMP-001)并根据生产商提供的说明对各孔中的cAMP进行定量。数据以每毫升中的cAMP的pmol数表示，或者以对照的百分数表示。所有数据以一式三份测定并根据非线性(S形)回归方程(GraphPadPrismTM)计算EC50值(nM)。用下式估算拮抗剂化合物的KB值KB=[B]/(1-{[A’]/[A]})其中[A]为不存在拮抗剂下的激动剂(NPY)的EC50，[A’]为在拮抗剂存在下的激动剂(NPY)的EC50，和[B]为拮抗剂的浓度。
NPY受体结合测定将人NPY受体在CHO细胞中表达。结合测定在50mM HEPES(pH7.2)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％BSA中进行，其中含有5-10μg膜蛋白和0.1nM125I-肽YY(对于NPY1、NPY2和NPY5受体)或0.1nM125I-胰多肽(对于NPY4受体)，总体积为200μl。非特异性结合在1μM NPY存在下测定。将反应混合物于30℃(NPY1受体)或于室温(NPY2、NPY4和NPY5受体)下孵育90分钟，然后通过Millipore MAFC玻璃纤维滤膜板过滤，该滤膜板已在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡。用磷酸盐缓冲液洗涤滤膜，在Packard TopCount闪烁计数仪上测定放射活性。
对于本发明的化合物，观察到其神经肽Y5受体结合活性的范围为约0.1-约1000nM。优选本发明的化合物在约0.1-250nM、更优选在约0.1-100nM、最优选在约0.1-10nM具有结合活性。
用式Ⅰ化合物制备药用组合物时，将药学上可接受的惰性载体与活性化合物混合。药学上可接受的载体可以为固体，也可以为液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可以为包囊材料。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实例可提及的有用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。
也包括这样的固体制剂，即在临用前，将它们转化为口服或胃肠外给药的液体制剂。此类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。这样的固体制剂以单位剂型提供最方便，如此可以得到单一的液体剂量单位。
本发明也包括其他的传递系统，包括(但不限于)透皮传递。透皮组合物可以为霜剂、洗剂和/或乳剂，如同用于此目的时本领域常规那样可以将透皮组合物置于基质型或储库型的透皮贴剂中。
本发明的药用制剂最好为单位剂型。当为单位剂型时，可以将该制剂再分为含有适当量的活性成分的单位剂量。所述单位剂量形式可以为包装制剂，该包装含有独立量的制剂如包装于管瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。所述单位剂型也可以为胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者为它们的一定数目的包装形式。
根据具体的应用和活性组分的效能以及治疗目的，可以改变或调整单位制剂中活性化合物的量，一般为约0.5mg-500mg，最好为约0.5-100mg。需要时，所述组合物中也可以含有其他的治疗药物。
日剂量为约0.01-约20mg/kg。根据具体患者的需要、所治疗疾病的严重程度以及使用的具体化合物，可以改变剂量。具体情况下的适当剂量的确定是医药领域技术人员力所能及的。为方便起见，可以将总的日剂量再分为数份在全天给药或者通过连续传递的方式给药。
通过下列实施例为在此公开的本发明进行示例说明，但是这些实施例不用于限制公开的范围。另外的合成途径及类似的结构为本领域技术人员而言是显而易见的。
在实施例中，使用了下列缩写苯基(Ph)，乙酰基(Ac)，乙醚(Et2O)，乙酸乙酯(EtOAc)，二甲基甲酰胺(DMF)和乙醇(EtOH)。室温为RT。
制备1 向搅拌的4-氨基苯硫酚(12.52g,0.100mol)和2-甲基-1-戊烯(25.30g,0.300mol)的无水乙醚(100ml)混合液中小心加入浓硫酸(15.3ml,0.300mol)。将该澄清溶液搅拌45分钟，然后将其倾至饱和的碳酸氢钠冷溶液(200ml)中。收集产生的白色固体，用冷水洗涤数次并真空干燥，得到1(100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,2H,J=8.7Hz,ArH),6.68(d,2H,J=8.6Hz,ArH),1.47(m,4H,CH2CH2CH3),1.24(s,9H,(CH3)3C),0.97(t,3H,J=7.0Hz,CH2CH3)。
制备2 于室温下，将3,4-二氟硝基苯(1.0ml,9.03mmol)和Na2S·9H2O(3.25g,13.5mmol)的DMF(10ml)混合液搅拌20小时，然后将其倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩。向残留物中加入2-甲基-1-戊烯(2.2ml,18.1mmol)和乙醚(5.0ml)。向剧烈搅拌的混合液中缓慢加入浓硫酸(1.0ml)。1小时后，将该反应混合物倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化(1∶20乙酸乙酯/己烷)，得到2(100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(m,2H,ArH),7.34(t,1H,ArH),1.59(m,4H,CH3CH2CH2),1.37(s,6H,C(CH3)2S),1.01(m,3H,CH3CH2CH2)。
制备3 将S-(1,1-二甲基丁基)硫脲鎓(thiouronium)4-甲苯-磺酸盐(根据Evans,M.B.等的J.Chem.Soc.,1962，第5045页所述制备)(5.00g,15.0mmol)、KOH(2.10g,37.5mmol)和浓氨水(1滴)的乙醇(20ml)混合液回流1小时。向该反应混合物中加入3-氯-4-氟硝基苯的乙醇溶液(10ml)。将该混合物回流0.5小时，使其冷却，倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩，得到3(84％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(d,1H,J=2.4Hz,ArH),8.09(dd,1H,J=2.4,8.5Hz,ArH),7.78(d,1H,J=8.5Hz,ArH),1.62(m,4H,CH3CH2CH2),1.40(s,6H,C(CH3)2S),0.98(m,3H,CH3CH2CH2)。
制备4 将4-硝基苯硫酚(500mg,3.22mmol)、1-碘代-2,2-二甲基丙烷(0.43ml,4.8mmol)和氢化钠(80％,97mg,3.2mmol)的DMF(10ml)混合液搅拌3天。将该反应混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并蒸发。残留物经快速层析(1∶50乙酸乙酯/己烷)，得到4(190mg,26％)，为固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(m,2H,ArH),7.31(m,2H,ArH),2.93(s,2H,CH2S),1.05(s,9H,(CH3)3)。
制备5 步骤1 于氮气环境下，向冰冷的2-甲基-2-戊醇(1.5ml,15mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，600mg,15mmol)。去除冷却浴，将悬浮液搅拌4小时。在冰浴上冷却该混合物，一次性加入4-氟硝基苯(1.1ml,10mmol)，于室温下搅拌该反应混合物。18小时后，将该反应混合物倾至冰水淤浆(300ml)中，用乙醚(3×200ml)萃取。用水(6×200ml)和饱和的氯化钠洗涤合并的乙醚萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到油状物(2.4g)。粗品产物经快速层析(3∶1己烷/二氯甲烷)，得到为油状物的6(1.50g,67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(2H,m,ArH),7.09(2H,m,ArH),1.77(2H,m,-OC(CH3)2CH2-),1.52(2H,m,-CH2CH3),1.47(6H,s,-OC(CH3)2-),1.03(3H,t,J=7.3Hz,-CH2CH3)。MS(CI)m/e 224(M+H)+。
