根据本发明，添加到本发明的药物组合物中的壳聚糖的量优选小于50ml，更优选 小于约20ml。
[0112] 在本发明的一些实施方案中，壳聚糖并入到聚合物网络内，如在美国公开号 2008/0254104和2009/0062849中所公开的那样，上述文献以其全文并入本文。
[0113] 在本发明的一些实施方案中，生物活性剂包括细胞。根据本发明，所述细胞可包 括但不限于干细胞，诸如人体胚胎干细胞，胎儿细胞，胎儿心肌细胞，肌成纤维细胞，间充质 干细胞，自体移植的扩大心肌细胞（autotransplanted expanded cardiomyocyte)，脂肪细 胞，全能细胞，多能细胞，血干细胞，成肌细胞，成体干细胞，骨髓细胞，间充质细胞，胚胎干 细胞，实质细胞，上皮细胞，内皮细胞，间皮细胞，成纤维细胞，肌成纤维细胞，成骨细胞，软 骨细胞，外源性细胞，内源性细胞，干细胞，造血干细胞，多能干细胞，骨髓来源的祖细胞，祖 细胞，心、肌细胞，骨骼肌细胞，未分化细胞，多能祖细胞，单能祖细胞，单核细胞，心、肌细胞， 心肌母细胞，骨骼肌成肌细胞，巨噬细胞，毛细血管内皮细胞，异种细胞，和同种异体细胞。
[0114] 在本发明的一些实施方案中，所述生物活性剂包括蛋白质。根据本发明，所述 蛋白质可包括但不限于生长因子、胶原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖（GAG)链、糖蛋白、细胞 因子、细胞表面相关蛋白、细胞粘附分子（CAM)、血管生成生长因子、内皮配体、马曲金肽 (matrikine)、基质金属蛋白酶、钙粘素、免疫球蛋白、原纤维胶原蛋白、非成纤维胶原蛋白、 基底膜胶原蛋白、多丛状蛋白（multiplexin)、小富含亮氨酸的蛋白多糖、核心蛋白聚糖、双 糖链蛋白聚糖、纤调蛋白、角膜蛋白、基膜聚糖（Iumican)、骨后蛋白聚糖（epiphycan)、硫酸 肝素蛋白多糖、基底膜蛋白多糖、集聚蛋白（agrin)、睾丸蛋白聚糖（testican)、多配体蛋 白聚糖（syndecan)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican)、丝甘蛋白聚糖、选择蛋白、凝集蛋白 聚糖、聚集蛋白聚糖、多（功）能（蛋白）聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋白聚糖（brevican)、 胞浆区-44(CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样前体蛋白、肝素、硫酸软骨素 B(硫酸皮肤 素）、硫酸软骨素 A、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白（Fn)、腱生蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、 层粘连蛋白、巢蛋白（nidogen/entactin)、纤蛋白I、纤蛋白II、整合素、跨膜分子、血小板 衍生的生长因子（PDGF)、表皮生长因子（EGF)、转化生长因子a (TGF-α)、转化生长因子 β (TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)(也称为碱性成纤维细胞生长因子（bFGF))、 血小板反应蛋白、骨桥蛋白、血管紧张素转换酶（ACE)和血管上皮生长因子（VEGF)。
[0115] 在本发明的一些实施方案中，所述ECM组合物具体包括他汀类药物和壳聚糖。已 经发现，当施用到受损或病变的生物组织时，通过他汀类药物和壳聚糖的组合所表现出的 协同作用显著增强诱导新血管形成、宿主组织增生、生物重塑和新组织以及相关结构（具 有位点特定的结构和功能特性）的再生。
[0116] 根据本发明，上面提到的生物活性剂可包括任何形式。在本发明的一些实施方案 中，生物活性的一种成分或多种成分（例如，辛伐他汀和/或壳聚糖）包括微胶囊，其提供 包含于其中的试剂的延迟递送。
[0117] 如以上所指出的那样，在本发明的一些实施方案中，将本发明的一种或多种ECM 组合物涂覆到支撑结构上，以形成本发明的组织假体或移植物。在本发明的一些实施方案 中，将本发明的一种或多种ECM组合物并入到支撑结构内，以形成本发明的组织假体。在本 发明的一些实施方案中，将本发明的一种或多种ECM组合物涂覆到支撑结构上而且并入到 支撑结构内，以形成组织假体。
