氰基丙烯酸酯黏合剂及其制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明关于一种黏合剂及其制造方法，尤其是关于一种用于封合伤口的氰基丙烯 酸酯黏合剂及其制造方法。
【背景技术】
[0002] -般伤口的治疗，是涂敷以消炎与抗微生物的药物，使该伤口在不易受感染的情 况下自然愈合，但对于较大较深的伤口则会以手术缝线，拉拢相邻皮肤使其连接而能尽快 愈合。相较于皮肤缝合手术，组织黏合剂亦是目前对于封合伤口愈来愈普遍的施用方式。
[0003] 所谓组织黏合剂，是将液态的黏合剂涂抹于伤口的皮肤上，待其硬化后即像黏胶 将伤口相邻的皮肤连接并黏合，达到前述缝合的效果。由于表皮组织会不断增生，该硬化的 黏合剂在经过约五到十日后，就会随该表皮层脱落，有些组织黏合剂则是在一定时间后被 吸收。相较于传统皮肤缝合手术费时并会让患者产生疼痛的缺点，组织黏合剂方便使用、省 时，不须麻醉且疼痛少，且伤口较为美观，因此对于一般浅伤口或深广伤口的辅助治疗，利 用组织黏合剂的医疗方式已是最佳的选择。除此之外，其还可以利用于填补溃疡、组织间的 链接或作为组织与植入物之间的连结等，已有相当的应用领域。
[0004] 较佳的组织黏合剂须具备以下几点特性：（1)施加于伤口上时需具黏滞性，亦即 不会因为流动而散布到不欲施加的位置，且其可以于短时间内转变为凝固态，以将伤口黏 合；(2)可以在含水的状态下与组织黏合，并具有一定的黏合强度和拉伸强度、韧性；(3)具 有良好的生物兼容性，无毒且不会引起免疫反应；(4)具生物可分解性，可经由自然代谢分 解；（5)可以作为细胞组织的修复生长模板，以促进愈合。
[0005]目前可以利用的组织黏着剂，主要包括三大类：（1)氰基丙烯酸酯黏合剂 (cyanoacrylateadhesive) ; (2)血纤维蛋白胶（fibringlue);以及（3)蛋白胶黏着剂 (proteincrosslinkedglue)。其中，血纤维蛋白胶的成份来源由于多为动物或人体血液， 虽然具有良好的生物兼容性，但在使用上存有病毒感染的疑虑，且其黏着强度相对较弱，仅 约3~4N/cm2,为使用上一大缺点。至于蛋白胶黏着剂，虽然有较高的生物兼容性与生物可 分解性，但却同样有病毒感染的疑虑。相较之下，氰基丙烯酸酯黏合剂能够迅速在数十秒内 聚合黏着，且具有高强度的黏着力，对于需立刻止血或较大伤口的愈合上具有极佳的效果。
[0006] 氰基丙烯酸酯黏合剂一般是以单体形式的氰基丙烯酸酯施加于伤口上，当其与伤 口表面的水分相碰触后，便会进行阴离子聚合反应，形成长而强的链结，将皮肤加以黏结。 由于氰基丙烯酸酯单体的黏性低，当其施加于伤口部位后，常因流动性溢流分布到非所欲 的区域或伤口内层，除可能造成相邻器官的损伤外，亦会影响部分伤口的愈合。为改善其黏 滞性，现有技术有利用聚氰基丙烯酸酯做为增稠剂，增加该黏合剂的黏性。但是，一般聚氰 基丙烯酸酯聚合时，例如以碳酸氢盐为起始剂进行聚合时，还需要以酸进行中和，如果碳酸 氢盐并未完全除去而存在于聚氰基丙烯酸酯时，当其加入氰基丙烯酸酯单体后，将造成氰 基丙烯酸酯单体的过早聚合（pre-maturepolymerization),使得该氰基丙烯酸酯单体无 法与皮肤产生有效的黏结作用，大幅减低其封合伤口的效能。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种在制备组织黏合剂时，可以轻易去除氰基丙烯酸酯黏 合剂中单体聚合过程所使用起始剂的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，使能预先制备出干 净而无起始剂存在的增稠剂。
[0008] 本发明的次一目的在于提供一种能够避免氰基丙烯酸酯黏合剂中增稠剂残余有 起始剂而产生过早聚合的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，以能改善现有黏合剂因增稠剂 的过度反应，而破坏与皮肤黏结效果的缺点。