步骤2于氢气环境下，搅拌6(1.40g,6.3mmol)和10％Pd/C(0.14g)的甲醇(40ml)混合液。16小时后，通过硅藻土过滤去除催化剂，用甲醇洗涤滤垫。蒸发合并的滤液和洗涤液，得到为油状物的5(1.21g,100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.83(2H,m,ArH),6.66(2H,m,ArH),1.61-1.50(4H,m,-CH2CH2-),1.25(6H,s,-OC(CH3)2-),0.98(3H,t,J=7.1Hz,-CH2CH3)。
制备6 步骤1 向2-氯-5-硝基吡啶(1.00g,6.3mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入由2-甲基-2-丙硫醇(0.71ml,6.3mmol)和KOH(0.56g,10mmol)在乙醇(10ml)中制备的2-甲基-2-丙硫醇钾的溶液。将该反应混合物回流0.25小时，然后在冰上冷却。通过硅藻土过滤去除固体，蒸发滤液得到糖浆状物，将其溶于二氯甲烷(100ml)中，用饱和的氯化铵洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。残留物经快速层析纯化(1∶4二氯甲烷/己烷)，得到为蜡状固体的8(0.80g,60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.31(1H,d,J=2.8Hz,ArH),8.23(1H,dd,J=8.9,2.8Hz,ArH),7.28(1H,d,J=8.9Hz,ArH),1.70(9H,s,-S(CH3)3)。
步骤2向8(414mg,1.95mmol)和NiCl2.6H2O(950mg,4.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中以小份加入硼氢化钠(301mg,8.0mmol)。20分钟后，浓缩该反应混合物，残留物经快速层析纯化(3∶97甲醇/二氯甲烷)，得到7(120mg,34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(1H,d,J=2.4Hz,ArH),7.43(1H,d,J=8.3 Hz,ArH),7.30(1H,dd,J=8.3,2.4Hz,ArH),6.9(2H,bs,NH2),1.43(9H,s,-S(CH3)3)。
制备7 步骤1将3,3-二甲基戊酸(11.00g,84.0mmol,Synthesis(1985),493)和SOCl2(80.0g,678mmol)的混合物回流2小时。真空浓缩该反应混合物，得到为无色油状物的酰氯(10.0g,80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.83(2H,s,CH2CO),1.39(2H,q,J=7.3Hz,CH3CH2),1.02(6H,s,C(CH3)2),0.86(3H,t,J=7.3Hz,CH3CH2)。
步骤2 向步骤1的产物(6.00g,41.0mmol)在无水乙醚(40ml)中的冰冷溶液中缓慢加入l.0M 4-氟苯基溴化镁的THF溶液(37ml,37mmol)。于0℃，将该反应混合物搅拌3小时，然后倾至1N HCl溶液(100ml)中。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并蒸发。残留物经快速层析纯化(己烷)，得到为无色油状物的产物(7.00g,82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(2H,m,ArH),7.05(2H,m,ArH),2.80(2H,s,CH2CO),1.4(2H,q,J=8.0Hz,CH3CH2),0.87(6H,s,(CH3)2C),0.85(3H,t,J=7.6Hz,CH3CH2)。MS(ES)m/e 209(M+H)+。
步骤3向步骤2的产物(2.00g,9.60mmol)在密封管中的DMSO(20.0ml)溶液中加入叠氮化钠(6.24g,96.0mmol)。于140℃，将该剧烈搅拌的反应混合物加热5天，然后冷却至室温，倾至1N NaOH(100ml)中。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经快速层析(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到制备物7(0.66g,33％)，为淡棕色油状物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(2H,d,J=8.8 Hz,ArH),6.70(2H,d,J=8.8Hz,ArH),2.74(2H,s,CH2CO),1.40(2H,q,L=7.6Hz,CH2CH3),0.98(6H,s,(CH3)2C),0.86(3H,t,J=7.6Hz,CH3CH2)。MS(FAB)m/e 206(M+H)+。
制备8 根据制备7所述三步骤方法，用2,2-二甲基戊酸作为原料，制备目标化合物1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(2H,m),6.61(2H,m),4.05(2H,bs),1.76(2H,m),1.30(6H,s),1.20(4H,m),0.83(3H,t,J=7.8Hz)。MSm/e 206(M+H)+制备9 步骤1 向环丙基乙腈(4.7g,58mmol)的无水乙醚(30ml)冰冷溶液中加入2M4-氟苯基溴化镁的乙醚溶液(25ml,50mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌2小时。使该反应混合物温热至室温，再搅拌2小时。加入1N HCl将pH调至3，用乙醚(4×50ml)萃取。用饱和的碳酸钠和氯化钠洗涤合并的乙醚层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残留物经快速层析(2∶98乙酸乙酯/己烷)，得到产物(5.02g,56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(2H,m),7.13(2H,t),2.85(2H,d),1.15(1H,m),0.61(2H,m),0.19(2H,m)。MSm/e 179(M+H)+。
步骤2 于氮气环境下，向步骤1的产物(5.0g,28mmol)的无水THF(100ml)搅拌的冰冷溶液中加入氢化钾(16.0g,35％矿物油中，140mmol)，将该反应混合物搅拌0.5小时。然后向冰冷的反应混合物中滴加碘甲烷(16ml,280mmol)。于室温下搅拌4小时后，在冰浴上冷却该反应混合物，小心加入饱和的氯化铵。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用水和饱和的氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。快速层析(己烷，然后为1∶9的乙酸乙酯/己烷)，得到产物(3.96g,68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(2H,m),7.07(2H,m),1.14(6H,s),1.13(1H,m),0.51(2H,m),0.42(2H,m)。
步骤3根据制备7步骤3的方法，使步骤2的产物与叠氮化钠反应，得到制备9的产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(2H,m),6.67(2H,m),4.42(2H,bs),1.16(1H,m),1.15(6H,s),0.49(2H,m),0.42(2H,m)。
