如库欣氏病（Cushing' s disease)。 本发明的组合物或共微粉化产物尤其可用于治疗或预防妇科病症，优选影响子宫疾病的妇 科病症，包括良性妇科病症。所述妇科病症包括但不限于子宫肌瘤及其症状、子宫腺肌症 (adenomyosis)、子宫内膜异位症（endometriosis)、与子宫内膜脱位相关的疼痛、以及过量 的子宫出血。
[0178] 本发明的另一主题为本发明的共微粉化产物在制备意在用于治疗或预防上述任 一病理状态的药物中的用途。
[0179] 本发明的主题亦为一种避孕方法，该方法包括对患者给予避孕剂量的本发明的共 微粉化产物或药物组合物。
[0180] 术语"避孕方法"意在表示可预防育龄患者怀孕的方法。
[0181] 在相关的例子中，其可以是紧急避孕方法。在此情况下，优选在发生无保护性交或 弱保护性交后适宜的时间内，一般而言在发生无保护性交或弱保护性交后120小时内，对 患者给予单次剂量。
[0182] 避孕方法亦可为常规避孕方法，其中长期地且周期性地对患者给予所述组合物或 共微粉化产物；或连续地使用诸如植入物或阴道环的器具来进行给药。
[0183] 作为一种替代方法，避孕方法可以是如国际专利申请W02010/119029中描述的 "按需"避孕方法。
[0184] 最后，本发明的主题亦为治疗患者的疾病或病症的方法，该方法包括对患者、优选 女性患者给予治疗有效剂量的本发明的共微粉化产物或药物组合物。本发明的治疗方法优 选涉及上文所述的任一疾病或病症。
[0185] 不言而喻，为实施前文所述的方法及用途，本发明的共微粉化产物及药物组合物 可以包含本说明书中详细说明的一个或多个特征。
[0186] 下文中所示实施例的目的在于更为全面地举例说明本发明，但不限制其范围。 实施例
[0187] 实施例1 :醋酸乌利司他（UPA)共微粉化用赋形剂的筛选
[0188] 1 ?材料及方法
[0189] 制各共微粉化物
[0190] 醋酸乌利司他共微粉化产物（下文称为"共微粉化物"）根据以下方法进行制备： 将醋酸乌利司他及待测试的共微粉化赋形剂按照期望的重量比在研钵中混合，并研磨直至 获得均匀的混合物。随后，将所获得的混合物在球磨均化器内微粉化。
[0191] UPA共微粉化物的体外溶出
[0192] 对于所获得的每种共微粉化物，制备包含对应于每粒胶囊30mg UPA的量的共微粉 化物的硬明胶胶囊。使用这些胶囊，根据欧洲药典§ 2. 9. 3,使用桨式溶出装置，进行作为共 微粉化物的UPA的体外溶出研宄。
[0193] 对于每种共微粉化物，将含有所述共微粉化物的胶囊放置于含900ml溶出介质的 溶出装置的碗中。溶出介质为在胃液pH下且含0.1重量％ SDS的缓冲水溶液。实施体外 溶出试验的条件如下：
[0194] 桨旋转速度：50转/分钟（rpm)
[0195] 温度：37±0.5°C
[0196] 采用分光光度法对UPA的溶出情况进行监控。
[0197] 使用含有30mg单独微粉化的醋酸乌利司他（即在不含任何共微粉化赋形剂下微 粉化的醋酸乌利司他）的明胶胶囊作为对照实验。
[0198] 对于每种共微粉化物，重复实施溶出实验3次。
[0199] 2.结果
[0200] 共微粉化赋形剂的筛诜
[0201] 下表1及图1示出对制备的每种共微粉化物获得的溶出结果。相对于每种胶囊所 含的UPA初始量表示溶出百分比。
[0202] 表1 :制备的UPA/赋形剂共微粉化物的体外溶出试验结果。UPA/赋形剂重量比为 7/3。对照实验：单独微粉化的UPA。
[0203]
[0204] 需要明确的是，KollicoatIR?为聚乙二醇/聚乙烯醇的接枝共聚物。
[0205] 这些结果表明，醋酸乌利司他与十二烷基硫酸钠（SDS)的共微粉化可非常显著地 提高溶出速率及释放的UPA的最终量。值得注意的是，在t = 20分钟时释放到溶出介质中 的醋酸乌利司他的百分比对于含有UPA/SDS共微粉化物的胶囊而言为约80% ;而对于包含 已在无赋形剂的情况下微粉化的醋酸乌利司他的胶囊而言，则仅为约35%。
[0206] UPA与Ko 11 i coat IR?的共微粉化物的UPA释放率比对微粉化的UPA所观察到的 释放率低得多，因为在60分钟后，共微粉化物中最初所含的UPA释放不到10 %。
[0207] 如下表2中所述，醋酸乌利司他的溶解度将根据介质的pH而非常显著地降低。因 此，可预期，醋酸乌利司与酸性赋形剂（诸如柠檬酸或反丁烯二酸）的共微粉化可通过降低 剂型附近的周围环境中的PH并因而通过局部增加其溶解度来改进醋酸乌利司他的溶出。
[0208] 表2 :作为pH的函数的UPA溶解度
[0210] 出人意料地，与所预期的UPA在酸性介质中的溶解度的结果相反，UPA与有机酸的 共微粉化导致UPA的溶出速率明显降低。
[0211] 结论
[0212] 与微粉化形式的UPA相比，在SDS的存在下共微粉化可显著地增加UPA的体外溶 出速率和释放率。另一方面，与所预期的结果相反，在实施例1中测试的其他共微粉化赋形 剂对UPA释放具有明显的负面影响。溶出速率的增加因而是SDS的特殊效应。
