固体组合物的制作方法
【专利说明】固体组合物
[0001] 相关申请 本申请是国际申请日为2011年3月8日的发明名称为"固体组合物"的PCT/US2011/027511号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请 号为201180023346. 8并且其要求2010年3月10日提交的美国临时专利申请系列号 61/339, 964的权益，将其全部内容引入本文作为参考。
[0002] 共同研宄协议 本申请描述的发明是由AbbottLaboratories和EnantaPharmaceuticals，Inc?进行 的或者由其代表的，其为共同研宄协议的参与者，也就是说实际上，在所述日期或之前进行 本发明，并且本发明是作为在共同研宄协议范围内进行活动的结果而提出的。 发明领域
[0003] 本发明涉及包括抗-HCV化合物的固体组合物和使用该组合物治疗HCV感染的方 法。
【背景技术】
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科（Flaviviridaefamily) 中的丙型肝炎病毒属（Hepacivirusgenus)。包裹HCV病毒粒子包含正链RNA基因组，其在 单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒-特异性蛋白质。开放读码框包括约9500 个核苷酸，并且编码单个约3000个氨基酸的大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白 El和E2,膜结合蛋白P7,和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0005] HCV感染与进行性肝病理（包括肝硬化和肝细胞癌）有关。慢性丙型肝炎可以用 与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-a治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和耐受性 的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要治疗HCV感染的新 药。
[0006] 发明概述 本发明表征固体组合物，其包括（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -N-(环丙基磺酰 基）-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）-5, 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基）-1，2, 3, 5, 6, 7, 8， 9, 10, 11，13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-十六氢环丙稀并[e]P比略并[1，2_a] [1，4]二氮杂环十五 碳七烯-14a-甲酰胺（下文称为化合物I)或其可药用盐。化合物I是一种有效的HCV抑 制剂。本发明的固体组合物包括（1)无定形形式的化合物I(或其可药用盐），（2)可药用 亲水性聚合物，和（3)可药用表面活性剂。
[0007] 在一个方面，本发明表征一种包括固体分散体的固体组合物，其中所述固体分散 体包括无定形形式的化合物I(或其可药用盐）和可药用亲水性聚合物，所述固体组合物 进一步包括可药用表面活性剂。表面活性剂可以，但不限于配制在固体分散体中，或者分别 与固体分散体组合或混合。优选地，亲水性聚合物具有至少501：的Tg。更优选地，亲水性 聚合物具有至少80°C的Tg。高度优选地，亲水性聚合物具有至少100°C的Tg。还优选地，表 面活性剂具有至少10的HLB值。也可以使用具有至少25°0的Tg的亲水性聚合物。
[0008] 在本发明这个方面的一个实施方案中，亲水性聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均 聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯 酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖或多糖。合适的亲水性聚合物的非限 制性实例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯 烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素丁二酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维 素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、聚氧化乙 烯、聚氧化丙烯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙 烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚 (丙烯酸羟基烷基酯）、聚（甲基丙烯酸羟基烷基酯）、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分 水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖或黄原胶。