制备10 步骤1 将4-氟硝基苯(10.0g,70.9mmol)、4-甲氧基苄硫醇(14.8ml,106mmol)和碳酸钾(19.6g,l42mmol)的丙酮(150ml)混合液回流4小时。将冷却的反应混合物倾至水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到油状物(17.1g,87％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3,400MHZ)δ8.18(m,2H,ArH),7.38(m,4H,ArH),6.94(m,2H,ArH),4.28(s,2H,-CH2-),3.87(s,3H,CH3O-)。
步骤2根据制备6步骤2的方法,用NiCl2.6H2O/NaBH4还原步骤1的产物(17g,62mmol)，得到产物苯胺(6.67g,44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.18(m,4H,ArH),6.82(m,2H,ArH),6.61(m,2H,ArH),3.95(s,2H,-CH2-),3.85(s,3H,CH3O-)。
步骤3 将步骤2的产物(6.67g,27.2mmol)、三甲基乙酰氯(5.0ml,40mmol)和DMAP(6.64g,54.4mmol)的二氯甲烷(100ml)混合液搅拌0.3小时。然后加入二氯甲烷(200ml)，用1M HCl洗涤该混合液。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并蒸发。使残留物从乙醚/己烷/二氯甲烷中重结晶，得到为白色固体的产物(4.6g,51％)。
MS(CI)m/e 330(M+H)+。
步骤4向步骤3的产物(500mg,1.46mmol)的二氯甲烷(25ml)搅拌、冰冷的混合液中加入三氟乙酸(6ml)和乙酸汞(465mg,1.46mmol)。1.3小时后，将该反应混合物倾至水中，加入硫化钠水溶液，用1∶2的乙酸乙酯/己烷萃取该混合物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并蒸发。残留物经快速层析(1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到产物(305mg,100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(m,2H,ArH),7.33(m,2H,ArH),1.49(s,3H,(CH3)3-)。
实施例1 向制备1产物(10.00g,47.7mmol)和吡啶(7.70ml,95.5mmol)的二氯甲烷(100ml)混合液中加入三甲基乙酰氯(8.80ml,71.6mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌0.5小时，然后倾至2M HCl(100ml)中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取该混合物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析(1∶10乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物(76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50-7.39(m,4H,ArH),7.32(s,1H,NH),1.50-1.35(m,4H,CH2CH2),1.29(s,9H,(CH3)3C),1.17(s,6H,(CH3)2C),0.88(t,3H,CH3CH2)。MS(CI)m/e 294(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物(表1)。
表1 实施例2 将制备1产物(1.03g,4.92mmol)、三乙胺(3.40ml,24.6mmol)和三光气(0.585g,1.97mmol)的甲苯(60ml)混合液回流2小时，然后冷却至室温。加入(CH3)2NH(2.0M的THF溶液)(4.90ml,9.84mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌1.5小时，然后倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(1.03g,74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(m,4H,ArH),6.39(s,1H,NHCO),3.07(s,6H,N(CH3)3),1.45(m,4H,CH2CH2CMe2S),1.23(s,6H,(CH3)2CS),0.93(t,3H,J=6.88 Hz,CH3CH2)。MS(Cl)m/e 281(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物(表2)。
表2 实施例3 向制备2的产物(2.32g,9.03mmol)和NiCl2.6H2O(4.83g,20.3mmol)的甲醇(100ml)冰冷混合液中逐份加入硼氢化钠(1.53g,40.6mmol)。1.5小时后，将该反应混合物倾至水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到所需的3-氟-4-(1’,1’-二甲基丁基硫代)苯胺(56％)。将苯胺(60mg,0.264mmol)、吡啶(0.11ml,1.32mmol)和(CH3)3CCOCl(0.065ml,0.528mmol)的二氯甲烷(1.0ml)混合液搅拌过夜，然后进行plc(1∶6乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物(41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(m,1H,ArH),7.45(m,2H,ArH&NH),7.20(m,1H,ArH),1.52(m,4H,CH3CH2CH2),1.37(s,9H,C(CH3)3),1.27(s,6H,C(CH3)2S),0.96(t,3H,J=6.8Hz,CH3CH2CH2)。MS(Cl)m/e 312(M+H)+。
以类似的方法制备下式的化合物 用制备3的化合物和适当的酰氯或氨基甲酰氯，根据实施例3的方法，得到下列化合物 实施例4 步骤1将2,4-二氟硝基苯(2.6ml,23.3mmol)、对-甲氧基苄硫醇(2.00g,11.7mmol)、碳酸钾(6.47g,46.8mmol)的丙酮(50ml)混合液回流20小时。将该反应混合物倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(1∶30至1∶20乙酸乙酯/己烷)，得到所需的2-氟-4-(4’-甲氧基苄基巯基)硝基苯，含有少量的4-氟-2-(4’-甲氧基苄基巯基)硝基苯。
MS(CI)m/e 294(M+H)+步骤2向剧烈搅拌、冰冷的2-氟-4-(4’-甲氧基苄基巯基)硝基苯和NiCl2.6H2O(6.08g,25.6mmol)的甲醇混合液中逐份加入硼氢化钠(1.93g,51.1mmol)。于0℃，将该反应混合物搅拌1小时，然后倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，蒸发，得到2-氟-4-(4’-甲氧基苄基巯基)苯胺。
MS(CI)m/e 264(M+H)+。
步骤3将步骤2的产物、吡啶(3.1ml,38.4mmol)和(CH3)3CCOCl(3.2ml,25.6mmol)的二氯甲烷(100ml)混合液搅拌2小时，然后倾至冷水中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩，得到2-氟-4-(4’-甲氧基苄基巯基)苯基-2,2-二甲基丙酰胺。MS(CI)m/e 348(M+H)+。
