专利名称：含有GnRH－II的控制释制剂的制作方法
发明所属领域本发明涉及一种可以长时间释放治疗成分的药物制剂。
背景技术：
对下丘脑-垂体-性腺轴的生理学研究已经有了这样的结论促性腺激素释放激素(GnRH，又可称黄体生成素释放激素LHRH)是一种关键的调控激素。该激素由下丘脑释放，作用于垂体，促进黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放。最近，发现了一种与GnRH同源的肽类物质(White等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 305-309，1998)。该肽被命名为GnRH-II。这两种肽的氨基酸序列比较如下GnRH pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (SEQ I.D. No.5)GnRH-II pyroGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2 (SEQ I.D. No.6)“GnRH-II”的名称在某种程度上说易引起误解。该新的肽是独立的基因产物，并可以从组织分布上明确地与GnRH相区分。GnRH-II看起来并不是内源性的LH和FSH的释放促进物。由于没有明确的证据证实GnRH-II生理学作用，因此在应用其作为治疗药物方面并没有得到关注。
发明概述现在我们发现了GnRH-II对部分器官的重要作用。例如，它对骨生成有一定影响，并能调节前列腺上皮细胞的增殖。因此，我们研究了该物质及其类似物在临床上可能的应用方式，本发明的一个主题是提供达成这一目的的适宜药物制剂。本发明的制剂依赖于利用一种可生物降解的聚合物将肽包裹成储库，该肽以受控速度进入体循环。该制剂包含两个关键成分生物活性肽和可生物降解的聚合物。其中生物活性肽是一种十肽，其序列如下pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2(SEQ I.D.No.7)其中，Xaa1是His或TyrXaa2是Trp或LeuXaa3是Tyr或Arg条件是当Xaa1是Tyr且Xaa2是Leu时，Xaa3不能是Arg。
聚合物是任何一种可药用的可生物降解的聚合物，优选为乙醇酸和乳酸的共聚物。本发明还进一步涉及该制剂在治疗人类疾病方面的应用。附图的说明附
图1给出了递增剂量的GnRH-II对卵巢切除大鼠血清钙浓度的影响。
发明详述本文中，氨基酸缩写具有其常规含义，表示天然的L-异构体(除了无手征性的甘氨酸)。
首先，本发明公开了一种药物制剂，其可以以受控速度长时间(如最少一天，优选几天，更优选一周)释放治疗肽，该制剂尤其可用于治疗骨骼和前列腺疾病。所述治疗肽为十肽，有如下的序列pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2(7)其中，Xaa1是His或Tyr，Xaa2是Trp或Leu，Xaa3是Tyr或Arg，条件是当Xaa1是Tyr且Xaa2是Leu时，Xaa3不能是Arg。优选，Xaa1是His，Xaa2是Trp，Xaa3是Tyr。应当认识到所述肽可以与酸成盐(如乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，盐酸，磷酸等)。只要是与可药用酸形成的盐均涵盖在本发明的范围内。
本发明制剂的另一个基本成分是可药用的可生物降解的聚合物。这种聚合物是现有技术中已知的。它们可以是均聚物(单一单体的聚合物)，也可以是共聚物(由两种或两种以上的不同单体形成)。适宜的单体包括羧酸的氨基和羟基衍生物。在本发明的一个优选实施方案中，单体为由羟酰基单体单元、更优选α-羟酰基单元组成的聚合物，最优选为聚(乙醇酸)，聚(乳酸)或乙醇酸和乳酸的共聚物。这种聚合物有如下的化学结构 其中R在聚(乙醇酸)中为氢，在聚(乳酸)中为甲基，在共聚物中任意地为氢或甲基。
本发明制剂的制备有两种可互补但又可区别的方法将肽引入聚合物基质中，或更优选用聚合物将肽包囊。在后一种方法中，被包囊的肽可以是固体也可以是溶液，优选是固体。