[0118] 现在参照图1和图2,它们示出本发明的组织假体10,其具有支撑结构12,其 中ECM组合物涂层14设置于支撑结构12上。如上所指出的那样，该支撑结构可包括各 种常规的金属，以及合成的和天然的材料，所述材料包括但不限于包括钽纱布、不锈钢网、 Dacron?、Orion?、Fortisan?、尼龙、编织的聚丙稀（例如，Marlex?)、微孔膨胀 的聚四氟乙稀（例如，Gore-Tex? )、Dacron?增强的娃橡胶（例如，Silastic? )、聚糖 乳酸91〇(例如，Vicryl? )、聚醋（例如，Mersilene? )、聚乙醇酸（例如，Dexon? )、 经加工的羊真皮胶原蛋白、交联的牛心包（例如，Peri-Guard? )、以及所保存的人类硬脑 膜（如Lyodura_? )。支撑结构12还可包括基于ECM的材料。
[0119] 根据本发明，可采用各种常规方法以形成组织假体10,包括喷涂、浸渍等。
[0120] 为了增强本发明组织假体接合到生物组织，在一些设想的实施方案中，支撑结构 12还可包括微针支撑结构，诸如在美国申请（申请号13/686, 131)中所公开的那样，该文献 以其全文明确地并入本文。
[0121] 如由本领域内的普通技术人员将容易理解的那样，本发明提供相比于用于治疗受 损心脏组织的现有技术的方法和系统的许多优势。其中的优势如下：
[0122] ?提供组织假体，当组织假体被递送到受损或病变的生物组织时，所述组体假体诱 导调节愈合，包括具有位点特定的结构特性和功能特性的组织结构的再生。
[0123] ?提供细胞外基质（ECM)组合物，当细胞外基质（ECM)组合物与基体假体支撑结构 一起被采用时，所述细胞外基质（ECM)组合物诱导宿主组织增生、生物重塑和具有位点特 定的结构特性和功能特性的组织结构的再生。
[0124] ?提供用于施用药理学组合物的改进的方法和设备；具体而言，将ECM组合物直接 施用到受损或病变的生物组织上。
[0125] 在不脱离本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员可对本发明进行各种改变 和修改，以使其适应各种用途和状况。因此，这些改变和修改是适当地、公正地，且意旨处于 等同于随后所附权利要求的整个范围内。
【主权项】
1. 组织假体，其包括： 具有至少一个表面的支撑结构，所述支撑结构包括基体材料； 所述支撑结构进一步包括细胞外基质（ECM)组合物，所述ECM组合物包括来自哺乳动 物组织来源的至少一种ECM材料； 其中，当所述组织假体邻近于受损的生物组织配置时，所述假体诱导所述受损组织的 调节愈合。
2. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述支撑结构包括选自于由下述所构成的组 的合成材料：Dacron?、Orion?、Fortisan?、尼龙、编织的聚丙烯、微孔膨胀的聚四 氟乙烯、Dacron?增强的硅橡胶、和聚酯。
3. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述支撑结构包括选自于由下述所构成的组 的天然材料：经加工的羊真皮胶原蛋白、交联的牛心包、以及所保存的人类硬脑膜。
4. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述支撑结构包括选自于由钽纱布和不锈钢 网所构成的组的金属结构。
5. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述ECM材料选自于由下述所构成的组：小 肠黏膜下层（SIS)、膀胱粘膜下层（UBS)、泌尿系基底膜（UBM)、肝基底膜（LBM)、胃粘膜下层 (SS)、间皮组织、皮下细胞外基质、大肠细胞外基质、胎盘细胞外基质、装饰用（ornamentum) 细胞外基质、心脏细胞外基质和肺细胞外基质。
6. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述ECM材料包括脱细胞的ECM材料。
7. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述ECM材料包括至少一种补充的生物活性 剂。
8. 根据权利要求7所述的组织假体，其中所述生物活性剂包括生长因子，所述生长 因子选自于由下述所构成的组：血小板衍生的生长因子（PDGF)、表皮生长因子（EGF)Jf 化生长因子-a(TGF-a)、转化生长因子-0 (TGF-0)、成纤维细胞生长因子-2(FGF_2)、 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)、血管上皮生长因子（VEGF)、肝细胞生长因子（HGF)、胰 岛素样生长因子（IGF)、神经生长因子（NGF)、血小板衍生的生长因子（PDGF)、肿瘤坏死因 子-a(TNA-a)、和胎盘生长因子（PLGF)。