步骤4于80℃，将步骤3的产物在CF3CO2H(20ml)中的溶液加热28小时，然后浓缩。将残留物(963mg)溶于乙醚(2ml)中。在搅拌下加入2-甲基-1-戊烯(2.0ml)和浓硫酸(0.5ml)。20分钟后，将该反应混合物倾至二氯甲烷(200ml)中，用水和饱和的氯化钠洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并浓缩。残留物经plc(1∶10乙酸乙酯/己烷)纯化，得到目标化合物，从2,4-二氟-硝基苯计算总产率为16％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.37(t,1H,J=8.5Hz,ArH),7.71(s,1H,NH),7.30(m,2H,ArH),1.50(m,4H,CH3CH2CH2),1.37(s,9H,C(CH3)3),1.25(s,6H,C(CH3)2S),0.95(t,3H,J=7.0Hz,CH3CH2CH2)。MS(Cl)m/e 312(M+H)+。
实施例5 向回流的FeSO4.7H2O(3.95g,14.2mmol)和铁粉(397mg,7.1mmol)的1∶1水/乙醇(100ml)悬浮液中加入热的制备4的产物(319mg,1.42mmol)的乙醇(10ml)溶液。将该悬浮液回流6小时，使其冷却，通过硅藻土过滤。用二氯甲烷萃取滤液，干燥(硫酸钠)有机萃取物，过滤并浓缩，得到苯胺(185mg)。将部分苯胺(30mg,0.15mmol)、三甲基乙酰氯(47mg,0.38mmol)、吡啶(62mg,0.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(19mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2ml)搅拌过夜。反应混合物经快速层析(1∶10乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(37mg,95％)。MS(CI)m/e 280(M+H)+。
实施例6 采用实施例1的方法，使制备5的产物(97mg,0.5mmol)和三甲基乙酰氯(0.12ml,1.0mmol)反应，得到为白色固体的目标化合物(1 37mg,99％)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.43(2H,m,ArH),6.97(2H,m,ArH),1.64-1.48(4H,m,-CH2CH2-),1.34(9H,s,-C(CH3)3),1.28(6H,s,-OC(CH3)2-),0.97(3H,t,J=7.1Hz,-CH2CH3)。MS(Cl)m/e 278(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物 采用适当的原料和类似的方法，可以制备下列化合物 实施例7 采用实施例1的方法，使制备6的产物(21mg,0.11mmol)和三甲基乙酰氯(25μl,0.20mmol)反应，得到为白色固体的目标化合物(20mg,65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(1H,s,ArH),8.17(1H,d,J=8.6Hz,ArH),7.47(1H,d,J=8.6 Hz,ArH),1.49(9H,s,-CO(CH3)3),1.30(9H,s,-S(CH3)3)。MS(Cl)m/e 267(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物 MS(Cl)m/e 377(M+H)+. MS(Cl)m/e 316(M+H)+.
实施例8 步骤1 向制备1的产物(2.00g,9.55mmol)和吡啶(1.50ml,19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)混合液中加入2-溴异丁酰基溴(1.80ml,14.3mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌15分钟，然后倾至1N HCl中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经快速层析(1∶10乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的13(99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(s,1H,NHCO),7.55(m,4H,ArH),2.10(s,6H,(CH3)2CBr),1.51(m,CH2CH2),1.26(s,6H,(CH3)2CS),0.96(t,3H,CH3CH2)。MS(Cl)m/e 358(M+H)+。
步骤2向Et2NH(58μl,0.558mmol)的THF(2.0ml)搅拌溶液中加入NaH(8.0mg,0.307mmol)，接着加入13(100mg,0.279mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后直接进行plc(1∶15乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物(61％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.63(s,1H,NHCO),7.52(m,4H,ArH),2.62(q,4H,J=7.15Hz,N(CH2CH3)2),1.48(m,4H,CH2CH2CMe2S),1.36(s,6H,(CH3)2CN),1.24(s,6H,(CH3)2CS),1.17(t,6H,J=7.09Hz,N(CH2CH3)2),0.94(t,3H,J=6.88Hz,CH3(CH2)2CMe2S)。MS(Cl)m/e 351(M+H)+。采用相同的方法和适当的胺，也可以制备下列化合物 实施例9 步骤1 采用制备1的产物(210mg,1.0mmol)和2-溴丙酰基溴(0.10ml,1.0mmol)作为原料，根据13所述方法(实施例8步骤1)，得到14(218mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(1H,bs,NH),7.55(4H,m,ArH),4.61(1H,q,J=7Hz,-CHCH3),2.03(3H,d,J=7Hz,-CHCH3),1.60-1.45(4H,m,CH2CH2CH3),1.26(6H,s,(CH3)2C),0.97(t,3H,J=7Hz,CH2CH3)。
步骤2搅拌14产物(102mg,0.30mmol)、苄胺(65μl,0.59mmol)和碳酸钾(83mg,0.60mmol)的DMSO(1ml)混合液。2小时后，加入水(10ml)，用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经plc(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到为玻璃状物的目标化合物(70mg,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(1H,bs,NH),7.62(2H,m,ArH),7.52(2H,m,ArH),7.48-7.30(5H,m,ArH),3.90(2H,s,CH2Ph),3.51(1H,m,-CHCH3),1.60-1.45(7H,m,-CHCH3,CH2CH2CH3),1.26(6H,s,(CH3)2C),0.97(t,3H,J=7Hz,CH2CH3)。MS(CI)m/e 371(M+H)+。
采用适当的胺和基本相同的方法，可以制备下列化合物
实施例10 向制备10的产物(50mg,0.24mmol)和3-环戊基-2-甲基丙-1-烯(59mg,0.48mmol)的乙醚(0.5ml)溶液中加入浓硫酸(26μl,0.48mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，然后经plc(1∶6乙酸乙酯/己烷)，得到产物(28mg,35％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(m,4H,ArH),7.45(s,1H,NH),2.13(m,1H，脂族H),1.96(m,2H，脂族H),1.62(m,4H，脂族H),1.41(s,9H,(CH3)3C-),1.31(s,6H,(CH3)2C),1.19(m,4H，脂族)。MS(CI)m/e 334(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物。 MS(Cl)m/e 348(M+H)+. MS(Cl)m/e 322(M+H)+.