[0213] UPA/SDS重量比对UPA的体外溶出的影响
[0214] 根据前文所述的共微粉化方法制备各种UPA/SDS共微粉化物，以便于研宄UPA/ SDS重量比对UPA的体外溶出速率的影响。作为比较，制备重量比为6/3/1的UPA/SDS/酒 石酸共微粉化物，以便于证实有机酸类型的共微粉化赋形剂对UPA的溶出的影响。
[0215] 所获得的体外溶出结果已在图2中示出，并呈现在下表3中。
[0216] 表3 :作为共微粉化物的UPA/SDS重量比的函数的UPA体外溶出结果。对照实验： 单独微粉化的UPA及摩尔比为6/3/1的UPA/SDS/酒石酸共微粉化物
[0217]
[0218] 结论
[0219] UPA的溶出速率随着UPA/SDS重量比的降低而升高。在共微粉化物中存在小比例 的酒石酸对UPA的溶出速率具有负面影响，其未被存在的SDS完全补偿。这证实了前面采 用反丁烯二酸和柠檬酸获得的结果。
[0220] 共微粉化物的其他实例
[0221] 通过使用球磨均化器共微粉化重量比为5/2/3的SDS、UPA及交聚维酮的均匀混合 物来制备UPA/SDS/交聚维酮共微粉化物。如前文第1点中所述确定体外溶出特性。
[0222] 表4 :UPA/交聚维酮/SDS (5/2/3)共微粉化物。相对于每粒胶囊所含的UPA的初 始量表示的释放的UPA的百分比（3次实验的平均值）
[0224] 实施例2 :UPA/SDS共微粉化物与UPA/SDS混合物之间的溶出特性的比较
[0225] 1.材料及方法
[0226] 可按照1/1的重量比将醋酸乌利司他与SDS在研钵中混合，并研磨直至获得均匀 的混合物。将所获得的混合物的一部分按每粒胶囊60mg的比例（即每粒胶囊30mgUPA) 加入到硬明胶胶囊中。
[0227] 采用空气喷射式微粉化机（Alpine AS 200型喷射磨机）对剩余混合物进行共微 粉化。在硬明胶胶囊内填充60mg的最终共微粉化物（即UPA的量为30mg/胶囊）。
[0228] 在与实施例1中所述的相同条件下及相同的溶出介质中研宄这两种类型胶囊的 UPA的溶出情况。
[0229] 2.结果
[0230] 对UPA/SDS共微粉化物及未微粉化的UPA/SDS混合物（物理混合物）获得的溶出 结果于下表5中示出。
[0231] 表5 :采用UPA/SDS1/1共微粉化物及UPA/SDS1/1物理混合物（未共微粉化的） 在实施例1的溶出介质中获得的UPA体外溶出结果。
[0232]
[0233] 20分钟后，共微粉化物中UPA的溶出速率比物理混合物中UPA的溶出速率显著更 高。该结果表明共微粉化对UPA的体外溶出具有直接影响。
[0234] 实施例3 :UPA的来源及共微粉化物的粒度分布对UPA的溶出速率的影响
[0235] 1.材料及方法
[0236] 制各共微粉化产物
[0237] 采用空气喷射式微粉化机制备醋酸乌利司他与SDS的共微粉化物。
[0238] 简言之，按照1/1的重量比将醋酸乌利司他与SDS在研钵中混合，并研磨直至获得 均匀的混合物。
[0239] 根据以下条件在微粉化机（流能环状磨（Fluid EnergyLoopMill))中对所获得 的混合物进行微粉化：
[0240] 供料流量：3gr/min
[0241] 文丘里管（Venturi)压力：40PSI
[0242] 碾磨压力（Mill Pressure)根据期望的粒径分布为10-120PSI。
[0243] 调整碾磨压力以便修改最终共微粉化物的粒度分布。所得到的共微粉化物的粒度 分布（即颗粒的尺寸分布）使用激光衍射法来测定（仪器:Malvern-Mastersizer 2000SM SCIR0CC0 2000,光学模式：Fraunhofer)。共微粉化物由微粉化的醋酸乌利司他或由未微粉 化的醋酸乌利司他制备。下表6中显示作为UPA来源及碾磨压力的函数的所获得的各批次 共微粉化物的粒度分布。
[0244] 表6 :各种UPA/SDS 1/1共微粉化物的粒径分布
[0245]
[0246] 体外溶出
[0247] 对于每批次的共微粉化物，制备包含60mg共微粉化物的硬明胶胶囊（即每粒胶囊 30mg UPA)。在实施例1中所述的条件下获得溶出特性。
[0248] 2?结果
[0249] UPA来源的影晌
[0250] 图3示出由未微粉化的UPA获得的UPA/SDS共微粉化物（3号批次，图3 :实心圆 形）及由微粉化的UPA来源获得的UPA共微粉化物（4号批次，图3 :空心三角形）的溶出 曲线。应当注意的是，两种共微粉化物具有相似的粒度分布（参见3号批次及4号批次，表 6)。两种溶出特性表明，起始UPA (微粉化的或未微粉化的）的性质对最终共微粉化物的溶 出性质没有影响。
[0251] 共微粉化物的粒度分布对UPA释放的影晌
[0252] 下表7及图3示出对各批次共微粉化物获得的体外溶出结果。
[0253] 表7