氧氟沙星的PLA-PCL、没有氧氟沙星的PLA-PCL)浸在玻璃瓶中2ml中性pH的水中并且在37°C培养以模拟体温。
[0074]排阻色谱(SEC)用来分析加权平均摩尔质量，Mw，作为样本降解的指示器。
[0075]样本溶解在氯仿中并且过滤到SEC药瓶中。氯仿被用作流动相。
[0076]氧氟沙星释放通过使用在294nm处测量的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)以及比例为4:1:0.025的水/乙腈/乙酸与0.25%的乙酸铵的流动相来测量。
[0077]对于具有或者没有氧氟沙星的PLA-PCL生物可吸收通气管，摩尔质量以指数方式减少超过12周。20，000的摩尔质量表示平均理论阈值，在该值处，大多数聚合物开始由于大量降解而失去结构。预测具有和没有氧氟沙星的生物可吸收通气管的数据的推知(接近
1.0的R平方值)将分别在近似3.5和4.2个月时已经失去完整性。
[0078]正如图3中所描述的，在37°C在水中超过12周的累积氧氟沙星释放示出了在第一周6.6%的最初释放，接下来是在21-60天之间药剂释放速率的明显增加。更多缓释曲线此后被看出具有在84天之后释放的近似81.7%的截留药剂。
[0079]示例2
_0] 在体外的细菌黏附研究
[0081]使用三个无菌管(氟塑料、纯PLA-PCL、具有氧氟沙星的PLA-PCL)中的两组。一组被保持为阴性对照(无菌的)。另一阳性对照组在含有1.5X 108CFU/ml绿脓杆菌(在600nm时由光密度测量)的胰大豆蛋白肉汤(TSB)中培养。
[0082]混合物在37°C培养6天。正如图4的扫描电镜(SEM)图像中所描述的，对照的表面比具有氧氟沙星(图4E-F)或者没有氧氟沙星(图4C-D)的PLA-PCL生物可吸收通气管的表面更加粗糙(图4A-B)。PLA-PCL生物可吸收通气管的表面是光滑的，带有可忽略的沟槽。在无菌PLA-PCL生物可吸收通气管的表面上看出的大部分水晶状颗粒归于在SEM制备过程中来自缓冲溶液的结晶盐。
[0083]在利用革兰氏阴性的铜绿假单胞菌培养6天后，聚集的杆形细菌群落被发现在氟塑料管的表面上。图像的更高放大率示出了彼此连接具有纤维状结构的细菌的团簇，这主要是由于3维生物膜形成的最初阶段特征在于细菌团聚作用的块。与氟塑料管相比，没有氧氟沙星的PLA-PCL管示出了更少的细菌黏附，其中，细菌仅仅个别地分散在表面上。具有氧氟沙星的PLA-PCL管甚至比没有氧氟沙星的PLA-PCL管具有更少的黏附在表面上的细菌。
[0084]示例3
[0085]动物研究
[0086]哈特利(Hartley)豚鼠(600_700g)由新加坡实验室动物中心供给。
[0087]在经受试验之前动物适应新环境4-5天。
[0088]使用手术显微镜(0ΡΜΙ Pico, Carl Zeiss, Zermany)的传统鼓膜切开术在异氟烧麻醉下对于豚鼠执行。氟塑料管被用作阳性对照并且PLA-PCL生物可吸收通气管以防腐的方式放在鼓膜的前面上。
[0089]豚鼠被随意地分成两组，具有2wt%氧氟沙星的PLA-PCL管(组A)和没有药剂的PLA-PCL管(组B)。氟塑料管被插入每个豚鼠的耳朵之一中用于比较(对照)。内窥镜(1.9mm 0°望远镜，KARLST0RZ，德国)用来每周执行所植入耳朵的肉眼检查。
[0090]在某些时间点，一些豚鼠经由CO2吸入而牺牲。鼓室大泡然后经由耳后径路从动物解剖。大泡被解剖，以暴露鼓膜的内侧面，用于扫描电镜(SEM)和组织学。所有移植的通气管被分析用于降解。
[0091]在鼓膜切开术后30天所解剖的鼓室大泡的耳镜检查图像(图5A-C)和SEM(图5D-F)未示出任何可感知的炎症或者膜发红或者肉芽组织形成。通气管周围的鼓膜示出了由于鼓膜切开术切口愈合的一些疤组织。具有或者没有氧氟沙星的PLA-PCL生物可吸收通气管的边缘具有由灰尘颗粒所引起的轻微聚集。
[0092]正如图6A-C中所示出的，在植入后18周未出现明显的炎症或者肉芽组织。保护了鼓膜的基本结构层。正如图6D-F中所示出的，含有氧氟沙星的生物可吸收通气管(图6E)已经开始破裂并且在18周后，然而没有氧氟沙星的生物可吸收通气管(图6E)比含有氧氟沙星的生物可吸收通气管(图6F)更少降解。氟塑料通气管未呈现降解(图6D)。接近通气管-鼓膜交界面的鼓膜的苏木精和伊红染色还确定:保护了鼓膜的基本结构层(见图6G-1)。根据解剖的鼓室大泡的肉眼组织检查揭示了相同的情况(见图7)。管腔维持洁净而没有堵塞的迹象。