实施例11 步骤1 向制备1的产物(2.00g,9.56mmol)和N-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸(2.40g,10.5mmol)的DMF(50ml)混合液中加入DMAP(0.082g,0.67mmol)和EDC(1.83g,11.6mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时，然后使其分配于水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)之间。用水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经快速层析(1∶5乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的产物(2.16g,54％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(4H,m,ArH),7.26(1H,s,-NH),4.23(2H,m,-CH2),2.83(2H,m,-CH2),2.42(1H,m,-CH),1.93(2H,m,-CH2),1.78(2H,m,-CH2),1.50(9H,s,-C(CH3)3),1.50-1.42(4H,m,-(CH2)2-),1.23(6H,s,(CH3)2C-),0.94(3H,t,J=7.3Hz,CH3)。
步骤2 向步骤1的产物(2.16g,5.1mmol)中加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(70ml)，将该反应混合物搅拌0.5小时。减压浓缩该混合物，得到白色固体(1.80g)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ7.45(4H,m,ArH),3.32(2H,m,-CH2),3.06(2H,m,-CH2),2.71(1H,m,-CH),2.02(2H,m,-CH2),1.91(2H,m,-CH2),1.45-1.32(4H,m,-(CH2)2-),1.14(6H,s,(CH3)2C-),0.84(3H,t,J=7.3Hz,CH3)。
步骤3向步骤2的产物(0.10g,0.28mmol)和三乙胺(0.06ml,0.43mmol)的二氯甲烷(1.5ml)混合液中加入苯磺酰氯(63mg,0.36mmol)。将该反应混合物搅拌3天，然后用二氯甲烷稀释。用10％氢氧化铵、1M盐酸和饱和的氯化钠洗涤该混合物，然后干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经plc(1∶99甲醇/二氯甲烷)，得到为白色固体的产物(90mg,70％)。C24H32N2O3S2的分析计算值C,62.58；H,7.00；N,6.08；S,13.92。实测值C,62.20；H,7.05；N,6.07；S,13.72％。MS(FAB)m/e 461(M+H)+。
采用适当的磺酰氯原料和步骤3的方法，制备下列化合物
实施例12 步骤1 向N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(10.0g,0.050mol)和CH3NH2水溶液(40％w/w,10ml)的1,2-二氯乙烷(125ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(16.0g,0.075mol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后加入1M NaOH(250ml)，用乙醚(700ml)萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到为油状物的产物(10.5g,97％)，将其直接用于步骤2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.09(2H,m),2.86(2H,m),2.55(1H,m),2.50(3H,s),1.90(2H,m),1.51(9H,s),1.30(2H,m)。
步骤2 采用实施例2的方法，使步骤1的产物、三光气和制备1的产物反应，得到所述产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32(4H,m,ArH),6.32(1H,s,NH),4.35(1H,m,CH),4.15(2H,m,CH2),2.81(3H,s,NCH3),2.73(2H,m,CH2),1.65-1.32(8H,m,CH2x4),1.90(2H,m),1.40(9H,s,C(CH3)3),1.13(6H,s,(CH3)2),O.83(3H,t,J=6.9Hz,CH3)。
步骤3 采用实施例11步骤2的方法，使步骤2的产物与4MHCl在1,4-二氧六环中反应，得到所述产物。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.38(4H,m,ArH),4.38(1H,m,CH),3.50(2H,m,CH2),3.12(2H,m,CH2),2.96(3H,s,NCH3),2.03(2H,m,CH2),1.93(2H,m,CH2),1.55-1.38(4H,m,CH2x2),1.18(6H,s,(CH3)2),0.91(3H,t,J=7.2Hz,CH3)。
步骤4向步骤3的产物(200mg,0.52mmol)和NaBH(OAc)3(155mg,0.73mmol)的1,2-二氯乙烷(2.5ml)悬浮液中加入环丙烷甲醛(0.12ml,1.6mmol)。搅拌16小时后，将该反应混合物加至1M NaOH(10ml)中，用二氯甲烷(20ml)萃取。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。残留物经plc(用浓氢氧化铵饱和的1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到为白色固体的产物(166mg,79％)。C23H37N3OS分析计算值C,68.44；H,9.24；N,10.41；S,7.94。实测值C,68.09；H,9.18；N,10.36；S,7.56％。MS(CI)m/e 404(M+H)+。
用过量的1M HCl的乙醚溶液处理产物，接着减压蒸发乙醚，得到盐酸盐。C23H38N3OSCl.0.5H2O分析计算值C,61.38；H,8.96；N,9.34；S,7.12。实测值C,61.72；H,8.65；N,9.30；S,6.81％。
采用适当的酮或醛原料和步骤4的方法，制备下列化合物
实施例13 采用实施例11步骤3的方法，使实施例12步骤3的产物与1-萘磺酰氯反应，得到产物。C23H37N3OS.0.25H2O分析计算值C,64.03；H,6.90；N,7.70；S,11.88。实测值C,63.75；H,6.77；N,7.70；S,12.05％。MS(CI)m/e 540(M+H)+。
采用适当的磺酰氯原料，制备下列化合物 MS(Cl)m/e 428(M+H)+. MS(Cl)m/e 456(M+H)+. MS(Cl)m/e 490(M+H)+.
