40,也称为聚氧基 40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯）或聚乙二醇60氢化蓖麻油（Cremophor?RH 60);或聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸醋，比如聚氧乙烯（20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯， 例如聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单油酸酯（吐温? 80)、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单硬脂 酸酯（吐温? 60)、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单棕榈酸酯（吐温? 40)或聚氧乙烯（20) 脱水山梨醇单月桂酸酯（吐温? 20)。合适的表面活性剂的其它非限制性实例包括聚氧乙 烯烷基醚，例如聚氧乙烯（3)月桂基醚、聚氧乙烯（5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯（2)硬脂基醚、 聚氧乙烯（5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯（2)壬基苯基醚、聚氧乙烯 (3)壬基苯基醚、聚氧乙烯（4)壬基苯基醚、聚氧乙烯（3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯， 例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸 酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；烷撑二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯 (Lauroglycol?);脂肪酸鹿糖醋，例如鹿糖单硬脂酸醋、鹿糖二硬脂酸醋、鹿糖单月桂酸醋、 蔗糖二月桂酸酯；脱水山梨醇脂肪酸单酯，比如脱水山梨醇单月桂酸酯（Span? 20)、脱水 山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯（Span? 40)或脱水山梨醇硬脂酸酯。其它合适的 表面活性剂包括，但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯 嵌段共聚物，或聚氧乙烯聚丙二醇，比如泊洛沙姆? 124、泊洛沙姆? 188、泊洛沙姆? 237、 泊洛沙姆? 388或泊洛沙姆? 407(BASFWyandotteCorp.)。如上所述，在本发明的固体组 合物中可以使用表面活性剂的混合物。
[0044] 用于本发明的优选表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯 40、聚山梨醇醋 60、聚山梨醇醋 80、CremophorRH40、CremophorEL、Gelucire44/14、 Gelucire50/13、D-a-生育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯（维生素ETPGS)、丙二醇月桂酸 酯、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单月桂酸酯。
[0045] 在一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体或固溶体，其包 括化合物I(或其可药用盐）和可药用亲水性聚合物。所述固体组合物还包括可药用表面 活性剂，其优选配制在无定形固体分散体或固溶体中。亲水性聚合物可以选自例如N-乙 烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚环氧烷、聚丙烯 酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作为非限 制性实例，亲水性聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、N-乙 烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯 吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素丁二酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸 酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共 聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基 乙酯共聚物、聚（丙烯酸羟基烷基酯）、聚（甲基丙烯酸羟基烷基酯）、乙酸乙烯酯和巴豆 酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶。优选地，亲水 性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP)K17、PVPK25、PVPK30、PVPK90、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)E3、HPMCE5、HPMCE6、HPMCE15、HPMCK3、HPMCA4、HPMCA15、HPMC乙酸丁二酸 酯（AS)LF、HPMCASMF、HPMCASHF、HPMCASLG、HPMCASMG、HPMCASHG、HPMC邻苯二 甲酸酯（P) 50、HPMCP55、Ethocel4、Ethocel7、EthocelKKEthocel14、Ethocel20、 共聚维酮（乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/ 甲基丙稀酸共聚物（Eudragit)L100-55、EudragitL100、EudragitS100、聚乙二醇（PEG) 400、PEG600、PEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙姆 124、泊洛沙 姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。更优选地，亲水性聚合物选自乙烯基 吡硌烷酮的均聚物（例如，具有12至100的FikentscherK值的PVP或具有17至30的 FikentscherK值的PVP)、或30至70重量％的N-乙烯基吡咯烷酮（VP)和70到30重量％ 的乙酸乙烯酯（VA)的共聚物（例如，60重量％VP和40重量°/^八的共聚物）。表面活性剂可 以选自例如聚氧乙稀甘油三蓖麻油酸醋或聚氧基35蓖麻油（Cremophor?EL;BASFCorp.) 