[0009] 在本发明这个方面的另一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生 物、聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇 脂肪酸酯、烷撑二醇脂肪酸单酯、脂肪酸蔗糖酯或脱水山梨醇脂肪酸单酯。合适的表面活性 剂的非限制性实例包括聚氧乙稀甘油三蓖麻油酸醋或聚氧基35蓖麻油（Cremophor?EL; BASFCorp.)，或聚氧乙稀甘油氧基硬脂酸醋比如聚乙二醇40氢化蓖麻油（Cremophor?RH 40,也称为聚氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯）或聚乙二醇60氢化蓖麻 油（Cremophor?RH60)，聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯比如聚氧乙烯（20)脱水山梨 醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单油酸酯（吐温? 80)、聚氧乙烯（20)脱 水山梨醇单硬脂酸酯（吐温? 6〇)、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单棕榈酸酯（吐温? 40)或 聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单月桂酸酯（吐温? 20)、聚氧乙烯⑶月桂基醚、聚氧乙烯（5) 鲸蜡基醚、聚氧乙烯（2)硬脂基醚、聚氧乙烯（5)硬脂基醚、聚氧乙烯（2)壬基苯基醚、聚氧 乙烯（3)壬基苯基醚、聚氧乙烯（4)壬基苯基醚、聚氧乙烯（3)辛基苯基醚、PEG-200单月 桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂 酸酯、PEG-300二油酸酯、单月桂酸丙二醇酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月 桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕 榈酸酯或脱水山梨醇硬脂酸酯。
[0010] 在又一个实施方案中，固体分散体为无定形固体分散体。在又一个实施方案中，固 体分散体为无定形固体分散体，其包括化合物I(或其可药用盐）、亲水性聚合物和表面活 性剂。在另一个实施方案中，固体分散体为包括化合物I(或其可药用盐）和亲水性聚合 物的固溶体。在又一个实施方案中，固体分散体为包括化合物I(或其可药用盐）、亲水性 聚合物和表面活性剂的固溶体。
[0011] 在本发明这一方面的又一个实施方案中，亲水性聚合物为N-乙烯基吡咯烷酮的 均聚物或共聚物。优选地，亲水性聚合物为共聚维酮。
[0012] 在又一个实施方案中，表面活性剂为月桂酸丙二醇醋（例如来自Gattefosse 的lauroglycolFCC)。所述固体组合物可以进一步包括另一种可药用表面活性剂，比如 D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（维生素ETPGS)。
[0013] 在又一个实施方案中，表面活性剂为聚山梨醇酯。优选地，表面活性剂为聚山梨醇 酯80 (吐温80)。
[0014] 在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散液或固溶体， 其包括化合物I(或其可药用盐）、共聚维酮和表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨 醇酯（优选聚山梨醇酯80)、维生素ETPGS或维生素ETPGS和月桂酸丙二醇酯（例如 lauroglycolFCC)的组合。
[0015] 本发明的固体组合物可进一步包括利托那韦，优选利托那韦的固体分散体。利托 那韦和化合物I(或其可药用盐）可以配制在相同固体分散体或固溶体中；它们也可以配 制在不同的固体分散体或固溶体中。
[0016] 在另一个方面，本发明表征制备本发明的固体组合物的方法。在一个实施方案中， 所述方法包括在液体溶液中干燥溶剂，其中所述溶液包括：（1)化合物I或其可药用盐； (2)可药用亲水性聚合物；和任选地（3)可药用表面活性剂。可以使用任何合适的溶剂蒸发 技术进行干燥过程，包括但不限于喷雾-干燥技术。
[0017] 在另一个实施方案中，所述方法包括使熔融物凝固，所述熔融物包括：（1)化合物 I或其可药用盐；（2)可药用亲水性聚合物；和任选地（3)可药用表面活性剂。
[0018] 本发明的固体组合物也可包含其它添加剂或成分，比如着色剂、调味剂、润滑剂或 防腐剂。本发明的固体组合物可以制备成任何合适的剂型，比如胶囊、锭剂、颗粒剂、粉剂或 片剂。
[0019] 本发明的固体组合物可以进一步包括另外的抗-HCV剂，例如选自HCV解螺旋酶抑 制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制 剂或内部核糖体进入位点（IRES)抑制剂的药剂。
[0020] 本发明进一步表征使用本发明的固体组合物治疗HCV感染的方法。所述方法包括 向需要其的患者给药本发明的固体组合物，由此降低患者中HCV病毒的血液或组织水平。
[0021] 本发明的其它特征、目的和优点在随后的详细说明中将是显而易见的。然而，应当 理解，虽然提出了本发明优选的实施方案，但是详细说明仅仅是作为例证，而非限制。对本 领域技术人员而言，根据详细说明，在本发明范围内的多种变化和修饰都将变得显而易见。
[0022] 详细说明 本发明表征包括无定形化合物I(或其可药用盐）、可药用亲水性聚合物和可药用表 面活性剂的固体组合物。化合物I具有低水溶性，预期其体内吸收是溶出-速率限制的。配 制无定形形式的化合物I可以增加固有的药物溶解度和溶出速率，从而提高化合物的生物 利用度。本发明的固体组合物也可以包括利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4)的有效抑制剂，CYP3A4被认为参与化合物I的代谢。因此，共同给药化合物I 与利托那韦可以减少化合物I的代谢，从而改善化合物I的生物利用度。
[0023] -种形成无定形形式的化合物I或化合物I和利托那韦的组合的非限制方法是与 聚合载体形成固体分散体。亲水性聚合物和表面活性剂的存在，以及无定形形式的化合物I 在包含所述聚合物的基质中的分散，可以显著提高溶解性差的化合物I的溶出速率。在许 多情况下，固体分散体制剂也可以有效地使化合物I保持其过饱和状态，以促进更好的吸 收。
[0024] 如本文使用的，术语"固体分散体"定义包含至少两种组分的固态（与液态或气态 相对）系统，其中一种组分完全分散在另一种组分或多种组分中。例如，活性成分或活性成 分的组合可以分散在由可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂组成的基质中。术语"固 体分散体"涵盖具有小颗粒且一个相分散在另一个相中的系统。这些粒子的尺寸通常小于 400ym，比如小于100、10或Iym。当组分的固体分散体使得整个系统为化学和物理均一的 或同质的或者由单相（如热力学定义的）组成时，这样的固体分散体被称为"固溶体"。玻 璃状溶液是其中溶质溶于玻璃状溶剂中的固溶体。
[0025] 术语"AUC""指外推至无限的血浆浓度时间曲线（AUC)