用于使用微针将药物递送至眼组织的方法和装置的制造方法
【专利说明】用于使用微针将药物递送至眼组织的方法和装置
[0001] 本申请是申请日为2011年4月26日，申请号为201180024176. 5,发明名称为"用 于使用微针将药物递送至眼组织的方法和装置"的申请的分案申请。
[0002] 关于联邦政府赞助的研宄或开发的声明
[0003] 本发明是在美国国家卫生研宄院颁布的合同号8 ROl EB00260-03和合同号 R24EY017045-01下通过美国政府支持制造的。美国政府对本发明拥有一定权利。
[0004] 发明背景
[0005] 本发明通常涉及眼科治疗领域，特别涉及使用微针用于将药液制剂注入眼组织， 用于靶向、局部药物递送。
[0006] 对眼睛递送药物及其困难，特别是高分子递送和对眼后部递送。很多眼后段的 炎症和增生疾病需要长期药物治疗。此类病的实例包括黄斑变性，糖尿病视网膜病变和 葡萄膜炎。使用常规递送方法（诸如局部施用，其效率低；以及全身给药，其经常会产 生严重副作用）对眼后部递送有效剂量的药物很困难。（Geroski&Edelhauser, Invest Ophthalmol, Vis, Sci，41 :961-64 (2000))。例如，虽然滴眼液可用于治疗影响眼睛前部的眼 睛外表面或组织的病况，但是滴眼液无法大量地渗入眼睛后面，如各种视网膜疾病的治疗 所需。
[0007] 使用常规针和注射器对眼睛进行直接注射往往比较有效，但是需要专业培训且会 引起安全问题（Maurice: J. Ocul. Pharmacol. Ther. 17:393-401 (2001))。期望能够最少化眼 睛注射治疗所需的次数和/或频率，以对需要药物的眼组织位点递送治疗有效量的药物。
[0008] 已经研宄了眼睛的脉络膜上腔，且其套管插入被描述为药物递送的可能路径。 见例如，Olsen 等的 American J. Opthamology 142(5):777-87(Nov. 2006) ;Iscience Interventional 公司的 PCT 专利申请公开号 WO 2007/100745。
[0009] 因此，期望提供用于对眼组织的治疗剂的直接递送的更好、更安全、更有效的技 术。也期望提供可用于此类技术的装置，该装置可能会相对便宜地生产和使用所述技术。还 期望提供用于对巩膜、脉络膜、眼色素层、黄斑、纤毛、玻璃体和视网膜组织进行尖端递送药 物的方法。 发明概要
[0010] 本发明提供了用于对患者的眼睛给药的方法和装置。所述方法可用于例如治疗葡 萄膜炎、青光眼、糖尿病性黄斑水肿、老年黄斑退化症或巨细胞病毒性视网膜炎。一方面，方 法包括在插入位点将空心微针插入眼睛的巩膜，微针具有带有开口的尖端；且在一段时间 内，通过插入的微针将包含药物的药液制剂注入眼睛的脉络膜上腔，其中在注入过程中，注 入的药液制剂离开插入位点在脉络膜上腔内流动。
[0011] 在一个方面，本申请提供一种对患者眼睛给药的方法，其包括：
[0012] 在插入位点将空心微针插入眼睛的巩膜，所述空心微针具有带有开口的尖端；以 及
[0013] 在一段时间内，注入包含药物的药液制剂通过所述插入的微针并进入眼睛的脉络 膜上腔，
[0014] 其中在所述注入期间，所述注入的药液制剂离开所述插入位点在所述脉络膜上腔 内流动。
[0015] 在一些实施方式中，其中在所述注入期间，所述注入的药液制剂可离开所述插入 位点流动至少5mm 〇
[0016] 在一些实施方式中，其中所述插入位点可位于眼睛的中炜线附近。
[0017] 在一些实施方式中，其中所述插入位点可位于眼睛的中炜线和角膜缘之间。
[0018] 在一些方式中，其中在所述注入期间，至少一部分所述药液制剂可在到达眼睛的 中炜线之后到达眼组织。
[0019] 在一些方式中，其中所述微针可以以约90度的角度插入巩膜的表面。
[0020] 在一些方式中，其中所述微针的尖端可大致插入巩膜底部，而未完全穿透巩膜。
[0021] 在一些方式中，其中所述微针的尖端可插入通过巩膜进入脉络膜上腔，而未穿透 脉络膜。
[0022] 在一些方式中，所述方法还可包括：使用图像引导反馈来确定所述微针在眼睛中 的位置和/或注入的药液制剂在眼睛内的位置。
[0023] 在一些实施方式中，其中可注入约10 μ L至约200 μ L的所述药液制剂。
[0024] 在一些实施方式中，其中所述药液制剂可包括微粒或纳米粒的悬浮液，所述微粒 或纳米粒包含所述药物。
[0025] 在一些实施方式中，其中所述悬浮液还可包含生理上可接受的水性载体。
[0026] 在一些实施方式中，其中所述药液制剂可包括制剂，所述制剂在被注入到脉络膜 上腔中后会经历相变。
[0027] 在一些实施方式中，其中所述注入步骤可包括以至少150kPa的注入压力驱动所 述药液制剂。
[0028] 在一些实施方式中，其中所述注入步骤可包括以至少300kPa的注入压力驱动所 述药液制剂。
[0029] 在一些实施方式中，其中所述微针可具有500微米到1000微米之间的有效长度。
[0030] 在一些实施方式中，其中所述微针可具有700微米到1000微米之间的有效长度。