该制剂可用于治疗某些人类疾病，包括骨生长疾病(如年龄相关性骨质疏松，妇女绝经后激素状态相关的骨质疏松，原发和继发性甲状旁腺功能亢进，废弃性骨质疏松，糖尿病相关性骨质疏松，和糖皮质激素相关性骨质疏松)和前列腺生长疾病(包括良性前列腺增生和前列腺癌)。其次，本发明包括一种治疗患骨或前列腺生长疾病或被认为有患所述疾病之危险的个体的方法。该治疗方法包括给予所述个体治疗有效剂量的一种含有作为活性成分的如下序列的肽或其可药用盐和作为第二种成分的可药用可生物降解聚合物的制剂pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2(7)其中，Xaa1，Xaa2，Xaa3的定义同上，当聚合物被侵蚀后所述制剂释放肽进入体循环。本治疗方法可以只包含该制剂的一次给药，但很可能包含一系列重复的给药。给药频率可以从一天一次到一月一次。每剂中活性肽的量要依据给药方案和给药途径确定。一般来说，该量在1mg到1g之间。主治医生会根据本领域通常认为相关的参数来确定准确的给药剂量。该制剂可以肌肉注射或皮下注射。
本发明的制剂中的活性成分肽可用本领域一般已知的方法制得。例如，可以用固相合成方法制备这些肽。该方法包括按以下方案按顺序将氨基酸残基加到树脂结合的中间体上。
1、第一树脂结合中间体的形成PG-Aaa-OH＋FG-Res-PG-Aaa-L-ResAaa＝氨基酸PG＝保护基FG＝功能团Res＝聚合物树脂L＝连接基团(-O-或-NH-)2、脱保护pG-Aaa-L-Res-H-Aaa-L-Res3、链延长PG-Bbb-OH＋H-Aaa-L-Res-PG-Bbb-Aaa-L-Res4、按需要重复步骤2和3PG-Bbb-Aaa-L-Res- - -PG-Nnn-...-Bbb-Aaa-L-Res5、分离/脱保护PG-Nnn-...-Bbb-Aaa-L-Res-H-Nnn-...-Bbb-Aaa-OH(-NH2)步骤1中，一个受保护的氨基酸与功能化的树脂反应。保护基(PG)最常见的是叔丁氧羰基(Boc)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；树脂上的功能团(FG)一般是氯代烷基，羟基或氨基。当FG是氯代烷基或羟基时，连接基团L是氧原子；FG是氨基时，L是-NH-。
步骤2中，将保护基PG从α-氨基基团上脱离。当PG是Boc时，这可以用诸如三氟乙酸或盐酸等酸在二氯甲烷溶剂中处理树脂完成；当PG是Fmoc时，可以用诸如哌啶的碱处理树脂完成脱保护。
步骤3中，加入氨基酸残基使肽链延长。一个保护的氨基酸结合到经步骤2释放出来的氨基基团上。现有技术中已知许多试剂可以完成这一转化反应。一种试剂组合是二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBt)。通常还需要一种碱。合适的碱包括三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺。溶剂通常用二氯甲烷，二甲基甲酰胺或它们的混合物。
如果氨基酸链的侧链(Aaa-Nnn)包含活性基团(例如氨基、羧基、羟基等)，那么它们需要保护。选择的侧链保护基通常是那些在脱去PG的条件下稳定的基团。如果PG是Fmoc，那么侧链保护基方便地为基于叔丁基化学的基团；如果PG是Boc，侧链保护基则基于芴基甲基化学。其本领域已知的保护基团同样可以使用。
步骤4中，重复脱保护和链延长的循环，直到所需要的肽序列出现为止。
步骤5中，将合成好的肽从树脂上分离。在分离前或分离后从侧链脱除保护基。当L是-NH-时，分离的肽为C末端酰胺形式。当L是-O-时，所释放的肽常为C末端游离酸，需要第二步来形成C末端酰胺。
肽也可以通过液相合成法制备。对于大量生产来说，此方法更为便利。
本发明中涉及的聚合物通常都是本领域中已知的。如前文所述，制剂可以是简单的分散体系，肽在作为基质的聚合物中混合，也可以是肽被聚合物包裹形成微囊。将肽(固体)与聚合物混合至均匀，使成分散体系，然后将混合物压缩成团。这一过程可能需要在混合物中加入粘合剂以获得粘性适当的组合物。然后可以将压缩的团块研碎，形成大小适宜在生物相容性液体中(如水或等渗盐溶液)中悬浮并适用于注射的颗粒。
