一种化学医用粘合剂组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医用高分子材料领域，具体涉及一种可生物降解的化学医用粘合剂组 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 医用粘合剂是医用高分子的一个分支，它以生物组织为粘合对象，人体绝大部分 组织、器官在治疗过程中都可以应用粘合技术取代部分缝合，结扎操作，不必麻醉；伤口愈 合后自动脱落，医用粘合剂自身无菌，并有抑菌作用，感染情况很少发生。由于它对某些疾 病疗效显著，独具特色，操作方便，受到临床医生的欢迎。
[0003] 目前，医用粘合剂在临床中有十分重要的作用，作为粘合剂、止血剂、封闭剂、栓塞 剂已广泛应用于人体组织，经大量的基础实验及临床应用已证明其效果确切、安全可靠，为 临床手术提供了一种创新、有效、方便、微创的方法和手段。在外科手术中，医用胶粘剂用于 某些器官和组织的局部粘合和修补；手术后缝合处微血管渗血的制止；骨科手术中骨骼、 关节的结合与定位；齿科手术中用于牙齿的修补。在计划生育领域中，医用粘合剂更有其他 方法无可比拟的优越性，如用胶粘剂粘堵输精管或输卵管，既简便、无痛苦，又无副作用，必 要时还可以很方便地重新疏通。
[0004] 依据临床使用要求，目前仍以较早开发的氰基丙烯酸酯粘合剂最为适用。它是 一种以高纯度的氰基丙烯酸酯为主体的化学胶，组织相容性好，对人体无毒、无害，使用时 在组织和血液等中含有的阴离子物质存在下，能迅速固化形成一层薄膜，达到快速黏合、止 血、封闭创面、止痛消炎的作用。
[0005] 专利CN103585671公开了一种甲醛浓度低、粘接强度高、粘结膜韧性好，对组织刺 激性小的氰基丙烯酸酯医用粘合剂，其配方由氰基丙烯酸酯、柠檬酸酯、甲醛抑制剂、对苯 二酚、二氧化硫组成。专利CN103432623A公开了一种固化迅速、粘接强度大、对人体无毒副 作用的氰基丙烯酸酯医用粘合剂，其由a-氰基丙烯酸正辛酯、聚甲基丙烯酸甲酯、邻苯二 甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、对甲苯磺酸和对苯二酚组成。上述专利由于配方技术中含 有二氧化硫、对苯二酚、聚甲基丙烯酸甲酯等物质，致使产品在制备及使用过程中存在或多 或少的不足之处，如配方中以二氧化硫和（或）对苯二酚为稳定剂，而二氧化硫作为气体， 在配制过程中难以控制用量，而其用量还将进一步影响产品的固化速度；同时对苯二酚见 光易变色，毒性较大，从而存在产品稳定问题；再如调整医用粘合剂粘度过程中，通常采用 聚甲基丙烯酸甲酯作为增粘剂加入体系，由于不能够进行降解，从而使得产品适应范围受 到限制。因此，产品制备过程中存在配方量难以准确把控及配方有些组分的不降解问题，进 一步可能将导致成型产品使用时固化速度不理想，粘合强度不足，降解性能差和稳定性差 等一些问题。
[0006] 专利CN1418706A公开了一种固化速度适中，对各种创伤、手术切口具有快速粘合 作用的氰基丙烯酸酯医用粘合剂，其配方由氰基丙烯酸正丁酯、癸二酸二甲酯、对苯二酚及 对甲苯磺酸和邻苯二甲酸二辛酯构成。其配方虽采用非气态物质进行配制产品，然该专利 仍然存在一些不足，如粘度较低、粘合强度不够等。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于克服已有医用粘合剂制备时质量管 控带来的不易缺陷；及限于体外使用和（或）粘接强度不足等缺点，提供一种制备方便、固 化速度适中、粘接强度高，可体内降解的化学医用粘合剂组合物及其制备方法，其组合物包 括：
[0008] (A)氰基丙烯酸酯；
[0009] (B)增塑剂；
[0010] (C)增粘剂；
[0011] (D)稳定剂；
[0012] (E)其他助剂；
[0013] 下面对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[0014] 本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的氰基丙烯酸酯（A)选自氰基丙烯酸丁 酯，由于a-氰基丙烯酸正丁酯是美国FDA和欧洲各国批准用于体内应用的唯一医用产品， 故为了保证产品用于体内，优选自a-氰基丙烯酸正丁酯。
