一种盐酸多奈哌齐口服溶液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含有效成分盐酸多奈哌齐口服溶液剂及其制备方法，其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效；提高患者用药的依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者，有利于提高药物的生物利用度等特点。属于药物制剂的技术领域。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是一种主要发生于老年人的常见病，主要表现为:记忆障碍、语言障碍、理解力和判断力下降。随着老年化社会的到来，此类疾病的发病率将越来越高，对社会的影响也将越来越大。
[0003]盐酸多奈哌齐是一种新型的、高效的胆碱酯酶抑制剂(对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1252倍)，用于治疗阿尔兹海默型轻度至中度痴呆。美国FDA批准治疗阿尔兹海默型轻度至中度痴呆的药物只有盐酸他克林和盐酸多奈哌齐，盐酸多奈哌齐可选择性作用于脑中枢乙酰胆碱酶的抑制，而对周边组织如心肌及血红细胞的乙酰胆碱酶作用弱，无肝毒性，且生物利用度高、半衰期长。而盐酸他克林有血液神经肝毒性，因此盐酸多奈哌齐更具有市场前景。
[0004]CN02110065公开了一种盐酸多奈哌齐滴丸的制备方法，CN200410056864公开了一种盐酸多奈哌齐软胶囊的制备方法，CN201410110014公开了一种盐酸多奈哌齐口服片剂的制备方法，无论是滴丸、胶囊还是片剂，都存在不足，即病人依从性较差，生物利用度相对较低，对于痴呆病患者，临床上需要一种更合适的药物剂型。相较而言，口服溶液具有吸收快、作用迅速、提高难溶性药物的吸收；易于分剂量，服用方便，特别适用于老年患者，且服用量少、味道好而易为病人所接受的特点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐口服溶液及其制备方法。其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效；提高患者用药的依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者，有利于提高药物的生物利用度等特点。
[0006]本发明盐酸多奈哌齐口服溶液包括主药盐酸多奈哌齐和药用辅料，其中药用辅料包括PH调节剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂、甜味剂和芳香剂，制成的口服溶液每100mL含主药盐酸多奈哌齐l-10g。
[0007]本发明盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于，每100mL盐酸多奈哌齐口服溶液各种组分的含量如下:
盐酸多奈哌齐 1-1Og pH调节剂1-50 g
抗氧剂0.1-1Og 防腐剂0.l-20g
增溶剂1-100 g
甜味剂0.05-100g
芳香剂l-5g
水余量。
[0008]所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、乳酸、乳酸钠、稀盐酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、磷酸、丙酸、氢氧化钠中的一种或几种，其浓度范围在l_50mg/mL。
[0009]所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠硫代硫酸钠中的一种或几种，其浓度范围在0.1-lOmg/mL。
[0010]所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种，其浓度范围在0.l-20mg/mL。
[0011]所述增溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯类、聚维酮中的一种或几种，其浓度范围在1-lOOmg/mL。
[0012]所述甜味剂选自蔗糖、果糖、单糖浆、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、糖精钠、麦芽糖醇中的一种或几种，其浓度范围在0.05-100mg/mL。
[0013]所述芳香剂选自按树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、薄荷醇、草莓香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精的一种或几种，其浓度范围在l_5mg/mL。
[0014]本发明的盐酸多奈哌齐口服溶液的制备方法，包括以下步骤:
(1)将抗氧剂、甜味剂加适宜的溶剂制成溶液；
(2)将原料药盐酸多奈哌齐、防腐剂加适宜的增溶剂制成溶液，并缓慢加入到步骤(I)的溶液中，搅匀；
(3)将步骤(2)中的药液用PH调节剂调整pH至3-6，加水近全量；再加入芳香剂，加水至全量，搅匀，滤过；
(4)取步骤(3)中滤过后的药液进行检验，分装，灭菌，即得。
[0015]由于盐酸多奈哌齐为白色的结晶性粉末，难溶性药物，为解决其溶解性问题，使制得的溶液澄清，本发明采用增溶剂、PH调节剂可使溶液澄清，且在放置过程中未见析出现象。
[0016]所述口服溶液中加入适量的甜味剂、芳香剂，可明显改善制得的盐酸多奈哌齐的口感，特别适合老年人服用。
[0017]【具体实施方式】:
为便于本发明技术方案的理解，下面结合【具体实施方式】进行介绍，但本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围。以下各实施例中的组分用量均以100mL为例。
[0018]实施例1
盐酸多奈哌齐Ig
朽1檬酸0.8g
朽1檬酸钠16g
焦亚硫酸钠Ig
丙二醇25 g
轻苯乙醋0.3g 山梨醇20g
草莓香精Ig
制备方法:将盐酸多奈哌齐、羟苯乙酯溶解于丙二醇中，缓慢加入到含有山梨醇、柠檬酸、柠檬酸钠、焦亚硫酸钠的水溶解中，混匀，调节PH，加纯化水至近100mL ;再加入草莓香精，补加纯化水至100mL，搅勾，滤过；检验，分装，灭菌。
[0019]评价:样品为无色澄清液体，微甜，口感良好。
[0020]实施例2
盐酸多奈哌齐2g