9. 根据权利要求7所述的组织假体，其中所述生物活性剂包括细胞，所述细胞选自于 由下述所构成的组：人体胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、肌成纤维细胞、间充质干细胞、自体移 植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓 细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成 骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、造血干细胞、骨髓来源的祖细胞、心肌细胞、骨 骼肌细胞、胎儿细胞、未分化细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌母细胞、骨骼肌 成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、同种异体细胞和产后干细胞。
10. 根据权利要求7所述的组织假体，其中所述生物活性剂包括活性剂，其选自于由下 述所构成的组：胶原蛋白（I-V型）、蛋白聚糖、糖胺聚糖（GAG)、糖蛋白、细胞因子、细胞表 面相关蛋白、细胞粘附分子（CAM)、内皮配体、马曲金肽、钙粘素、免疫球蛋白、原纤维胶原蛋 白、非成纤维胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、多丛状蛋白、小富含亮氨酸的蛋白多糖、核心蛋白 聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖、角膜蛋白、基膜聚糖、骺蛋白聚糖、硫酸肝素蛋白多 糖、基底I旲蛋白多糖、集聚蛋白、睾丸蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、憐脂醜肌醇蛋白聚糖、丝 甘蛋白聚糖、选择素、凝集蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋 白聚糖、胞浆区-44 (CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样前体蛋白、肝素、硫酸软骨素B(硫 酸皮肤素）、硫酸软骨素A、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、腱生蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋 白、层粘连蛋白、巢蛋白、纤蛋白I、纤蛋白II、整合素、跨膜分子、血小板反应蛋白、骨桥蛋 白以及血管紧张素转换酶（ACE)。
11. 根据权利要求7所述的组织假体，其中所述生物活性剂包括药理学试剂。
12. 根据权利要求11所述的组织假体，其中所述药理学试剂其选自于由下述所构成的 组：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、镇痛药、留体抗炎药、非留体抗炎药、抗 肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、 抗凝血剂、抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、DNA的抑制剂、多肽、寡核苷 酸、多核苷酸、核蛋白以及血管扩张剂。
13. 根据权利要求11所述的组织假体，其中所述药理学试剂包括HMG-CoA还原酶抑制 剂。
14. 根据权利要求13所述的组织假体，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自于由下述 所构成的组：阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 罗苏伐他汀和辛伐他汀。
15. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述ECM组合物沉积到所述支撑结构表面 上。
16. 根据权利要求1所述的组织假体，其中所述ECM组合物浸渍到所述支撑结构基体材 料内。
【专利摘要】组织假体，所述组织假体包括具有至少一个表面的支撑结构，所述支撑结构包括基体材料，所述支撑结构还包括细胞外基质(ECM)组合物，所述细胞外基质(ECM)组合物具有来自哺乳动物组织来源的至少一种ECM材料。所述组织假体当邻近于受损的生物组织配置时，所述组织假体诱导调节愈合。
【IPC分类】A61F2-02
【公开号】CN104822342
【申请号】CN201380062893
【发明人】罗伯特·G·马西尼
【申请人】矩阵心血管疾病有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年9月19日
【公告号】CA2887350A1, EP2903560A1, US20140099330, WO2014058587A1