固体肽(粉末状)或肽的溶液均能制成微囊化制剂，尤其是肽的水溶液更适宜。聚合物首先溶于适当的有机溶剂中，随后将肽加入溶液并强烈搅拌，使肽分散在有机相中。再加入另一种有机溶剂，它降低了聚合物在有机相中的溶解度。聚合物从溶液中析出并在固态的肽微粒表面形成包膜(或在液态微滴周围形成包膜)。然后将残存的有机溶剂洗净，使形成的微囊硬化，它们便可以用来悬浮于适当的液体中用于给药。
以上的一般性描述在下面的几个实施例将会得到更详尽的阐述。这些实施例是用来说明本发明的，并不以任何方式限制本发明。实施例实施例1 GnRH-II的合成1A结合树脂的保护肽的制备pyroGlu-His(Bom)-Trp(CHO)-Ser(Bzl)-His(Bom)-Gly-Trp(CHO)-Tyr(Bzl)-Pro-Gly-Ores从Boc-Gly-酯化的Merrifield树脂(60g，1mol/g)起始按常规固相方法制备该肽。合成在一个手动合成仪中进行，每次操作的溶剂及试剂的总体积约为300ml。标准的脱保护/洗涤/偶联操作见表1。
表1
合成中用苯并三唑酯作为活性酯，它们是用1-羟基苯并三唑(1当量)和二环己基碳二亚胺(1当量)与相关的保护氨基酸反应而得到的。所用数量(与树脂取代容量有关)见表2。
表2
最后一次偶联后，树脂用二氯甲烷(3×3L)洗涤，在40℃减压条件干燥至恒重。
氨基酸分析与预想的序列一致。1B分离和脱保护pyroGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2(6)将实施例1A得到的肽-树脂结合物放在亚麻布包袋中，并置于压力容器中。向该容器中通入氨气，达到4个大气压的终压力，72小时后放掉剩余的氨气，树脂用乙酸(3×100ml)和乙醇(3×100ml)分别萃取。合并萃取液，通氮气脱气，加入10％炭载钯，在一个大气压的氢气中搅拌混合物。反应结束后(HPLC监控)，过滤混合物，将滤液蒸发。残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例2肽的微囊化使用乳酸和乙醇酸比例为50/50的共聚(D，L-乳酸，乙醇酸)。向装有搅拌器的反应器中3.7g共聚物于100ml二氯甲烷中的溶液，加入GnRH-II的乙酸盐(0.15g，将实施例1得到的肽溶于乙酸后，冷冻干燥后得到)。将混合物以500转/分的速度搅拌，10分钟内加入硅油(Dow-Corning 360Medical Fluid，45g)。然后将混合物通过一细喷嘴导入以1000转/分持续搅拌的辛酸-癸酸-甘油三酯(Miglyol812，3.3L)中。加入完毕后，再搅拌1小时。然后过滤收集，用异丙醇洗涤两次，最后干燥，得到微囊。实施例3 GnRH-II及类似物对成骨细胞群的体外作用分析(a)按现有技术中已知的标准方法，从矫形外科手术中的癌变骨中分离出人成骨细胞(Nilsson等，1995)。将骨移出物粉碎成细小的骨片，然后在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)/F12(1∶1 Gidco，Paisley U.K)充分洗涤。将这些成骨细胞样细胞、鼠成骨细胞MC3T3-E1和人克隆化骨肉瘤细胞系MG-63(非矿化)和SaOS-2(矿化骨肉瘤)均在DMEM∶F12 1∶1中于37℃、潮湿的二氧化碳孵箱中培养，所述培养基中加有10％胎牛血清(FCS，Gibco)，两性霉素B(500mg/L)，硫酸庆大霉素(50mg/L)，L-谷氨酰胺(2mM)和L-抗坏血酸(100mg/L)。
(b)从用磷酸盐缓冲液漂洗的骨碎片中分离人骨髓基质细胞。通过一个Ficoll Hypaque柱(Kimble等，J.Clin.Invest.93 1959-1967，1994)收集并离心骨髓细胞。将界面上的细胞离心沉淀并计数，接种在75cm2烧瓶中，在37℃潮湿的二氧化碳培养箱中进行培养，培养基每周更换一次。细胞生长汇合后，使用胰蛋白酶EDTA收集细胞，再接种在补充有10％胎牛血清(FCS，Gibco)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100mg/ml)、两性霉素B和L-谷氨酰胺(2mM)的α-最小必需培养基(α-MEM)中。