[0015] 本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的增塑剂（B)可选自：邻苯二甲酸二甲 酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、邻苯 二甲酸二癸酯等邻苯二甲酸酯类；癸二酸二甲酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛酯等癸二酸酯 类；柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯等柠檬酸酯 类。
[0016] 这些增塑剂可以单独或混合两种以上使用。
[0017] 本发明中，增塑剂优选邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、癸二酸二辛酯、 柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯等，特别优选邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三丁酯、癸二 酸二辛酯。其中柠檬酸酯三丁酯单体作为增塑剂时，由于其结构中含有-OH，推测引发氰基 丙烯酸酯单体聚合，从而进一步可增加体系粘度。
[0018] 本发明提供的化学医用粘合剂组合物中增塑剂含量相对于组合物优选自 0? 5wt% _5wt%，更优选自lwt% -2. 5%wt% ?其中所选增塑剂含有以上邻苯二甲酸酯类 化合物时，以组合物重量份100计，其用量优选0. 0001-0. 1份，更优选自0. 005-0. 01份。
[0019] 本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的增粘剂（D)选自聚氰基丙烯酸酯类、聚 乳酸、聚乙二醇等；优选聚氰基丙烯酸酯和聚乳酸，其中，从体系相容性方面考虑的话，进一 步优选自聚氰基丙烯酸酯类增粘剂，而考虑产品使用时安全性和降解速度等因素，更优选 自聚a-氰基丙烯酸正丁酯。增粘剂选自聚a-氰基丙烯酸正丁酯时，其聚合单体为a-氰基 丙烯酸正丁酯与配方中主体单体相同，从而不仅保证体内使用时的安全性，而且保证产品 的可降解性和相容性。
[0020] 本发明提供的化学医用粘合剂组合物中增塑剂选自以上聚氰基丙烯酸丁酯时，以 组合物重量份100计，其用量优选0. 5-10份，更优选1. 5-5份。
[0021] 本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的稳定剂（D)选自对甲苯磺酸和对甲氧 基苯酚。稳定剂的目的在于抑制单体在储存期的聚合反应，且稳定剂的存在对产品不会产 生不良影响。
[0022] 本发明所述的化学医用粘合剂组合物中稳定剂含量占组合物含量优选自 0? 001% -5. 0%，更优选自 0? 005% -1. 5%。
[0023] 本发明所述化学医用粘合剂组合物中，若有需要，可进一步添加一种或多种生物 制剂及生物相容剂等，如甲醛抑制剂。
[0024] 本发明所述化学医用粘合剂组合物采用三步法制备，步骤如下：1)灭菌：将所 有用到的容器全部用酸浸泡后洗净、高温灭菌；2)配胶：在干箱中，以氰基丙烯酸酯为 100重量份计，首先称量氰基丙烯酸酯10-20份、增塑剂0. 5-5份、增粘剂1. 0-5. 0份，在 25-60°C，100_120r/min下进行搅拌混合 0? 5-3h后，加入稳定剂 0? 001-0. 5 份，150-200r/ min高速混合10-30min，最后补加剩余量的氰基丙稀酸醋并150-200r/min高速混合 10-30min，制得胶液。3)过滤：采用0. 22um有机滤膜对配制的胶液进行过滤除菌，容器密 闭常温保存即可。
【具体实施方式】 [002