或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙 烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撑二醇脂肪酸单酯、脂肪酸蔗糖酯和脱水山梨醇脂肪 酸单醋。作为一个非限制性实例，表面活性剂选自聚乙二醇40氢化蓖麻油（Cremophor?RH 40,也称为聚氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯）、聚乙二醇60氢化蓖麻油 (Cremophor?RH60)、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯（例如聚氧乙烯（20)脱水山 梨醇单油酸酯（吐温? 80)、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单硬脂酸酯（吐温? 60)、聚氧乙 烯（20)脱水山梨醇单棕榈酸酯（吐温? 40)、或聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单月桂酸酯（吐 温? 20))、聚氧乙烯（3)月桂基醚、聚氧乙烯（5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯（2)硬脂基醚、聚氧乙 烯（5)硬脂基醚、聚氧乙烯（2)壬基苯基醚、聚氧乙烯（3)壬基苯基醚、聚氧乙烯（4)壬基 苯基醚、聚氧乙烯（3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二 月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸 酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脱水山梨醇单月 桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、和脱水山梨醇硬脂酸酯。优选地，表 面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、CremophorRH 40、CremophorEL、Gelucire44/14、Gelucire50/13、D-a-生育酷聚乙二醇 1000 丁二酸 酯（维生素ETPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。更优选 地，表面活性剂选自吐温（例如吐温80、60、40或20)或D-a-生育酚聚乙二醇1000 丁二 酸酯。所述固体组合物也可包括利托那韦的无定形固体分散体或固溶体，优选地，利托那韦 和化合物I(或其可药用盐）配制在同一无定形固体分散体或固溶体中。
[0046] 在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体或固溶体，其 包括化合物I(或其可药用盐）和N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物（例如共聚维酮）。 所述固体组合物也包括可药用表面活性剂（例如，维生素ETPGS、或聚山梨醇酯比如聚山 梨醇酯80)，其中表面活性剂优选地配制在无定形固体分散体或固溶体中。固体组合物也可 以包括利托那韦的无定形固体分散体或固溶体，优选地，利托那韦和化合物I(或其可药用 盐）配制在同一无定形固体分散体或固溶体中。
[0047] 在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体或固溶体，其 包括化合物I(或其可药用盐）、共聚维酮和选自维生素ETPGS或聚山梨醇酯（例如聚山 梨醇酯80)的可药用表面活性剂。所述无定形固体分散体或固溶体也可包括另一种可药用 表面活性剂，比如丙二醇月桂酸酯（例如，lauroglycolFCC)。固体组合物可以包括利托那 韦的无定形固体分散体或固溶体，并且优选地，利托那韦和化合物I(或其可药用盐）配制 在同一无定形固体分散体或固溶体中。
[0048] 本发明使用的固体分散体优选包括或由治疗剂（例如化合物I和/或利托那韦） 和可药用亲水性聚合物以分子性（molecularly)分散在其中的单相（热力学定义的）组 成。在此情况下，使用差示扫描量热法（DSC)热分析固体分散体通常显示仅仅一个单一Tg， 当通过X射线粉末衍射光谱测量时，固体分散体不包含任何可检测结晶化合物I或利托那 韦。
[0049] 可以根据2009年9月10日提交的美国专利申请号12/584, 716中描述的方法制 备化合物I。可以将Boc-2 (S)-氨基-壬-8-烯酸二环己胺盐悬浮在醋酸异丙酯中，用柠 檬酸水溶液洗涤几次，然后用水洗涤一次。将洗涤产物浓缩，接着再稀释在醋酸异丙酯中， 其可以与HCl反应，得到2⑶-氨基-壬_8_稀酸HCl盐。可以将5-甲基_2_吡嘆羧酸、 N，N' -二琥珀酰亚胺基碳酸酯和N，N-二甲基氨基吡啶溶于N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP) 中，并搅拌。接着，加入2 (S)-氨基-壬-8-烯酸HCl盐，之后加入三乙胺，并搅拌，得到 (S) -2- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）壬-8-烯酸，可以通过加入HCl接着加入水将其结晶出 来。在叔丁醇钠存在下，（2S，4R)-N-Boc-4-羟脯氨酸可以与6-氯菲啶在NMP中反应，得到 (2S，4R) -1-(叔-丁氧基羰基）-4-(菲啶-6-基氧基）吡咯烷-2-羧酸。然后，可以加入甲基 叔丁基醚（MTBE)和水。分离水层，洗涤，接着加入HC1，之后用MTBE萃取。可以将萃取产物 与二异丙基乙胺（DIPEA)和HATU(CAS# 148893-10-1)混合，接着与（IR, 2S)-乙基-1-氨 基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯甲苯磺酸盐在二甲基甲酰胺（DMF)和甲苯中反应。反应得到 (2S, 4R) _2_ ((IR, 2S) -1-(乙氧幾基）_2_乙烯基环丙基氨基甲酰基）_4_ (菲啶_6_基氧基） 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，可以用MTBE将其萃取出，用HCl洗涤，进一步萃取，洗涤，干燥，并 溶于2-丙醇中。
[0050] 可以将HCl加入到2-丙醇溶液中，得到（IR, 2S) -I-((2S，4R) -4-(菲啶-6-基 氧基）吡咯烷-2-甲酰氨基）-2-乙烯基环丙烷羧酸乙醋，可以用NaOH中和将其结晶出 来。可以将（IR, 2S)-I-((2S, 4R) _4_(菲啶_6_基氧基）吡略烧-2-甲酰氨基）_2_乙稀 基环丙烷羧酸乙酯、（S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）壬-8-烯酸、N-羟基-5-降冰片 烯-2, 3-二甲酰亚胺和N-(3-二甲基氨基丙基）-N' -乙基碳二亚胺盐酸盐混合，并在DMF 中搅拌，接着加入N，N-二甲基乙二胺。该反应得到（IR, 2S)