(c)在加入GnRH-I和GnRH-II之前，所有细胞都断绝血清供应48小时以上。将细胞置于12孔培养板的未加酚红(避免酚红的雌激素样作用)的DMEM中，其中加有10％炭脱色血清，放置48小时。在所加肽的最终浓度范围10-9至10-6M之间进行GnRH-I和GnRH-II及类似物的剂量依赖性作用的研究。1mM丁二酰cAMP用作对照。细胞培养分别进行24、48、96小时，肽每24小时更换一次。
(d)为评价肽对细胞增殖的影响，在之后的24小时内将[3H]胸苷以1mCi/ml加入，并测定[3H]胸苷的掺入。使用闪烁计数器确定放射性同位素的结合，用每毫克总蛋白的cpm数来计算结果。
(e)还测定了成骨细胞分化标志的表达(Tintut Y等。JBiol Chem2737547-53，1998)。在处理前几个阶段即加入肽后24、48、72、96小时分离总RNA。I型前胶原、骨桥蛋白和28S RNA(用作内标)的表达均通过Northern印迹分析测定。碱性磷酸酶、基质GLA蛋白、破骨蛋白(osteoclastin)和GAPDH(作为内标)用对每个基因设计的特定引物通过RT-PCR来测定。
本发明的肽在浓度小于100μM时有显著效果。
实施例4 GnRH-II及其类似物对破骨细胞群的体外作用分析(a)人克隆化破骨细胞前体细胞系(FLG29.1)用作破骨细胞分化的体外模型(Gattei V等，Cell Growth Differ 7 753-63 1996)。另外，对FLG29.1和成骨细胞Saos-2的共同培养物评价细胞的迁移性、粘着性、细胞化学、形态学和生物化学方面的变化。在向FLG29.1及共培养物加入10-9至10-6M终浓度的肽后，研究GnRH-I和GnRH-II及其类似物的剂量依赖性作用。加入甲状旁腺激素作对照。测定对前破骨细胞分化(融合成大的多核单元)的增强或抑制和一些其它因素(Orlandini等，Cell Tissue Res.281 33-42，1995)。这些包括1、FLG29.1细胞中抗酒石酸磷酸酶的阳性染色；2、由Saos-2细胞表达的碱性磷酸酶活性的降低；3、FLG29.1细胞中成熟破骨细胞的典型超结构特征的出现；4、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子释放入培养基；5、为评价肽对细胞增殖的影响，之后的24小时内以1mCi/ml加入[3H]胸苷，并通过上述方法测定了[3H]胸苷的结合。
(b)从人骨碎片中分离的骨髓细胞在10nM 1，25-(OH)2维生素D3存在下培养7天，形成多核破骨细胞，这里使用的是本领域已知的标准技术(Takahashi等，Endocrinol 122 1473-1482，1988)。取出培养基(α-MEM)并用新配制的无酚红并补充有抗生素、10％炭脱色热灭活的FCS、内含GnRH-I、GnRH-II或其类似物的培养基替换，再培养24小时。收集漂浮的细胞，破骨细胞用抗酒石酸磷酸酶(TRAP)表达染色，这是破骨细胞分化的一个标志(Hughes等，Nat.Med.2.1132-1135，1996)。
1、细胞在pH为4.7-5.0的内含酒石酸和2％萘酚AS-BI磷酸盐(以20mg/ml溶于乙二醇单甲醚中)的0.2M醋酸盐缓冲液中37℃培养15分钟。然后，将细胞转移至另一溶液中并于37℃保持10分钟，所述溶液由上述同样的缓冲液组成，有同样的酒石酸浓度，并含有0.1％副品红(与等体积4％亚硝酸钠溶液室温下混合5分钟被六氮化)。这样造成表达TRAP的细胞中细胞质的红色染色，用Harris苏木精对核复染。
2、凋亡的多核破骨细胞通过TRAP的强表达以及比同类活的TRAP阳性细胞体积大来确认。用吖啶橙染色证实细胞的凋亡。活的破骨细胞在95％乙醇中固定并经过TRAP苏木精染色后计数，凋亡的破骨细胞用占每个培养孔中多核破骨细胞总数(活的和凋亡的)的百分比表示。
本发明的肽在浓度小于100μM时有显著作用。实施例5 GnRH mRNA成骨细胞和破骨细胞群中表达的分析从如上所述培养的细胞中提取总RNA1、从癌变骨中分离的成骨细胞样细胞2、鼠成骨细胞MC3T3-E13、MG-63(非矿化作用)4、SaOS-2(矿化骨肉瘤)5、人骨髓基质细胞6、人FLG29.1破骨细胞前体细胞7、骨髓产生的多核破骨细胞GnRH-I和GnRH-II的表达使用SEQ I.D.No1-4所述的PCR引物通过RT-PCR测定。所生成cDNA的完整性通过测定肌动蛋白扩增的相对水平来评价。实施例6GnRH-II对卵巢切除大鼠的骨矿物密度的影响
