用于治疗生物组织的方法和系统的制作方法_4

文档序号:8500330阅读:来源:国知局
betasone Butyrate)、氯吡酸(Clopirac)、 氯硫卡松丙酸盐(Cloticasone Propionate)、醋酸三氟米松(Cormethasone Acetate)、 可托多松(Cortodoxone)、癸酸盐、地夫可特(Deflazacort)、庚酸睾酮(Delatestryl)、 能普-睾酮(Depo-Testosterone)、地奈德(Desonide)、去轻米松(Desoximetasone)、二 丙酸地塞米松(Dexamethasone Dipropionate)、双氯芬酸钾(Diclofenac Potassium)、 双氯芬酸钠 (Diclofenac Sodium)、双醋二氟拉松(Diflorasone Diacetate)、二氟米 酮钠 (Diflumidone Sodium)、二氟尼柳(Difiunisal)、二氟泼尼醋(Difluprednate)、 双酞嗪酮(Diftalone)、二甲基亚讽、轻西奈德(Drocinonide)、甲地松(Endrysone)、恩 莫单抗(Enlimomab)、依诺利康钠 (Enolicam Sodium)、依匹挫(Epirizole)、依托度酸 (Etodolac)、依托芬那醋(Etofenamate)、联苯乙酸(Felbinac)、非那莫(Fenamole)、芬 布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、苯克洛酸(Fenclorac)、芬度柳(Fendosal)、 苯P比噁二酮(Fenpipalone)、芬替酸(Fentiazac)、夫拉扎酮(Flazalone)、氟扎可 特(Fluazacort)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、氟咪挫(Flumizole)、醋酸氟尼缩松 (Flunisolide Acetate)、氟尼辛(Flunixin)、氟尼辛葡甲胺(Flunixin Meglumine)、 氟考丁醋(Fluocortin Butyl)、氟米龙醋酸醋(Fluorometholone Acetate)、苯氟 喹酮(Fluq uazone)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟瑞托芬(Fluretofen)、丙酸氟替 卡松(Fluticasone Propionate)、咲喃洛芬(Furaprofen)、咲罗布芬(Furobufen)、 哈西奈德(Halcinonide)、丙酸齒倍他索(Halobetasol Propionate)、醋酸齒泼尼 松(Halopredone Acetate)、异 丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、布洛芬错 (Ibuprofen Aluminum)、皮考布洛芬(Ibuprofen Piconol)、伊洛达普(Ilonidap)、吲噪 美辛(Indomethacin)、吲噪美辛钠 (Indomethacin Sodium)、吲噪布洛芬(Indoprofen)、 口引噪克索(Indoxole)、吲四挫(Intrazole)、醋异氟龙(Isof lupredone Acetate)、氧 卓乙酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、盐酸洛非咪挫 (Lofemizole Hydrochloride)、氯诺昔康(Lomoxicam)、氯替泼诺碳酸乙醋(Loteprednol Etabonate)、甲氯灭酸钠 (Meclofenamate Sodium)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、甲氯松二丁醋(Meclorisone Dibutyrate)、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、美 沙拉嘆(Mesalamine)、美西拉宗(Meseclazone)、甲二氛睾酬(Mesterolone)、美雄 酮(Methandrostenolone)、美替诺龙(Methenolone)、美替诺龙醋酸醋(Methenolone Acetate)、磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone Suleptanate)、吗尼氟醋、萘 丁美酮 (Nabumetone)、诺龙(Nandrolone)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠 (Naproxen Sodium)、 甲氧蔡丙醇(Naproxol)、尼马宗(Nimazone)、奥沙拉嘆納(Olsalazine Sodium)、 肝蛋白(Orgotein)、奥帕诺辛(Orpanoxin)、氧甲氢龙(Oxandrolane)、奥沙普秦 (Oxaprozin)、羟基保泰松(Oxyphenbutazone)、轻甲稀龙(Oxymetholone)、盐酸瑞尼 托林(Paranyline Hydrochloride)、戊聚硫钠 (Pentosan Polysulfate Sodium)、甘 油保泰松钠 (Phenbutazone Sodium Glycerate)、吡非尼酮(Pirfenidone)、吡罗昔康 (Piroxicam)、肉桂酸吡罗昔康(Piroxicam Cinnamate)、吡罗昔康乙醇胺(Piroxicam Olamine)、吡诺布洛芬(pirprofen)、泼娜扎特(Prednazate)、普立非酮(Prifelone)、普罗 度酸(Prodolic Acid)、普罗喹宗(Proquazone)、普罗沙挫(Proxazole)、枸橡酸普罗沙挫 (Proxazole Citrate)、利美索龙(Rimexolone)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酸胆碱硫酸 儀(Salcolex)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨醋(Salsalate)、血根氯鞍(Sanguinarium Chloride)、司克拉宗(Seclazone)、丝美辛(Sermetacin)、康力龙(Stanozolol)、舒多昔 