二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物材料领域，具体涉及一种新型CD44特异靶向性光敏剂二碘代苯 乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸及其合成和其智能光动力抗肿瘤治疗的应用。
【背景技术】
[0002] 癌症又称为恶性肿瘤，是威胁人类健康与生命的重大疾病之一。在各种疾病中，恶 性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。随着医疗技术的不断发展，以手术和放、 化疗为主的治疗手段有了长足进展，但由于恶性肿瘤发病机理复杂、治疗难度大，寻找高效 低毒的治疗恶性肿瘤的药物和方法一直是当今治疗领域的难点和热点。
[0003] 光动力治疗是一种氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应，是一种有着重要 意义的肿瘤治疗新方法，其基本原理是借助富集在肿瘤组织中的光敏剂在特点波长光的 激发下发生光化学反应：处于基态（S tl)的光敏剂吸收激发光子的能量跃迀到单重激发态 (S1),随后系间窜越到三重激发态（T 1)。三重激发态寿命比较长，可通过不同的光致敏化 机理敏化氧气生成单线态氧（1O2)或者超氧自由基（〇/)等活性氧物质（Reactive Oxygen Species, R0S)来破坏肿瘤组织中的生物大分子，导致肿瘤细胞死亡，达到肿瘤治疗目的。
[0004] 光敏剂是光动力治疗的核心部分，设计合成高效的光敏剂是提高光动力抗肿瘤 性能得到关键所在。然而，当前商品化和临床试验的光敏剂存在的主要问题有：1)光敏剂 固有的疏水性导致其在缓冲溶液或者血液循环中团聚，使活性氧物种淬灭；2)主动靶向性 差，无法区分正常细胞和肿瘤细胞，在光光动力治疗过程中选择性差，副作用大；3)在临床 和实际应用过程中，给药后需要避光以减少光敏剂对人体正常器官的副作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新型⑶44特异靶向性光敏剂二碘代苯乙烯型氟化硼 二吡咯-透明质酸，并将其有效应用于智能化光动力抗肿瘤中。
[0006] 本发明的目的是通过以下方式实现的：
[0007] -种二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸（DBHA)，其结构式如下：
[0008]
【主权项】
1. 一种二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸，其结构式如下：
2. -种二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法，其特征在于二碘代苯乙 烯型氟化硼二吡咯通过酯化反应接到透明质酸分子链上。
3. 如权利要求2所述的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法，其特征 在于具体步骤如下：
(i )3，_溴-1-丙醇和对羟基苯甲醛反应得到4-(3-羟基-1-丙氧基）-1-苯甲醛； (ii )苯甲酰氯和2, 4-二甲基吡咯反应得到氟化硼二吡咯； (iii)氟化硼二吡咯再与N-碘代丁二酰亚胺合成得到二碘代氟化硼二吡咯； (iv )二碘代氟化硼二吡咯和4- (3-羟基-1-丙氧基）-1-苯甲醛合成得到二碘代苯乙 烯型氟化硼二吡咯； (V)二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯通过酯化反应接到水溶性透明质酸分子链上。
4. 如权利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法， 其特征在于步骤（i )中，3，-溴-1-丙醇和对羟基苯甲醛的摩尔比为0.5-4,反应温度范 围为 40-80 °C。
5. 如权利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法， 其特征在于步骤（ii )中，苯甲酰氯和2, 4-二甲基吡咯在20°C -30°C下搅拌反应12-36小 时，在冰浴下分别缓慢加入三乙胺和三氟化硼乙醚溶液，滴加结束后，恢复到30-50°C后继 续搅拌6-24小时，用饱和食盐水洗涤；苯甲酰氯和2, 4-二甲基吡咯的摩尔比为I :1. 5-4。
6. 如权利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法， 其特征在于步骤（iii)中，氟化硼二吡咯与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比是1 :5-10。
7. 如权利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法， 其特征在于步骤（iv)中：二碘代氟化硼二吡咯和4-(3-羟基-1-丙氧基）-1-苯甲醛分别 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入冰醋酸和哌啶，在微波条件下，100-180°C反应2-10分 钟；二碘代氟化硼二吡咯和4-(3-羟基-1-丙氧基）-1-苯甲醛的摩尔比为1-4。
8. 如权利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法， 其特征在于步骤（V)的合成包括以下步骤： 在惰性气体保护下，二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯和透明质酸进行酯化反应，反应溶 剂为无水无氧四氢呋喃，反应时间为48-96小时。
9. 一种如权利要求1所述的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸自组装制备纳米 颗粒的方法，其特征在于具体制备步骤如下：将二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸 溶解于少量的超纯水中，在超声下逐滴加到大量的超纯水中，滴加结束后，冷冻干燥，得到 自组装的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸纳米颗粒。
10. 权利要求1所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸在制备抗肿瘤 的光敏剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸及其制备方法和应用，本发明是将生物相容性差、靶向性差的疏水性光敏剂二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯接到透明质酸上得到两亲分子，通过自组装得到二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的纳米粒子，这种纳米颗粒除了具有良好的水溶性，生物相容性以及CD44特异靶向性外，还具有以下优点：1)实现被动靶向性，提高光敏剂到达肿瘤部位的准确性，实现光动力治疗肿瘤；2)实现光敏剂纳米颗粒是否准确达到肿瘤部位的智能监测；3)当纳米颗粒进入细胞后，自组装发生解离，光照下活性氧物种恢复，智能控制活性氧物种的产生，解决临床光动力治疗肿瘤给药需要避光的缺点。
【IPC分类】A61K9-14, A61K41-00, A61P35-00, A61K47-48
【公开号】CN104758947
【申请号】CN201510161765
【发明人】董晓臣, 张琪, 史华夏, 顾桂英, 刘长兵, 黄维
【申请人】南京工业大学
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月7日