060] 总体上而言，本公开涉及非抗原性的、弹性的、可生物重塑的、生物相容性的组织 假体或移植物，其可设计成各种形状并用于修复、增强或替换哺乳动物的组织和器官。
[0061] 在一个优选的实施方案中，所述组织假体包括支撑结构和细胞外基质（ECM)组合 物。根据本发明，支撑结构可以包括各种常规的金属，以及合成的和天然的材料，其包括但 不限于钽纱布、不锈钢网、Dacron_R_、Orion' Fortisan'尼龙、编织的聚丙稀（例如， Marlex? )、微孔膨胀的聚四氟乙稀（例如，Gore-Tex? )、Dacr〇n增强的娃橡胶（例 如，Silastic?1 )、聚糖乳酸91〇 (例如，Vicryl? )、聚酯（例如，Mersilene? )、聚乙醇酸 (Dexonlt )、经加工的羊真皮胶原蛋白、交联的牛心包（例如，peri-Guard? )、以及所保 存的人类硬脑膜（如Lyodura# )。
[0062] 在本发明的一些实施方案中，支撑结构涂覆有本发明的（ECM)组合物。在一些实 施方案中，所述支撑结构浸渍有本发明的ECM组合物。
[0063] 根据本发明，在将本发明的组织假体施用到（或接近于）受损或病变的生物组织 时，实现调节愈合，包括具有位点特定的结构特性和功能特性的组织结构的再生。
[0064] 如本文所用的短语"调节愈合"和该表达方式的变体通常指代对一项过程的调节 (例如，改变、延迟、阻滞、减轻等），所述过程涉及响应于局部组织损伤或损害的天然存在 的组织的修复的不同级联或序列，实质上减轻其炎症作用。如本文所用的调节愈合包括许 多不同的生物过程，包括上皮生长，纤维蛋白沉积，血小板活化和附着、抑制、增殖和/或分 化，结缔纤维组织的产生与功能，血管生成，以及急性和/或慢性炎症的几个阶段，以及它 们与彼此的相互作用。
[0065] 例如，在一些实施方案中，本发明的ECM组合物专门配制（或设计）成改变、延迟、 阻滞、减轻和/或防止与受损组织愈合相关联的一个或多个阶段，包括但不限于炎性阶段 (例如，血小板或纤维蛋白沉积）和增殖阶段。
[0066] 在一些实施方案中，"调节愈合"是指ECM组合物在组织愈合过程开始时改变实质 性的炎症阶段（例如，血小板或纤维蛋白沉积）的能力。如本文所用的短语"改变实质性的 炎症阶段"是指ECM组合物实质上减轻在损伤位点处的炎症反应的能力。
[0067] 在这种情况下，少量炎症可响应于组织损伤而跟随发生，但当与在不存在本发明 ECM组合物的情况下所发生的炎症相比，炎症反应（例如血小板和/或纤维蛋白沉积）水平 显著降低。
[0068] 例如，本文所论述的ECM组合物通过实验已被证明可延迟或改变与受损组织相关 联的炎症反应，以及在组织损伤或损害之后的结缔纤维组织的过量形成。所述ECM组合物 通过实验也已被证明在组织损伤之后可延迟或减少纤维蛋白沉积和血小板附着到的血液 接触表面。
[0069] 在本发明的一些实施方案中，"调节愈合"是指本发明的ECM组合物的以下能力： 诱导宿主组织增生、生物重塑，包括新血管生成（例如自发性的血管生成、血管生成以及套 叠式血管生成），以及具有位点特定的结构特性和功能特性的组织结构的再生。
[0070] 在本发明的优选实施方案中，所述ECM组合物包括至少一种细胞外基质（以下 称"ECM材料"）。根据本发明，该ECM材料可来源于各种哺乳动物组织来源和用于制备 其的方法，诸如在美国专利号 7, 550, 004、7, 244, 444、6, 379, 710、6, 358, 284、6, 206, 931、 5, 733, 337和4, 902, 508和美国申请号12/707,427中所公开的那样；上述文献以其全文通 过引用并入本文。所述哺乳动物组织来源包括但不限于小肠、大肠、胃、肺、肝脏、肾脏、胰 脏、胎盘、心脏、膀胱、前列腺、生长牙釉质周围的组织、生长骨骼周围的组织、以及来自任何 哺乳动物器官的任何胎儿组织。
[0071] 如本领域中已知的那样，膀胱粘膜下层是细胞外基质，其具有黏膜（其包括过渡 上皮层和固有膜）、黏膜下层、三层肌层，以及外膜（疏松结缔组织层）。该通常的配置对于 小肠粘膜下层（SIS)和胃粘膜下层（SS)也同样如此。