康(Sudoxicam)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、他美辛(Talmetacin)、氟烟酞醋 (Talniflumate)、他洛柳醋(Talosalate)、特丁非隆(Tebufelone)、替尼达普(Tenidap)、 替尼达普钠 (Tenidap Sodium)、替诺昔康(Tenoxicam)、氧喹苯胺(Tesicam)、辛叉异喹 酮(Tesimide)、睾酮、睾酮混合物(Testosterone Blends)、四氢甲吲胺(Tetrydamine)、 硫平酸(Tiopinac)、替可的松匹伐醋(Tixocortol Pivalate)、托美丁(Tolmetin)、托美 丁钠 (Tolmetin Sodium)、三氯氟松(Triclonide)、三氟氨醋(Triflumidate)、齐多美辛 (Zidometacin)和苯酰吡酸钠 (Zomepirac Sodium)。
[0086] 根据本发明,添加到本发明的ECM组合物的抗炎药的量可类似地随着抗炎药的不 同而有所不同。例如,在其中所述药理学试剂包括布洛芬(Advil? )的本发明的一个实施 方案中,包含在ECM组合物中的布洛芬的量优选在100 μ g-200mg的范围内。
[0087] 在本发明的一些实施方案中,药理学试剂包括他汀类药物,即HMG-CoA还原酶抑 制剂。根据本发明,合适的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀(LIP]T0R_§)、西伐他汀、 氟伐他汀(Lescol_j<_ )、洛伐他汀(Mevacor' Altocor' Altoprev'1'")、美伐他汀、匹伐 他汀(Livalo' Pitava?)、普伐他汀(Pravacho广、Selektine' Lipostat?)、罗苏 伐他汀(Crestor? )和辛伐他汀(Zocor?, Lipex? 。包含他汀和其它试剂组合的的几 种活性剂(诸如依泽替米贝/辛伐他汀(Vytorin_:l<:_))也是合适的。
[0088] 申请人已经发现,所提及的他汀类药物表现出提供几种有益的生化作用或活性的 许多有益特性。几个显著特性和由此产生的有益作用在下文详细论述。额外的特性和有益 作用在共同待审的申请(申请号13/373, 569)中阐述;该文献以其全文通过引用并入本文。
[0089] 抗炎特性/作用
[0090] 他汀类药物对血管壁细胞和心血管系统具有众多有利的效果。一个具体的实例 是,他汀类药物促进G蛋白偶联受体(血栓烷A2(TXA2))的减少,这降低了血小板活化和聚 集,以及粘附分子和趋化因子的增强。
[0091] 通过阻断ras同源物(homilog)基因家族的成员A(RhoA)的活化,他汀类药物进 一步影响血管壁细胞和心血管系统。阻断RhoA活化进一步影响许多系统,诸如巨噬细胞生 长、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-I)、平滑肌细胞(SMC) 的增殖、一氧化氮(NO)的产生、内皮素、和血管紧张素受体。
[0092] 通过阻断RhoA活化所减少的巨噬细胞的生长导致基质金属蛋白酶(MMP)和组织 因子(TF)的减少。降低MMP也导致所存在的血栓减少,因为MMP附着到存在于血栓的ECM 或在伤口部位的受损的ECM。
[0093] 纤维蛋白溶解特性/作用
[0094] 阻断RhoA的活化也影响组织纤溶酶原激活物(t-PA)和为纤维蛋白溶解的主要抑 制剂的纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-I)的存在。随着通过他汀类药物所诱导的阻断 RhoA活化带来的所存在的t-PA增多以及PAI-I减少,由于降低了血纤维蛋白形成止血塞的 聚合物网的可能性而实现降低血栓形成的影响。
[0095] NO调节特性/作用
[0096] 阻断RhoA活化也影响一氧化氮(NO)在心血管系统中的存在。NO通过抑制血管平 滑肌收缩和生长、血小板聚集、和白细胞粘附到内皮而有助于血管动态平衡。
[0097] RhoA活化阻断特性/作用
[0098] 他汀类药物的施用还可增强内皮素和血管紧张素受体的存在。内皮素和血管紧张 素受体也会受到与他汀类药物施用相关联的RhoA活化的随后阻断的影响。
[0099] 存在内皮素的三种亚型;ET-I、ET-2和ET-3,其中ET-I是主要受到他汀类药物和 RhoA活化阻断影响的亚型。从内皮分泌ET-I给出血管收缩的信号并影响局部细胞生长和 存活。
[0100] 血管紧张素受体是蛋白质偶联的受体,其负责主要效应激素血管紧张素 II的血 管收缩刺激的信号转导。血管紧张素受体II类型I(AT-I)是主要受到他汀类药物施用和 RhoA活化阻断影响的血管紧张素受体。AT-I尤其介导血管收缩、心脏肥大、血管平滑肌细 胞增生。
[0101] C-反应蛋白的减少特性/作用
[0102] C-反应蛋白(CRP)也通过他汀类药物减少。CRP在血液中发现;CRP水平响应于 不同炎症水平而发生偏离。
[0103] 粘附分子的减少特性/作用
[0104] 他汀类药物还减少粘附分子在内皮上的存在。粘附分子是蛋白质,它们位于细胞 表面上,并涉及在血管内皮细胞中的炎症和凝血酶的形成。
[0105] Rac-I的减少特性/作用
[0106] Rac-I的表达也通过他汀类药物而降低。Rac-I是在人类细胞中发现的蛋白质,它 在内皮细胞的迀移、小管发生(tubulogenesis)、粘附性以及渗透性方面起到核心作用。所 存在的Rac-I的减少也导致活性氧类(ROS)的减少。
[0107] 根据本发明,ECM支撑构件(或材料)可包括IOmg或更多的他汀类药物以达到他 汀类药物在所需组织内的更高的浓度,或可包括IOug或更少的他汀类药物以达到他汀类 药物在所需组织内的更低的浓度。
[0108] 根据本发明,添加到本发明的药物组合物中的他汀类药物的量优选小于20mg,更 优选小于约IOmg。
[0109] 在本发明的一些实施方案中,ECM材料包含100ug-5mg的他汀类药物。在本发明 的一些实施方案中,ECM材料包含500ug-2mg的他汀类药物。
[0110] 在本发明的一些实施方案中,ECM支撑构件(或材料)包括壳聚糖或其衍生物。也 如在共同待审的申请(申请号13/573,569)中详细阐述的那样,壳聚糖也表现出提供若干 有益的生化作用或活性的众多有益特性。
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