[0093]正如图7A-D中所描述的，在植入之后18周，具有和没有氧氟沙星的PLA-PCL生物可吸收通气管仍然起作用，但是正如图7E-F中所描述的，具有和没有氧氟沙星的PLA-PCL生物可吸收通气管在植入后18周都已经开始降解。氟塑料通气管未显示降解迹象(图7D)。
[0094]虽然此处已经公开了不同的方面和实施例，但是其它方面和实施例对于本领域普通技术人员将是显而易见的。此处所公开的不同方面和实施例是出于说明的目的并且不旨在限制，本发明的范围和精神由下面的权利要求来指出。
【主权项】
1.一种生物可吸收通气管，包括: 生物可吸收共聚合物；以及 药剂， 其中，大约80%的所述药剂在大约90天中从所述生物可吸收聚合物释放。2.如权利要求2的生物可吸收通气管，其中，生物可吸收共聚合物包括聚乳酸和聚ε -己内酯。3.如权利要求1的生物可吸收通气管，其中，药剂从由抗生素、抗炎剂、和生物制剂所构成的组中选择。4.如权利要求1的生物可吸收通气管，其中，生物可吸收通气管具有从大约1.25mm到大约2.1mm的外缘直径。5.如权利要求1的生物可吸收通气管，其中，生物可吸收通气管具有从大约0.7mm到大约1.14mm的内径。6.如权利要求3的生物可吸收通气管，其中，药剂是从红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、磺胺二甲嘧啶、和四环素所构成的组中选择的抗生素。7.如权利要求3的生物可吸收通气管，其中，药剂是从由人血清白蛋白和胶原所构成的组中选择的生物制剂。8.如权利要求1的生物可吸收通气管，其中，药剂包括从大约0.1wt.%到大约50wt.%的生物可吸收通气管。9.一种定制的生物可吸收通气管，包括: 生物可吸收聚合物；以及 至少一种药剂， 其中，所述生物可吸收聚合物和所述药剂被选择成在活体内产生特定的降解速率。10.如权利要求9的定制的生物可吸收通气管，其中，生物可吸收聚合物是生物可吸收共聚合物。11.如权利要求9的定制的生物可吸收通气管，其中，至少一种药剂在定制的生物可吸收通气管的生物可吸收聚合物内是均质的。12.如权利要求9的定制的生物可吸收通气管，其中，至少一种药剂被涂覆在定制的生物可吸收通气管的外面上。13.如权利要求9的定制的生物可吸收通气管，其中，在活体内特定的降解速率是从大约2.5个月到大约6个月。14.如权利要求11的定制的生物可吸收通气管，其中，在定制的生物可吸收通气管的生物可吸收聚合物内均质的至少一种药剂在活体内降解过程中从生物可吸收通气管释放。15.—种制备定制的生物可吸收通气管的方法，包括: 识别听觉疾病； 识别治疗所述听觉疾病的时间； 基于所述听觉疾病和治疗所述听觉疾病的所述时间选择药剂和生物可吸收聚合物的组合；以及 注射模塑所述组合， 其中，所述组合产生定制的生物可吸收通气管，其具有接近治疗所述听觉疾病的时间的在活体内估计的降解速率。16.如权利要求15的方法，其中，所述制备还包括: 在注射模塑之前使所述生物可吸收聚合物均质化。17.一种治疗渗出性中耳炎的方法，包括: 将定制的生物可吸收的药剂洗脱通气管插入呈现中耳炎的耳朵。18.如权利要求15的方法，其中，所述定制的生物可吸收通气管被定制成在从大约2.5个月到大约6个月中降解。19.如权利要求15的方法，其中，所述定制的生物可吸收通气管被定制成在大约90天中洗脱大约80%的药剂。20.如权利要求15的方法，其中，所述耳朵从陆地哺乳动物的耳朵中选择。
【专利摘要】本发明涉及在治疗听觉疾病(例如，中耳炎)中使用的通气管。一种生物可吸收的通气管，可选地含有药剂，被描述用在陆地哺乳动物中。部分地基于加到形成生物可吸收通气管的聚合物的药剂数量和类型，生物可吸收通气管可以被定制用于特定的治疗和特定的降解速率。本发明还提供了一种制备生物可吸收通气管的方法。
【IPC分类】A61F11/00, A61L27/58, A61F2/18, A61L31/12
【公开号】CN104936566
【申请号】CN201380059663
【发明人】林楔怡, 颜子伟, 崔维康, 萨勃拉曼尼亚·文卡崔曼, 赫尔·车恩·安东尼·恩济, 黄绮珊
【申请人】新加坡国立大学, 南洋理工大学
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2013年9月30日
【公告号】EP2900188A1, US20150351967, WO2014051524A1