-I- ((2S，4R) -I- ((S) -2- (5-甲 基吡嗪-2-甲酰氨基）壬-8-烯酰基）-4-(菲啶-6-基氧基）吡咯烷-2-甲酰氨基）-2-乙 烯基环丙烷羧酸乙酯，可以将其溶于醋酸异丙酯中，并用H3PO4水溶液萃取，然后用K2HPO4 水溶液萃取。该产物可以在二甲基氨基吡啶的存在下与二叔丁基二碳酸酯反应，接着用柠 檬酸溶液和氯化钠溶液的混合物萃取，得到（IR, 2S)-乙基-1-( (2S，4R)-N-(叔丁氧基羰 基）-1-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）壬-8-烯酰基）-4-(菲啶-6-基氧基）吡咯 烧-2-甲酰氨基）-2_乙烯基环丙烷羧酸醋，其可以在甲苯中在ZhanCatalyst-IB(Zannan PharmaLtd.，Shanghai,China)的存在下进行闭环复分解（ring-closingmetathesis)， 得到（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-15-叔丁基 14a-乙基 6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨 基）-5, 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基）-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，13a, 14, 14a, 16, 16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并[l，2_a][l，4]二氮杂环十五碳七烯-14a，15(lH)_二羧酸酯。 在反应之后，可以用咪唑淬灭催化剂。
[0051] 可以将在甲苯中的环闭合产物的溶剂转换成乙腈，接着加入在二噁烷中的氯 化氢，并加热，得到（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-乙基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨 基）-5, 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基）-1，2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，13a, 14, 14a, 15, 16, 1 6a_十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l，2_a][l，4]二氮杂环十五碳七烯-14a-羧酸酯盐酸盐， 然后可以将其分离，与四氢呋喃、水和LiOHH20混合，接着加热并搅拌。可以将反应混合 物随后冷却，加入H3PCVK溶液、NaCl水溶液和2-甲基四氢呋喃，分离有机层，洗涤，并过 滤。将MeCN加入到浓缩的有机层中，加热并冷却，然后加入二乙胺。将浆液加热，并冷却， 形成（2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6_(5_ 甲基P比嘆 _2_ 甲醜氛基）_5, 16-二氧代 _2_(菲 啶-6-基氧基）-1，2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，13a，14, 14a，15, 16, 16a-十六氢环丙烯并[e]吡 咯并[l，2_a] [1，4]二氮杂环十五碳七烯-14a-羧酸酯二乙胺盐，可以将其进一步洗涤和干 燥。
[0052] 可以将该二乙胺盐与四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和H3PO4水溶液混合。分离有机 层，用NaCl水溶液洗涤，接着浓缩和/或纯化。接着，可以将产物与NMP混合，之后加入羰 基二咪唑（⑶I)，然后加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]i^一碳-7-烯（DBU)。然后，加入环丙 基磺胺。将反应混合物搅拌数小时。之后，可以加入醋酸异丙酯，接着加入KH2PCVK溶液和 H3PO4水溶液。可以分离有机层，洗涤，并纯化，得到化合物I，可以将其进一步溶于醋酸异丙 酯中，之后用乙醇稀释该溶液。可以以足够的保存时间（hold-times)向得到的溶液中分批 加入水，在每次加入之后确保不会过饱和（de-super-saturation)。在由于醋酸异丙醋、乙 醇、水溶剂系统的部分不溶混性引起三元溶剂系统变成二相时，终止水加入。可以将该浆液 搅拌数小时，然后经由过滤分离固体，并干燥，得到化合物I的结晶水合物。
[0053] 本发明的固体组合物可以进一步包括一种或多种其它抗HCV剂。这些其它的 抗HCV剂可以是例如HCV聚合酶抑制剂（包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂）、 HCV蛋白酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂、内部核糖体进 入位点抑制剂或HCVNS5A抑制剂。这些其它的抗HCV剂的具体实例包括，但不限于利 巴韦林、a-干扰素、0-干扰素、聚乙二醇化干扰素-a、聚乙二醇化干扰素-A、特拉 匹韦（telaprevir)、博赛泼维（boceprevir)、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、 VBY-376、VX-500 (Vertex)、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813 (Vertex)、SCH 900518 (Schering-Plough)、TMC-435 (Tibotec)、ITMN-191 (Intermune,Roche)、MK-7009 (Merck)、IDX-PI(Novartis)、BI_201335(BoehringerIngelheim)、R7128 (Roche)、 PSI-7851 (Pharmasset)、MK-3281 (Merck)、PF-868554 (Pfizer)、IDX-184 (Novartis)、 IDX-375 (Pharmasset)、BILB_1941(BoehringerIngelheim)、GS_9190 (Gilead)、 BMS-790052 (BMS)和Albuferon(Novartis)。