实施例14 步骤1 向1,4-环己烷二酮缩单乙二醇(4.68g,30mmol)和40％w/wCH3NH2水溶液(6.0ml)的1,2-二氯乙烷(75ml)搅拌混合液中逐份加入Na(OAc)3BH(9.6g,45mmol)。将该反应混合物剧烈搅拌16小时，然后加入1N NaOH(75ml)。用饱和的氯化钠洗涤有机层，干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，得到油状物(4.60g,90％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.97(4H,s),2.47(1H,m),2.46(3H,s),1.91(2H,m),1.80(2H,m),1.59(2H,m),1.45(2H,m)。
步骤2 采用实施例2的方法，使步骤1的产物与制备1的产物衍生的异氰酸酯反应，得到产物。
MSm/e 407(M+H)+。
步骤3 于室温下，将步骤2的产物(1.13g,2.8mmol)和3M HCl(10ml)在THF(20ml)中的混合液搅拌1小时。用1MNaOH中和该反应混合液并用CH2Cl2(2×50ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过量并蒸发。残留物经快速层析(1∶99甲醇/二氯甲烷)，得到产物(0.90g,88％)。MSm/e 363(M+H)+。
步骤4向步骤3的产物(100mg,0.28mmol)和40％w/w(CH3)2NH水溶液(0.09ml,0.9mmol)的二氯甲烷(1ml)搅拌混合液中加入Na(OAc)3BH(88mg,0.42mmol)。16小时后，加入1M NaOH(5ml)，用二氯甲烷(2×10ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经制备性tlc(1∶7∶92浓氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)纯化，得到极性较小的顺式异构体，14A(48mg,45％)和极性较大的反式异构体，14B(31mg,29％)。14A，顺式异构体 1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ7.22(4H,m),4.08(1H,m),2.79(3H,s),2.13(6H,s),2.08(1H,m),1.83(2H,m),1.60(2H,m),1.40-1.23(8H,m),1.03(6H,s),0.74(3H,t,J=7.3Hz)。MSm/e 392(M+H)+。14B，反式异构体 1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ7.22(4H,m),3.92(1H,m),2.72(3H,s),2.13(6H,s),1.96(1H,m),1.93(2H,m),1.63(2H,m),1.45-1.22(8H,m),1.04(6H,s),0.74(3H,t,J=7.2Hz)。MSm/e 392(M+H)+。
采用适当的胺和与实施例14步骤4所述基本相同的方法，制备下列化合物 实施例15 采用实施例2的方法，使制备7的产物、iPr2NEt、三光气和4-(2-甲基氨基)乙基吡啶反应，得到产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(2H,s,ArH),7.85(2H,m,ArH),7.41(2H,m,ArH),7.19(2H,m,ArH),6.60(1H,s,NH),3.60(2H,t,J=6.8Hz,CH2N),2.97(3H,s,CH3N),2.95(2H,t,J=7.2Hz,NCH2CH2),2.77(2H,s,CH2CO),1.40(2H,q,J=7.6Hz,CH3CH2),1.03(6H,s,(CH3)2C),0.85(3H,t,J=7.6Hz,CH3CH2)。MS(ES)m/e 368(M+H)+。
使制备7、8或9的产物、三光气和适当的胺根据基本相同的方法反应，制备下列化合物 其中a、R6、R7、R20和R12与表中定义相同 实施例16 步骤1采用实施例11步骤2所述方法，用HCl处理实施例15H的化合物，得到盐酸盐。MSm/e 346(M-Cl)+。
步骤2采用实施例12步骤4所述方法，使环丙烷甲醛与步骤1的产物反应，得到目标化合物。MSm/e 400(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物 MSm/e 374(M+H)+ MSm/e 400(M+H)+ MSm/e 398(M+H)+实施例17 步骤1向叔丁基二苯基氯代硅烷(9.3g,34mmol)和三乙胺(5.12g51mmol)的乙腈(50ml)混合液中缓慢加入N-甲基-乙二胺(5.0g,67mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，去除乙腈，将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠和水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，得到无色油状物(10.2g)，将其直接用于步骤2。
步骤2 采用实施例2的方法，使制备8的产物、三光气和步骤1的产物反应，得到产物。MSm/e 306.1(M+H)+。
步骤3向步骤2的产物(95mg,0.31mmol)和三乙胺(63mg,0.62mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加CH3SO2Cl(72mg,0.63mmol)。5分钟后，对反应混合物进行制备性TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵10∶1∶0.1)，得到产物(70mg,59％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(2H,m,ArH),7.47(2H,m,ArH),7.20(1H,s,NH),5.90(1H,bs,NH),3.50(2H,m,CH2CH2),3.30(2H,m,CH2CH2),2.98(3H,s,CH3),2.97(s,3H,CH3),1.70(m,2H,CH2),1.05-1.4(8H,m,(CH3)2&CH2),0.9(t,3H,J=7.3Hz,CH3)。MSm/e 384.1(M+H)+。
实施例18 于室温下，向实施例15的产物(330mg,0.90mmol)的甲醇(10ml)溶液中逐份加入硼氢化钠(68mg,18mmol)。于室温下，将该反应物搅拌2小时，然后倾至饱和的碳酸氢钠中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取，用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗品产物(230mg,69％)不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(2H,br,ArH),7.10-7.30(6H,m,ArH),6.30(1H,s,NH),4.75(1H,m,HOCH),3.60(2H,t,J=7.2Hz,,CH2N),2.93(3H,s,CH3N),2.88(2H,t,J=7.6Hz,NCH2CH2),2.22(1H,br,OH),1.70(1H,m,HOCHCHaHb),1.50(1H,m,HOCHCHaHb),1.31(m,2H,CH3CH2),0.89(6H,s,(CH3)2C),0.80(3H,t,J=7.2Hz,CH3CH2)。
采用适当的原料和基本相同的方法，制备下列化合物 其中a、R6、R7、R20和R12与表中定义相同
实施例19 向实施例18的产物(230mg,0.62mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中加入Et3SiH(723mg,6.2mmol)和CF3CO2H(142mg,1.2mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时，然后浓缩。残留物经制备性TLC(1∶10(2M NH3的CH3OH溶液)/二氯甲烷)，得到为无色油状物的产物(180mg,82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(2H,m,ArH),7.0-7.25(6H,m,ArH),6.20(1H,S,NH),3.60(2H,t,J=7.2Hz,CH2N),2.94(3H,S,CH3N),2.85(2H,t,J=7.2Hz,CH2CH2N),2.45(2H,m,CH2CH2CMe2),1.40(2H,m,CH2CH2CMe2),1.30(2H,q,J=7.2Hz,CH3CH2),0.88(6H,S,C(CH3)2),0.80(3H,t,J=7.6Hz,CH3CH2)。MS(ES)m/e 354(M+H)+。
采用适当的原料和基本相同的方法,制备下列化合物 其中a、R6、R7、R20和R12与表中定义相同 实施例20 步骤1 根据实施例2的方法,使制备8的产物与实施例14步骤1的产物反应，得到产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(2H,m),7.42(2H,m),6.48(1H,s),4.28(1H,m),3.95(4H,s),2.91(3H,s),1.75(10H,m),1.30(6H,s),1.21(2H,m),0.83(3H,t)。MSm/e 403(M+H)+。
步骤2 根据实施例14步骤3的方法，使步骤1的产物与HCl反应，得到产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77(2H,m),7.44(2H,m),6.58(1H,s),4.81(1H,m),2.91(3H,s),2.57(2H,m),2.46(2H,m),2.03(2H,m),1.90(2H,m),1.75(2H,m),1.30(6H,s),1.21(2H,m),0.83(3H,t)。MSm/e 359(M+H)+。
步骤3根据实施例14步骤4的方法，使步骤2的产物与环丙烷甲胺反应，得到顺式和反式异构体的混合物产物，经制备性tlc(1∶9(2M NH3的CH3OH溶液)/二氯甲烷)将其分离。20A，极性较小的顺式异构体 1H NMR(CDCl3,400MHz)87.75(2H,m),7.44(2H,m),6.58(1H,s),4.14(1H,m),2.94(3H,s),2.93(1H,m),2.46(2H,m),1.85(4H,m),1.74(2H,m),1.59(2H,m),1.46(2H,m),1.29(6H,s),1.20(2H,m),0.98(1H,m),0.82(3H,t,J=7.2Hz),0.51(2H,m),0.14(2H,m)。MSm/e414(M+H)+。20B，极性较大的反式异构体 1H NMR(CDCl3,400MHz)87.75(2H,m),7.45(2H,m),6.64(1H,s),4.16(1H,m),2.89(3H,s),2.50(3H,m),2.05(2H,m),1.74(4H,m),1.51(2H,m),1.38(2H,m),1.29(6H,s),1.23(2H,m),0.98(1H,m),0.82(3H,t,J=7.3Hz),0.49(2H,m),0.15(2H,m)。MSm/e 414(M+H)+。
由步骤2的产物可类似地制备下列化合物 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77(2H,m),7.42(2H,m),6.50(1H,s),4.14(1H,m),2.93(3H,s),2.72(1H,m),2.39(3H,s),1.84(4H,m),1.76(2H,m),1.59(2H,m),1.46(2H,m),1.30(6H,s),1.21(2H,m),0.82(3H,t,J=7.2Hz)。MSm/e 374(M+H)+。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(2H,m),7.42(2H,m),6.48(1H,s),4.17(1H,m),2.89(3H,s),2.44(3H,s),2.35(1H,m),2.05(2H,m),1.75(4H,m),1.50(2H,m),1.46(2H,m),1.30(6H,s),1.21(2H,m),0.83(3H,t,J=7.3Hz)。MSm/e 374(M+H)+。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75(2H,m),7.43(2H,m),6.51(1H,s),4.14(1H,m),3.70(2H,m),2.93(3H,s),2.80(2H,m),2.52(1H,m),1.88(4H,m),1.75(2H,m),1.71(2H,m),1.51(2H,m),1.30(6H,s),1.21(2H,m),0.83(3H,t,J=7.3Hz)。MSm/e 404(M+H)+。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75(2H,m),7.43(2H,m),6.54(1H,s),4.14(1H,m),3.70(2H,m),2.88(3H,s),2.86(2H,m),2.51(3H,m),2.08(2H,m),1.75(4H,m),1.51(2H,m),1.30(6H,s),1.21(2H,m),0.83(3H,t,J=7.3Hz)。MSm/e 404(M+H)+。
实施例21 根据实施例18的方法，用硼氢化钠还原实施例20A的产物，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(2H,m),7.20(2H,m),6.32(1H,s),4.40(1H,s),4.16(1H,m),2.93(4H,s),2.46(2H,m),1.88(4H,m),1.60(2H,m),1.49(2H,m),1.31(4H,m),0.99(1H,m),0.87(6H,s),0.79(3H,m),0.51(2H,m),0.15(2H,m)。MSm/e 416(M+H)+。
可类似地制备下列化合物 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(2H,m),7.21(2H,m),6.31(1H,s),4.41(1H,s),4.18(1H,m),2.93(3H,s),2.78(1H,m),2.43(3H,s),1.87(4H,m),1.62(2H,m),1.49(2H,m),1.31(4H,m),0.87(6H,s),0.79(3H,m)。MSm/e 376(M+H)+。
实施例22 根据实施例19的方法，用Et3SiH/TFA还原实施例20的产物，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28(2H,m),7.10(2H,m),6.26(1H,s),4.16(1H,m),2.93(3H,s),2.89(1H,m),2.47(2H,m),2.43(2H,s),1.87(4H,m),1.60(2H,m),1.48(2H,m),1.31(2H,m),1.16(2H,m),0.99(1H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.81(6H,s),0.50(2H,m),0.15(2H,m)。MSm/e 400(M+H)+。
可类似地制备下列化合物 1H NMR(CDC3,400MHz)δ7.27(2H,m),7.01(2H,m),6.26(1H,s),4.18(1H,m),2.92(3H,s),2.77(1H,m),2.43(5H,s),1.88(4H,m),1.66(2H,m),1.50(2H,t),1.30(2H,m),1.11(2H,m),0.88(3H,s),0.81(6H,s)。MSm/e 360(M+H)+。