[0009] 为了达成前述的目的，本发明将提供一种氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其步 骤包括：(a)提供黏合剂基体，该黏合剂基体包括第一氰基丙烯酸酯单体；(b)提供增稠剂， 该增稠剂包括聚氰基丙烯酸酯（polycyanoacrylate)，其中，该聚氰基丙烯酸酯的制造方法 包括：提供第二氰基丙烯酸酯单体；加入氢氧化铵（ammoniumhydroxide)或醇类水溶液进 行聚合反应；于30°C~KKTC下加热烘干该聚合反应产物，并挥发去除该氢氧化铵或该醇 类；以及（c)将该增稠剂加入该黏合剂基体中。
[0010] 在一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该第一氰基 丙烯酸酯单体或该第二氰基丙烯酸酯单体可以选自烷基2-氰基丙烯酸酯（alkyl 2-cyanoacrylate)、环烷基-2-氰基丙烯酸酯（cycloalkyl-2-cyanoacrylate)、 氟烷基-2-氰基丙烯酸酯（fluoroalkyl-2-cyanoacrylate)、氟环烷基-2-氰基 丙烯酸酯（fluorocycloalkyl-2-cyanoacrylate)、烧氧烷基-2-氰基丙烯酸酯 (alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate)、烷氧基环烷基 _2_ 氰基丙烯酸酯（alkoxycycloalkyl-2 -cyanoacrylate)及氟烷基氧烷基-2-氰基丙烯酸酯（fluoroalkoxyalkyl-2-cyanoacryla te)所组成的组中，但不仅限于此。
[0011] 在另一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该第一氰 基丙烯酸酯单体或该第二氰基丙烯酸酯单体可以选自n-氰基丙烯酸丁酯（n-butyl cyanoacrylate)、2_氰基丙烯酸辛酯（2-octylcyanoacrylate)及氰基丙烯酸乙酯（ethyl cyanoacrylate)所组成的组中，但不仅限于此。
[0012] 在另一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该氰基丙烯酸酯 黏合剂中该增稠剂可以占〇. 5~25重量％，较佳为1~10重量％，最佳为1~5重量％。
[0013] 在一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该氢氧化铵水溶液 可以为0. 01~1重量％,较佳为0. 01~0. 1重量％,而该氢氧化铵与该第二氰基丙烯酸酯 单体的重量比可以为1:50~1:80,较佳为1:60~1:70,但并不以此为限。
[0014] 在一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该醇类可以选自甲 醇、乙醇、丙醇、丁醇及其任何混合所组成的组中，但不仅限于此。但为使加热温度无需过 高，较佳为沸点较低的甲醇、乙醇、丙醇或其组合。
[0015] 在一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该醇类是乙醇，该乙 醇水溶液可以为〇. 1~1. 5重量％，较佳为0. 1~0. 6重量％，而该乙醇与该第二氰基丙烯 酸酯单体的重量比可以为1:5~1:15,较佳为1:8~1:12,但并不以此为限。
[0016] 在另一实施例中，所述的氰基丙烯酸酯黏合剂的制造方法，其中该步骤可以进 一步加入有塑化剂、着色剂、自由基稳定剂及阴离子稳定剂。其中，塑化剂可以选自甘油 酯（glycerolesters)、脂肪酸酯（fattyacidesters)、朽1 樣酸酯（citricesters)、癸 二酸醋（sebacicesters)、纤维素醋（celluloseesters)、聚乙二醇酿（polyethylene glycolethers)所组成的组中，例如：三乙酸甘油酯（glyceroltriacetate)、甘油三丙 酸酯（glyceroltripropionate)、甘油三丁酸酯（glyceroltributyrate)、三己酸甘油 酯（tricaproin)、三戊酸甘油酯（trivalerin)、三癸酸甘油酯（tricaprin)、2-乙酰朽1 檬酸三丁酯（tributyl2_acetylcitrate)、肉豆蘧酸乙酯（ethylmyrist