[0031] 在一些实施方式中，其中所述微针可具有800微米到1000微米之间的有效长度。
[0032] 在一些实施方式中，其中所述微针插入巩膜中的部分可具有400微米的最大横截 面宽度或者直径。
[0033] 在一些实施方式中，其中所述微针可由金属制成，且总有效长度介于500微米到 1000微米之间，所述微针可包括外径介于200微米到400微米之间的圆柱形轴和长度小于 约400微米的斜尖。
[0034] 在一些实施方式中，其中所述微针可基本上垂直地从平面基座或凸面基座上延 伸。
[0035] 在一些实施方式中，其中所述患者可需要治疗葡萄膜炎、青光眼、糖尿病性黄斑水 月中、湿性或干性老年黄斑变性、脉络膜新生血管或者巨细胞病毒性视网膜炎。
[0036] 在另一方面，本申请提供一种对患者眼睛给药的方法，其包括：
[0037] (a)在插入位点将空心微针插入眼睛巩膜，所述微针具有带有开口的尖端；
[0038] (b)对包含所述药物的药液制剂施加选定压力，以引起所述药物制剂的注入通过 所述插入的微针；
[0039] (C)确定所述药物制剂是否已经流入眼睛的脉络膜上腔并远离所述插入位点；
[0040] (d)如果在步骤（c)中确定了所述药物制剂已经离开所述插入位点流入所述脉络 膜上腔，则注入选定量的所述药液制剂并在其之后立即移除压力；或者如果在步骤（c)中 确定了基本上没有所述药物制剂离开所述插入位点流入所述脉络膜上腔，则重定位所述插 入的微针并重复步骤（b)-(d)直到已经注入选定量的所述药液制剂；以及
[0041] (e)将所述微针从眼睛中撤出。
[0042] 在另一方面，本申请提供一种为患者眼睛给药的装置，其包括：
[0043] 空心微针，其具有尖端和孔，通过所述孔液体可以通过所述微针被传递；
[0044] 装置主体，其用于固定住所述微针，所述装置主体具有作为所述微针从其延伸的 基座的端部；以及
[0045] 驱动器，其用于控制药液制剂通过所述微针的注入，
[0046] 其中所述装置被配置用于将所述微针的尖端插入眼睛的巩膜中的插入位点，且所 述装置可操作来将所述药液制剂注入脉络膜上腔并远离所述插入位点。
[0047] 在一些实施方式中，其中所述装置可操作来提供10 μ L至200 μ L的所述药液制剂 的受控注入。
[0048] 在一些实施方式中，其中所述装置可操作来以至少150kPa的压力注入所述药液 制剂。
[0049] 在一些实施方式中，其还可包括容纳所述药液制剂的储液器，所述储液器在所述 基座处与所述微针的孔可操作地连通。
[0050] 在一些实施方式中，其中所述储液器可包含所述药液制剂。
[0051] 在一些实施方式中，其中所述微针可具有介于500微米到1000微米之间的有效长 度。
[0052] 在一些实施方式中，其中所述微针可具有约400微米的最大横截面宽度或者直 径。
[0053] 附图简述
[0054] 图1A、图1B、图IC和图ID是人眼组织结构的剖面图。眼整体图（1A)、眼角膜特写 图（IB)和眼睛中的巩膜的特写图（1C)和眼睛中的相关组织（ID)，其中在脉络膜上腔里无 液体或在脉络膜上腔里有液体。
[0055] 图2是根据一个实施例的微针装置的剖面视图，其中所述微针装置包括设置在伸 长主体中的空心微针。
[0056] 图3是如图2所示的微针装置的伸长主体的剖面视图。
[0057] 图4是根据一个实施例的微针装置的图。
[0058] 图5是根据一个实施例的微针装置的图。
[0059] 图6A和图6B示出用于使用空心微针将药物递送到眼睛的脉络膜上腔中的过程的 实施例，其中所述过程包括将空心微针插入巩膜和将药液制剂注入脉络膜上腔。
[0060] 图7A示出根据一个实施例的空心微针与传统30规格的皮下注射针的尖端的比 较。图7B示出成型为适合整个眼睛的定制塑胶模的示意图。
[0061] 图8A和图8B分别为在磺酰罗丹明注入之前和之后，猪眼的矢状剖面的明视场显 微图像。
[0062] 图9A、图9B、图9C和图9D是在没有注入脉络膜上腔的情况下的猪眼的冰冻断层 的荧光图像（9A)，在轴平面注入500nm荧光颗粒且拼贴形成全景视图后的兔眼的冰冻断层 的荧光图像（9B)，在箭头方向注入500nm荧光颗粒且拼贴显示微针插入位点前后空间后的 猪眼的冰冻断层荧光图像（9C)，和在箭头方向注入500nm荧光颗粒且拼贴显示微针插入位 点前后空间后的人眼的冰冻断层的荧光图像（9D)。图9B、图9C和图9D的插图显示微针插 入位点的放大视图。
[0063] 图IOA和图IOB是微电脑断层摄影图，其显示了注入剖面图像中的猪眼的脉络膜 上腔I ym比对颗粒的外围分布（IOA)，以及剖面图像的三维重组（IOB)。
[0064] 图11A、图11B、图IlC和图IlD是显示注入压力和微针长度对将20nm颗粒至猪眼 的脉络膜的递送成功率的影响（IlA)、对将IOOnm颗粒至猪眼的脉络膜的递送成功率的影 响（IlB)、对将500nm颗粒至猪眼的脉络膜的递送成功率的影响（IlC)、对将1000 nm颗粒至 猪眼的脉络膜的递送成功率的影响（IlD)的图形。
[0065] 图12A和图12B是在箭头方向注入20nm颗粒且拼贴显示微针插入位点前后空间 后的猪眼的冰冻断层的荧光图像（12A)，和在箭头方向注入1000