乳酸1.0g
乳酸钠17g
亚硫酸钠2g
甘油20g
苯甲酸0.5g
甘露醇25g
柠檬香精1.5g
制备方法:将盐酸多奈哌齐、苯甲酸溶解于甘油中，缓慢加入到含有甘露醇、乳酸、乳酸钠、亚硫酸钠的水溶解中，混匀，调节PH，加纯化水至近100mL ;再加入柠檬香精，补加纯化水至100mL，搅勾，滤过；检验，分装，灭菌。
[0021]评价:样品为无色澄清液体，微酸，口感较好，但口感不如草莓味。
[0022]实施例3
盐酸多奈哌齐4g
苹果酸1.0g
亚硫酸氢钠4g
聚乙二醇30g
苯甲酸钠0.5g
麦芽糖醇30g
橘子香精2g
制备方法:将盐酸多奈哌齐、苯甲酸钠溶解于聚乙二醇中，缓慢加入到含有麦芽糖醇、苹果酸、亚硫酸氢钠的水溶解中，混匀，调节PH，加纯化水至近100mL ;再加入橘子香精，补加纯化水至100mL，搅勾，滤过；检验，分装，灭菌。
[0023]评价:样品为无色澄清液体，微酸，口感较好，但口感不如草莓味。
[0024]实施例4
盐酸多奈哌齐6g
酒石酸1.2g
硫代硫酸钠6g
聚山梨酯8035g
山梨酸钾1.0g
三氯鹿糖30g
樱桃香精2.5g 制备方法:将盐酸多奈哌齐、山梨酸钾溶解于聚山梨酯80中，缓慢加入到含有三氯蔗糖、酒石酸、硫代硫酸钠的水溶解中，混匀，调节PH，加纯化水至近100mL;再加入樱桃香精，补加纯化水至100mL，搅勾，滤过；检验，分装，灭菌。
[0025]评价:样品为无色澄清液体，微甜，口感较好。
[0026]实施例5
盐酸多奈哌齐8g
琥?白酸1.4g
焦亚硫酸钠8g
聚维酮K3035g
山梨酸1.0g
阿斯巴坦30g
薄荷醇3g
制备方法:聚维酮K30溶解于适量的纯化水中，再将盐酸多奈哌齐、山梨酸溶解于聚维酮K30溶液中，缓慢加入到含有阿斯巴坦、琥珀酸、焦亚硫酸钠的水溶解中，混匀，调节PH，加纯化水至近100mL ;再加入薄荷醇，补加纯化水至lOOOmL，搅匀，滤过；检验，分装，灭菌。
[0027]评价:样品为无色澄清液体，芳香，口感较好。
[0028]实施例6
盐酸多奈哌齐1g
硼酸1.6g
焦亚硫酸钠1g
丙二醇50 g
轻苯丙醋0.3g
鹿糖35g
薄荷油3.5g
制备方法:将盐酸多奈哌齐、羟苯丙酯溶解于丙二醇中，缓慢加入到含有蔗糖、硼酸、焦亚硫酸钠的水溶解中，混匀，调节PH，加纯化水至近100mL ;再加入薄荷油，补加纯化水至lOOOmL，搅勾，滤过；检验，分装，灭菌。
[0029]评价:样品为无色澄清液体，芳香，口感较好。
[0030]上述结果表明:采用本发明方法制备的盐酸多奈哌齐口服溶液草莓味、樱桃味的口感较好，易受老年人的喜爱。
【主权项】
1.一种盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于，每100mL盐酸多奈哌齐口服溶液各种组分的含量如下: 盐酸多奈哌齐 1-1Og pH调节剂1-50 g 抗氧剂0.1-1Og 防腐剂0.l-20g 增溶剂1-100 g 甜味剂0.05-100g 芳香剂l-5g 水余量。2.根据权利要求1所述盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于:所述的PH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、乳酸、乳酸钠、稀盐酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、磷酸、丙酸、氢氧化钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于:所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠硫代硫酸钠中的一种或几种。4.根据权利要求1所述盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于:所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种。5.根据权利要求1所述盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于:所述增溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯类、聚维酮中的一种或几种。6.根据权利要求1所述盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于:所述甜味剂选自蔗糖、果糖、单糖浆、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、糖精钠、麦芽糖醇中的一种或几种。7.根据权利要求1所述盐酸多奈哌齐口服溶液，其特征在于:所述芳香剂选自按树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、薄荷醇、草莓香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精的一种或几种。8.制备权利要求1-7任一所述的盐酸多奈哌齐口服溶液的方法，其特征在于有以下步骤: (1)将抗氧剂、甜味剂加适宜的溶剂制成溶液； (2)将原料药盐酸多奈哌齐、防腐剂加适宜的增溶剂制成溶液，并缓慢加入到步骤(I)的溶液中，搅匀； (3)将步骤(2)中的药液用pH调节剂调整pH至3-6，加水近全量；再加入芳香剂，加水至全量，搅匀，滤过； (4)取步骤(3)中滤过后的药液进行检验，分装，灭菌，即得。
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸多奈哌齐口服溶液及其制备方法，该制剂用于治疗阿尔兹海默型轻度至中度痴呆。其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效；提高患者用药的依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者，有利于提高药物的生物利用度等特点。
【IPC分类】A61P25/28, A61K31/445, A61K9/08
【公开号】CN104958254
【申请号】CN201510375802
【发明人】朱丹凤, 刁媛媛, 马苏峰
【申请人】万特制药(海南)有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月27日