[0054] 本发明的固体组合物优选为固体口服剂型。适用于本发明的常用固体口服剂型包 括，但不限于胶囊、糖锭剂、颗粒剂、丸剂、粉剂和片剂，胶囊和片剂是优选的。本发明的固体 口服剂型也可以包括其它赋形剂或嵌入稀释剂（insetdiluents)，比如鹿糖、乳糖或淀粉。 润滑剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂或调味剂、缓冲剂、防腐剂或抗氧剂也可以包括在 本发明的固体口服剂型中。
[0055] 本发明的固体组合物可以通过多种技术制备，比如但不限于熔融-挤压、喷雾-干 燥、共同沉淀、冷冻干燥或其它溶剂蒸发技术，熔融-挤压和喷雾-干燥是优选的。熔融-挤 压方法通常包括制备包括活性成分、亲水性聚合物和优选的表面活性剂的熔融物，然后将 熔融物冷却直到其凝固的步骤。"熔融"指转变成液体或橡胶态，其中一种组分有可能埋入， 优选均匀埋入另一种组分或多种组分中。在许多情况下，聚合物组分将熔融，包括活性成分 和表面活性剂的其它组分将溶于熔融物中，从而形成溶液。熔融通常包括加热至高于聚合 物的软化点。熔融物的制备可以采用多种方式进行。组分的混合可以在形成熔融物之前、 期间或之后进行。例如，可以首先混合各组分，接着熔融，或者同时混合或熔融。也可以将 熔融物匀浆化，以便有效地分散活性成分。另外，首先将聚合物熔融，然后混入活性成分并 匀浆化可能是适当的。在一个实例中，将除了表面活性剂之外的所有物质混合，并装入挤压 机中，同时在挤压期间将表面活性剂在外部熔融并泵入。
[0056] 在另一个实例中，熔融物包括化合物I和一种或多种如上所述的亲水性聚合物。 熔融温度为100至170°C，优选120至150°C，高度优选135至140°C。
[0057] 在又一个实例中，熔融物包括化合物I、利托那韦和一种或多种如上所述的亲水性 聚合物。熔融物也可以包括如上所述的可药用表面活性剂。
[0058] 在又一个实例中，熔融物包括化合物I、利托那韦、至少另一种如上所述的HCV剂、 和一种或多种如上所述的亲水性聚合物。熔融物也可以包括如上所述的可药用表面活性 剂。
[0059] 为了启动熔融-挤压过程，可以使用其固体形式的活性成分（例如化合物I、或化 合物I和利托那韦的组合、或化合物I、利托那韦和至少另一种抗-HCV剂的组合），比如它 们相应的结晶形式。也可以使用溶液或在合适的液体溶剂中的分散体形式的活性成分，所 述液体溶剂比如醇类、脂肪族烃类、酯类或在某些情况下液态二氧化碳。当制备熔融物时， 可以例如蒸发除去溶剂。
[0060] 各种添加剂也可以包括在熔融物中，例如流量调节剂（例如胶体二氧化硅）、粘合 剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、或稳定剂（例如抗氧剂、光稳定剂、游离基清 除剂、和抗微生物攻击的稳定剂）。
[0061] 熔融和/或混合可以在惯用于该目的的装置中进行。特别合适的一种是挤压机或 捏合机。合适的挤压机包括单螺杆挤压机、互相交错（intermeshing)螺杆挤压机或多螺杆 挤压机，优选双螺杆挤压机，其可以正转或反转，并且任选地装有捏和盘。应当理解工作温 度由使用的挤压机的类型或挤压机内的结构类型来确定。在挤压机中熔融、混合和溶解组 分所需要的一部分能量可以由加热元件提供。然而，挤压机中物质的摩擦力和剪切力也可 以提供给该混合物基本的能量，并有助于形成均相的组分熔融物。
[0062] 熔融物可以由稀变成浆状至粘稠。挤出物的成型可以方便地通过具有两个反转滚 筒的压延机来进行，所述滚筒在其表面上具有互相匹配的凹槽。可以将挤出物冷却和使其 凝固。也可以在凝固之前（热切）或凝固之后（冷切），将挤出物切成片。
[0063] 凝固的挤压制品可以被进一步研磨、碾磨或以其它方式减小为颗粒。凝固的挤出 物和产生的每个颗粒都包括活性成分在基质中的固体分散体，优选固溶体，所述基质由亲 水性聚合物和任选的可药用表面活性剂组成。当颗粒不包含任何表面活性剂时，可以加入 如上所述的可药用表面活性剂或者将其与所述颗粒混合。也可以在将挤压制品研磨或碾磨 成颗粒之前，将其与其它活性成分和/或添加剂混合。可以将该颗粒进一步加工成合适的 固体口服剂型。
[0064] 在一个实例中，将共聚维酮和一种或多种表面活性剂混合并制粒，接着加入气相 二氧化硅（aerosil)、化合物I和利托那韦。然后，将该混合物研磨。化合物I与利托那韦 的重量比可以在例如I: 1至5:1，比如1:1、2:1或4:1变化。例如，该混合物可以包含按 重量计，10%的化合物I和5%的利托那韦。作为另一个实例，该混合物可以包含按重量计， 15%的化合物I和7. 5%的利托那韦。然后，将该混合物进行挤压，由此生成的挤出物可以研 磨和过筛进行进一步加工，以制备胶囊或片剂。在该实例中使用的表面活性剂也可以在挤 压期间经由液体配料加入。
[0065] 在另一个实例中，将共聚维酮和一种或多种表面活性剂混合并制粒，接着加入气 相二氧化硅（aerosil)和化合物I。然后，将包含例如15重量％的化合物I的该混合物研 磨并挤压。可以将如此产生的挤出物进一步研磨和过筛。可以类似地制备利托那韦挤出物。 化合物I挤出物可以与利托那韦挤出物混合，接着共同压制以制备片剂。优选地，化合物I 与利托那韦在所述混合物中的重量比可以在但不限于1:1至1:5,比如1: 1、2:1或4:1变 化。
[0066] 经由喷雾-干燥蒸发溶剂的方法提供了以较低温度(如果需要)获得加工性能和对 所述加工进行其它改良以便进一步改善粉末性质的优点。然后，如果需要，将喷雾干燥的粉 末进一步制剂，无论对于胶囊、片剂和/或与利托那韦的共同制剂而言，最终药物产品都是 柔顺的（flexible)。
[0067] 示例性的喷雾干燥法和喷雾-干燥设备描述于K.Mast