盐酸苯海拉明在制备治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸苯海拉明的新的医药用途，即盐酸 苯海拉明在制备预防或治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 盐酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride)为抗过敏类非处方药药品，其 化学结构式如式（I)所示，分子式：C17H22N0C1分子量：291.82,熔点168-172°C。
[0004]CAS号：147-24-0
[0005]MDL号：MFCD00012479
[0006]EINECS号：205-687-2
[0007]RTECS号：KR7000000
[0008]PubChem号：24277771
[0009] 盐酸苯海拉明目前临床用于皮肤过敏症，如荨麻瘆、湿瘆、皮炎、药瘆、瘙痒、神经 性皮炎、虫咬症、日光性皮炎、过敏性鼻炎。及食物、药物过敏等。
[0010] 盐酸苯海拉明为乙醇胺的衍生物，可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的 H1受体，从而阻止过敏反应的发作，解除组胺的致痉和充血等作用。另外，盐酸苯海拉明也 有较强的镇吐作用。
[0011] 实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis, EAE)是一种以特异性致敏的CD4+T细胞介导为主的，以中枢神经系统内小血管周围出现单 个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征的自身免疫性疾病。
[0012] 实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型是人类多发性硬化（multiplesclerosis， MS)的理想动物模型。在临床神经免疫学的研宄中具有重要意义。多发性硬化是以中枢神经 系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。MS最常累及的部位为脑室周围白质、 视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中 呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。
[0013] 多发性硬化疾病预后不良，FDA所认证的药物如米托蒽醌、富马酸二甲酯等均只能 推迟和缓解发病的严重性但不能彻底治愈MS，因此亟待通过新的途径开发新的药物来更好 地缓解MS患者的疾病困扰。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于提供盐酸苯海拉明的新的医药用途，具体是盐酸苯海拉明在制 备预防或治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化药物中的应用。
[0015] 本发明人一直致力于寻找一种具有缓解EAE发病的药物，进而更好地缓解MS患者 的症状。本发明经过长期而深入的研宄，利用600余种FDA批准的小分子药物进行了高通 量筛选，发现其中盐酸苯海拉明对CD4+T细胞的抑制作用最明显。本发明进一步构建了实 验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型（EAE模型），并采用EAE模型研宄盐酸苯海拉明对体内 炎症性脱髓鞘损伤的作用，实验发现盐酸苯海拉明具有能够调节TH17细胞分化和体内炎 症性脱髓鞘损伤等作用。
[0016] 本发明构建了EAE模型。EAE模型的构建方法，也可参考文献：徐全刚、王晓辉、黄 德晖、吴卫平，M0G_(35-55)诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型，中华实用医药杂志， 《中华神经医学杂志》2006年02期。
[0017] 本发明所用的药物--盐酸苯海拉明，在10mg/kg每日尾静脉注射EAE模型时，能 够明显抑制炎症发病情况。
[0018] 本发明提供了一种通过抑制体内炎症细胞TH17细胞来起到缓解炎症疾病（如 EAE、MS等）的药物盐酸苯海拉明。
[0019] 本发明提供了盐酸苯海拉明在制备预防或治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎药物 中的应用。
[0020] 进一步地，本发明提供了盐酸苯海拉明在制备预防或治疗多发性硬化药物中的应 用。
[0021] 本发明所述的药物，是以盐酸苯海拉明作为唯一活性成份，或者包含盐酸苯海拉 明的药物组合物。
[0022] 所述的药物中，盐酸苯海拉明的含量为0.l_99wt%，较优的为0. 5_50wt%。
[0023] 所述的药物组合物，可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
[0024] 所述的药物制剂，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、粉针剂，或气雾剂 等。
[0025] 本发明的有益效果如下：
[0026] 本发明发掘了盐酸苯海拉明的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
[0027] 本发明结果表明，当给予EAE10mg/kg浓度的盐酸苯海拉明干预后能够明显缓解 EAE发病的临床评分，并且能够延缓发病的时间。在组织学方面也发现给予盐酸苯海拉明 的EAE小鼠脊髓白质中炎症细胞浸润明显减少，脱髓鞘现象也明显得到缓解。盐酸苯海拉 明盐酸苯海拉明可用于制备预防或治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎药物，进一步地，盐酸 苯海拉明还可用于制备预防或治疗多发性硬化药物。
[0028] 本发明为临床EAE、MS的治疗提供了新治疗手段。
【附图说明】
[0029] 图1为本发明实施例1中盐酸苯海拉明以10mg/kg浓度腹腔注射EAE小鼠模型 临床评分的效果；其中，横坐标为发病天数（D)，纵坐标为疾病临床评分（score)。*代表P < 0? 05, ** 代表P< 0? 01，*** 代表P< 0? 001。
[0030] 图2为本发明实施例1中盐酸苯海拉明以10mg/kg浓度腹腔注射EAE小鼠模型后 取其脊髓进行染色后效果；其中，箭头所指为炎症细胞聚集部位。
[0031] 图3为本发明实施例1中盐酸苯海拉明以10mg/kg浓度腹腔注射EAE小鼠模型后 取其脊髓进行染色后浸润炎症细胞统计结果；横坐标为药物及对照，纵坐标为浸润细胞 数量（permm2) 代表P< 0? 05, # 代表P< 0? 01，林* 代表P< 0? 001〇
[0032] 图4为本发明实施例1中盐酸苯海拉明以10mg/kg浓度腹腔注射EAE小鼠模型 后取其脊髓进行luxol&Fastblue染色后效果；其中，箭头所指为脱髓鞘部位。图5为 本发明实施例1中盐酸苯海拉明以l〇mg/kg浓度腹腔注射EAE小鼠模型后取其脊髓进行 luxol&Fastblue染色后脱髓鞘面积统计结果；横坐标为药物及对照，纵坐标为脱髓鞘面积 比例（％)。*代表P< 0.05，** 代表P< 0.01，***代表P< 0.001。
【具体实施方式】
[0033] 现结合实施例和附图，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
[0034] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商 所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0035] 实施例1:盐酸苯海拉明在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)中的作用
[0036] 材料和方法
[0037] 1 ?实验动物
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