[0072] 其它组织（诸如肝脏和胰腺）具有称为基底膜的ECM材料。基底膜一般不表现 出在黏膜下层中发现的那种拉伸强度。然而，可适当地采用来自这种组织的ECM材料的 其它有用性能，所述组织诸如肝脏、胰脏、胎盘和肺组织；所有上述具有基底膜或间质膜 (interstitial membrane)(和肺一样）。例如，胰腺细胞外膜支持β胰岛细胞，其对于胰 腺功能是关键的。另外，例如，肝脏是已知本身能够再生的一种组织，因此特殊的性质可存 在于有助于促进该过程的肝基底膜内。生长的牙釉质和生长的骨骼周围的ECM材料也具有 优于其它基质的特定优势，因为它们支持骨和牙釉质的坚硬组织的生长和分化。
[0073] 根据本发明，所述ECM材料可全部或部分地使用，因此例如，ECM材料可仅包括具 有下面紧邻的固有膜的基底膜（或过渡性上皮层），粘膜下层，肌层和浆膜。该组合物的ECM 材料成分可包含这些层中的任何一部分或全部，并因此可以想象地仅包括基底膜部分，而 不包括粘膜下层。然而通常情况下，并且特别是因为认为粘膜下层包含并支持体内组织再 生所需的活性生长因子和其它蛋白质，所以来自任何给定来源的ECM或基质组合物将包含 支持细胞发育和分化以及组织再生的活性细胞外基质部分。
[0074] 为了本发明的目的，来自任何哺乳动物组织的ECM材料由广泛地被称为ECM材料 的若干基本上不可分离的层构成。例如，如果有可能，认为将基底膜从粘膜下层分离是非常 困难的，因为这些层是薄的，不可能将它们从彼此剥离，来自该特定层的ECM材料可能会必 然包含一些带有粘膜下层的基底膜。
[0075] 根据本发明，本发明的ECM组合物还可包括来自两种或多种哺乳动物来源的ECM 材料。因此例如，组合物可包括来自这些来源的ECM材料的组合，例如所述来源包括但不限 于小肠粘膜下层、肝基底膜、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层、胎盘基底膜、胰腺基底膜、大肠粘 膜下层、肺间质膜、呼吸道粘膜下层、心脏ECM材料、真皮基质、和在一般情况下，来自任何 哺乳动物的胎儿组织的ECM材料。所述ECM材料来源也可包括不同的哺乳动物或完全不同 种类的哺乳动物。
[0076] 所述ECM组合物因此可包括来自三种哺乳动物组织来源、四种哺乳动物组织来 源、五种哺乳动物组织来源、六种哺乳动物组织来源以及可想得到的多达十种或更多种组 织来源的ECM材料。所述组织来源可来自同一哺乳动物（例如同一头牛、同一头猪、同一啮 齿动物、同一个人等），来自相同种类的哺乳动物（例如牛、猪、啮齿动物、人类）、或来自不 同的但种类相同的哺乳动物（例如牛1和牛2,或猪1和猪2)，或来自不同种类的哺乳动物 (例如来自猪的肝脏基质、来自牛的小肠粘膜下层、和来自狗的膀胱粘膜下层，在组合物中 所有都混合到一起）。
[0077] 根据本发明，所述ECM材料可包括混合的固体颗粒。ECM材料也可形成为颗粒状 并流体化，如在美国专利号5275826、6579538和6933326中所述的那样，以便形成混合的乳 液、混合的凝胶或混合的糊料。
[0078] 根据本发明，所述ECM组合物（即凝胶，乳液或糊料）的液体或半固体成分可包括 各种浓度。优选地，ECM组合物的液体或半固体成分的浓度是在约0. 001mg/ml至约200mg/ ml的范围内。因而合适的浓度范围包括但不限于：约5mg/ml至约150mg/ml、约10mg/ml至 约 125mg/ml、约 25mg/ml 至约 100mg/ml、约 20mg/ml 至约 75mg/ml、约 25mg/ml 至约 60mg/ ml、约 30mg/ml 至约 50mg/ml、以及约 35mg/ml 至约 45mg/ml、以及约 40mg/ml 至约 42mg/ml。
[0079] 然而所提到的浓度范围仅仅是示例性的，而不意旨是详尽的或限制性的。应当理 解的是，在任一所列出范围内的任何值被认为对于ECM组合物的液体或半固体成分的浓度 而言是合理的和有用的值。