(a)对雌性成年(8周，200-215g)Sprague Dawley大鼠作双侧卵巢切除术(OVX)。动物到达后保持四周后再开始处理。让动物自由摄取Purino大鼠食料(1.00％钙，0.61％亚磷酸)和水。每次研究应包括6个体重匹配的组(每组8只)。
(b)OVX后四周开始实验。四周后，将基础对照OVX组处死(A组)。其余各组每日注射一次载体(B组)，GnRH-II1μg/kg体重(C组)、10μg/kg体重(D组)、100μg/kg体重(E组)，及80μg/kg的hPTH(1-34)(F组)。
(c)所有大鼠每四天称体重一次，超过平均组重50g的调整剂量。对大鼠交替皮下注射2％碳酸氢钠-盐水中的钙黄绿素(30mg/kg)或四环素(30mg/kg)溶液，分别在药物处理后第10、19、和26天对矿化表面进行标记。用双能X线吸收光谱DEXA测定骨质密度。28天时，用比色试剂盒测定血清钙水平。
(d)尸检观察到子宫口明显萎缩并未见卵巢组织可肯定大鼠OVX的成功。从股关节分离双侧腿骨。从左侧胫骨和股骨清除肌肉和软组织，在70％乙醇中保存；将右腿胫骨前端凸起用剃刀刮净，直至几乎露出骨髓。右侧胫骨和股骨在10％磷酸缓冲的福尔马林中泡24小时后，移入70％乙醇中。
卵巢切除的动物每日用10-100μg/kg的GnRH-II和80μg/kg的hPTH处理28天，造成显著的高血钙。结果见附图1。实施例7 GnRH-II在正常人和大鼠骨的石蜡切片中的细胞定位(a)将冷冻和/或石蜡包埋的人和大鼠骨切片固定3-36小时(取决于切片的大小)(室温3-5小时，然后在4℃下约24小时)，然后浸泡在0.1MTris＋5％EDTA(12.11g＋50gEDTA)pH7.3中直到脱钙。
(b)骨切片然后按标准技术用抗体染色处理(兔的多克隆抗GnRH-II抗体)。
在生长培养板的血小板、巨核细胞中均观察到了GnRH-II染色(尤其是在增殖的软骨细胞中)。在骨形成细胞特别是活性成骨细胞和新类骨质中也观察到了一些染色。
实施例1说明了本发明的肽的合成，实施例2则描述了该肽制剂的制备，实施例3-7证实了该肽的生物活性。本发明的范围不受这些实施例的任何限制。尤其可以认识到通过改变聚合物和/或肽和聚合物组合的物理性质可制备这些肽的多种控释制剂。但这些变化形式拥有同等的生物特性，并落在以下权利要求所表明的本发明范围之中。
实施例5中涉及的SEQ ID NO 1-4为CTG CAG CTG CCT GAA GGA C(1)GGG CGG GGC GGG GCT CTC G(2)ATT CTA CTG ACT TGG TGC GTG (3)GGA ATA TGT GCA ACT TGG TGT (4)
序列表(1)一般信息(i)申请人(A)名称FERRING BV(B)街名MARSSTRAAT 9，PO BOX 3129(C)城市HOOFDDORP(D)州无(E)国名荷兰(F)邮编(ZIP)2130 KC(ii)发明名称控释制剂(iii)序列数目7(iii)计算机可读形式(A)媒介形式软盘(B)计算机IBM PC兼容机(C)操作系统PC-DOS/NS-DOS(D)软件PatentIn Release#1.0，Version#1.30(EPO)(2)(2)SEQ ID NO 1的信息(i)序列特征(A)链长度19个碱基对(B)类型核酸(C)链数单链(D)形态学线型(ii)分子类型cDNA(iii)序列描述SEQ ID NO 1CTGCAGCTGC CTGAAGGAG 19(2)SEQ ID NO 2的信息(i)序列特征(A)链长度19个碱基对(B)类型核酸(C)链数单链(D)形态学线型(ii)分子类型cDNA(iii)序列描述SEQ ID NO 2GGGCGGGGCG GGGCTCTCG 19(2)SEQ ID NO 3的信息(i)序列特征(A)链长度21个碱基对(B)类型核酸(C)链数单链(D)形态学线型(ii)分子类型cDNA(iii)序列描述SEQ ID NO 3ATTCTACTGA CTTGGTGCGT G 21(2)SEQ ID NO 4的信息(i)序列特征(A)链长度21个碱基对(B)类型核酸(C)链数单链(D)形态学线型(ii)分子类型cDNA(iii)序列描述SEQ ID NO 4GGAATATGTG CAACTTGGTG T 21(2)SEQ ID NO 5的信息(i)序列特征(A)链长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链数单链(D)拓扑学线型(ii)分子类型肽(ii)特征描述(ix)特征(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(C)其它信息/产物＝“第一位的Glu为pyroGLU”(xi)序列描述SEQ ID NO 5Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly1 5 10(2)SEQ ID NO 6的信息(i)序列特征(A)链长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链数单链(D)拓扑学线型(ii)分子类型肽(iii)特征描述(ix)特征(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(C)其它信息/产物＝“第一位的Glu为pyroGLU”(xi)序列描述SEQ ID NO 6Glu His Trp Ser His Gly Trp Tyr Pro Gly1 5 10(2)SEQ ID NO 5的信息(i)序列特征(A)链长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链数单链(D)拓扑学线型(ii)分子类型肽(iii)特征描述(ix)特征(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(D)其它信息/产物＝“Glu为pyroGLU“(ix)特征(A)名称/关键词修饰位点(B)位置5(D)其它信息/产物＝“Xaa为His或Tyr”(ix)特征(A)名称/关键词修饰位点(B)位置7(D)其它信息/产物＝“Xaa为Trp或Leu”(ix)特征(A)名称/关键词修饰位点(B)位置8(D)其它信息/产物＝“Xaa为Tyr或Arg”(xi)序列描述SEQ ID NO 7Glu His Ter Ser Xaa Gly Xaa Xaa Pro Gly1 5 10
权利要求
1.一种控制释放治疗肽或其盐的药物制剂，所述肽有如下序列pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2其中，Xaa1是His或Tyr，Xaa2是Trp或Leu，Xaa3是Tyr或Arg，条件是当Xaa1是Tyr且Xaa2是Leu时，Xaa3不能是Arg，该制剂还包含一种可药用的可生物降解的聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征是所述肽为pyroGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征是所述聚合物为羧酸的羟基衍生物的聚合物，或这种衍生物的共聚物。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征是所述聚合物为乙醇酸聚合物，乳酸聚合物，或乳酸和乙醇酸的共聚物。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征是肽被聚合物微囊化。
6.一种治疗人体疾病的方法，包括对需要这种治疗的个体治疗效剂量的以上权利要求任一项中提到的控释制剂。
全文摘要
一种控制释放治疗肽或其盐的药物制剂,所述肽有如下序列:pyroGlu－His－Trp－Ser－Xaa
文档编号A61K9/16GK1332635SQ9981518
公开日2002年1月23日 申请日期1999年12月2日 优先权日1998年12月3日
发明者S·齐, K·阿金桑雅, A·黑沃德 申请人:费林股份公司