实施例23 步骤1 采用实施例1的方法，使制备8的产物、三甲基乙酰氯和吡啶反应，得到产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(d,2H,J=8.8Hz,ArH),7.57(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.41(s,1H,NH),1.75(m,2H,CH3CH2CH2),1.32(s,9H,(CH3)3C),1.30(s,6H,(CH3)2C),1.26(m,2H,CH2CH3),0.84(t,3H,J=7.2Hz,CH3CH2)。MSm/e 290(M+H)+。
步骤2向步骤1产物(100mg,0.346mmol)的无水二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(557mg,3.46mmol)。于80℃，将该反应混合物加热过夜，然后冷却至室温。粗品混合物经plc(1∶6乙酸乙酯/己烷)，得到为无色油状物的产物(25.0mg,23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(m,2H,ArH),7.26(m,2H,ArH),1.32(m,13H,(CH3)3C&CH3CH2CH2),0.98(s,6H,(CH3)2C),0.87(m,3H,CH3CH2)。MSm/e 312(M+H)+。
权利要求
1．下列结构式的化合物或其药学上可接受的盐 其中a和b独立为0、1或2，前提为a和b之和为0-3；Q为 或-N=；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH(OR8)-、-C(O)-、-C(R23)2-、-C(R25)=C(R25)-、-C≡C-或 R1为R15-芳基、R24-杂芳基、-NHR12、-N(R12)2、-(C1-C9)烷基-OC(O)R8、芳氧基(C1-C9)烷基、 其中m为1-4，或 其中d和e独立为0、1或2；R2、R3、R4和R5独立选自H、C1-C5直链或支链烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、卤素、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8和CF3；R6和R7独立选自H、(C1-C9)烷基、(C1-C9)链烯基、羟基-(C1-C9)烷基、氨基-(C1-C9)-烷基、(C1-C9)烷氧基-(C1-C9)烷基、(C3-C12)环烷基和(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元碳环，或者形成4、5、6或7元杂环，其中1、2或3个环成员独立选自O、S和N；R8独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R9为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R11独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C12)环烷基；R12独立选自直链或支链(C1-C9)烷基、羟基(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基-(C2-C9)烷基、N(R11)(R19)-(C2-C2)烷基、HS(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷硫基-(C2-C9)烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基、R24-杂芳基(C1-C6)烷基、 其中j和k独立为0、1或2，以及 其中q为1或2,s为0、1或2；或者两个R12基团与它们所连接的氮一起形成下式的环 其中p为0、1或2；R10为-NR18-、-O-或-S-；R13为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基和CF3；R14为1-3个独立选自下列的取代基(C1-C6)烷基、苄基、R13-芳基和R13-杂芳基；R15为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；R16为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)螺环烷基、(C3-C4)螺-亚烷二氧基、R15-芳基、R24-杂芳基、苄基、N-哌啶基、-COR8、-C(O)NR8R9、-NR8R9和-NR8C(O)R9；或者当两个R16基团连接于相邻的环碳原子上时，它们与所述碳原子一起形成(C5-C7)环烷基环；R17独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R13-芳基和R13-杂芳基；R18独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、-CO2R9、-C(O)N(R8)2、-COR8和-SO2R9；R19为H、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、-CO2R9、-C(O)N(R8)2、-COR8或-SO2R9；R20为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氧代(C1-C6)烷基或多卤代(C1-C6)烷基；R21和R22独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基或R24-杂芳基(C1-C6)烷基；R23独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R24为1-2个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；且R25独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基和多卤代(C1-C6)烷基。
2．权利要求1的化合物，其中Q为
3．权利要求1的化合物，其中R3和R4各自为H；R2和R5独立选自氢和卤素。
4．权利要求1的化合物，其中X为-S-、-C(O)-、-CH(OR8)-或-C(R23)2-。
5．权利要求4的化合物，其中X为-C(R23)2-，R23为氢。
6．权利要求1的化合物，其中a为1或2，b为0。
7．权利要求1的化合物，其中R1为-NHR12或-N(R12)2。
8．权利要求7的化合物，其中R1为 其中R18为(C1-C6)烷基或-SO2R9；R9为(C1-C6)烷基或芳基；R22为(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基。
9．权利要求1的化合物，其中R6和R7各自为(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成C3-C6碳环。
10．权利要求1的化合物，选自具有下列结构式的那些化合物 其中R20、R6、R7、a、X和R12如下列表中所定义
11．选自具有下列结构式的化合物 其中R20、R6、R7、a、X、R5、R2、R1、Q和R1如下列表中所定义
12．药用组合物，含有权利要求1所定义的化合物和药学上可接受的载体。
13．权利要求1的化合物在制备用于治疗进食性疾病或糖尿病的药物中的用途。
全文摘要
要求保护式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐以及另外的新化合物,其中a和b为0－2,前提为它们的和为0－3;Q为(ⅰ)或(－N=);X为－O－、－S－、－SO－、－SO
文档编号A61K31/496GK1311773SQ99809313
公开日2001年9月5日 申请日期1999年6月7日 优先权日1998年6月8日
发明者S·杜加, B·R·纽斯塔德特, A·W·斯塔姆福德, Y·吴 申请人:先灵公司