[0080] 根据本发明，形成两种ECM材料的凝胶乳液或糊料的干燥颗粒或再造颗粒也可以 各种比例混合到一起。例如，所述颗粒可包括与50%的胰腺基底膜的混合的50%的小肠粘 膜下层。然后该混合物可类似地通过在合适的缓冲液（诸如生理盐水）中水合而流体化。
[0081] 根据本发明，本发明的ECM组合物可进一步包括一种或多种附加的生物活性剂或 成分，以便有助于受损组织的治疗和/或促进组织再生的过程。
[0082] 在一些实施方案中，本发明的ECM组合物从而包括至少一种药理学试剂或组合 物，其可以包括但不限于抗生素或抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、留体抗 炎药、非留体消炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白 质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、 (DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂）、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迀移的化 合物、调节增殖和组织生长的化合物、以及血管扩张剂。
[0083] 合适的药理学试剂和/或组合物从而包括但不限于阿托品，托品酰胺，地塞米松， 磷酸地塞米松，倍他米松，磷酸倍他米松，泼尼松龙，曲安西龙，曲安奈德，氟新诺龙丙酮，醋 酸阿奈可他，布地奈德，环孢霉素，FK-506,雷帕霉素，鲁伯斯塔，米哚妥林，氟比洛芬，舒洛 芬，酮洛芬，双氯芬酸，酮咯酸，奈帕芬胺，利多卡因，新霉素，多粘菌素 b、，杆菌肽，短杆菌 肽，庆大霉素，土霉素，环丙沙星，氧氟沙星，妥布霉素，丁胺卡那霉素，万古霉素，头孢唑林， 替卡西林，氯霉素，咪康唑，伊曲康唑，三氟胸苷，阿糖腺苷，更昔洛韦，阿昔洛韦，西多福韦， 单磷阿糖腺苷，膦甲酸，碘苷，阿德福韦酯，甲氨蝶呤，卡铂，苯肾上腺素，肾上腺素，地匹福 林，噻吗洛尔，6-羟基多巴胺，倍他洛尔，毛果芸香碱，卡巴胆碱，毒扁豆碱，地美溴铵，多佐 胺，布林唑胺，拉坦前列素，透明质酸钠，胰岛素，维替泊芬，哌加他尼，雷珠单抗，及其它抗 体，抗肿瘤药，抗VGEF，睫状神经营养因子，脑源性神经营养因子、bFGF，胱天蛋白酶-1抑制 剂，胱天蛋白酶-3抑制剂，α -肾上腺素能受体激动剂，NMDA拮抗剂，胶质细胞源性神经营 养因子（⑶NF)，色素上皮衍生因子（PEDF)，和NT-3, NT-4, NGF，IGF-2。
[0084] 根据本发明，添加到本发明的ECM组合物的药理学试剂的量当然会随着试剂不同 而有所不同。例如，在其中所述药理学试剂包括双氯芬酸（dicloflenac) ( Voltarenli )的 实施方案中，包含在ECM组合物中的双氯芬酸的量优选在10 μ g-75mg的范围内。
[0085] 在本发明的一些实施方案中，药理学试剂具体包括抗炎试剂。根据本发明，合 适的抗炎试剂包括但不限于阿氯芬酸（Alclofenac)、双丙酸阿氯米松（Alclometasone Dipropionate)、丙缩阿尔孕酮（Algestone Acetonide)、α-淀粉酶、安西法尔、安西非特 (Amcinafide)、氨芬酸钠 （Amfenac Sodium)、盐酸氨普立糖（Amiprilose Hydrochloride)、 阿那白滞素（Anakinra)、阿尼罗酸（Anirolac)、阿尼扎芬（Anitrazafen)、阿扎丙 宗（Apazone)、巴柳氮二钠 （Balsalazide Disodium)、辛达酸（Bendazac)、苯 Dv惡 洛芬（Benoxaprofen)、盐酸辛达明（Benzydamine Hydrochloride)、菠萝蛋白酶 (Bromelains)、溴呢莫（Broperamole)、布地奈德（Budesonide)、卡布洛芬（Carprofen)、 环洛芬（Cicloprofen)、辛喷他宗（Cintazone)、克利洛芬（Cliprofen)、丙酸氯倍他索 (Clobetasol Propionate)、丁氯倍他松（Clo