环境的作用 "（"Effect of the reduced form of coenzymeQlO (ubiquinol) on oral environment for perio dontal disease"）的协作研宄，由 K. Sugawara 和 N. Sugano 提 出："日本社会中维生素的第六十三次会议"，2011年6月4日至5日在广岛举行。
[0024] 人们已确认，口腔炎症，如牙龈炎、牙周炎，会伴有辅酶Q10 (包括氧化形式和还原 形式）的缺乏。
[0025] Hanioka等人.（1994)连续六周在牙周部位用注射器每周一次局部用辅酶Q10。 作者指出： "提供辅酶Q10局部应用并与机械清创结合后，在辅酶Q10治疗部位的探诊出血已发 现巨大的改进。" "在0天时出血的部位显示出在第六周时没有出血。只有在机械龈下刮治后的实验部 位，治疗效果才有统计学意义。" "当局部施用作为单一治疗而提供时，牙周探诊深度，临床附着水平，龈沟液流量，显 示出只在辅酶Q10处理部位有所改善。" "因此，辅酶Q10的局部应用可提高牙周组织对牙周微生物的抵抗。" "改善成人牙周炎不仅作为单一治疗，而且与传统的非手术牙周治疗结合。" 然而，在该试验研宄中未确定牙龈组织中辅酶Q10的吸收量。
[0026] 在2011年6月，钟渊/日本大学演示报告，每天口服泛醇胶囊@150毫克，连续两 个月"有效改善牙周病的口腔环境。" Folkers K. (1992)陈述： "因此，推荐辅酶Q10为用于牙周病的预防及治疗用药。" "作为特别治愈的基础和从牙周病患者辅酶Q10给药导致的牙科方面益处，强调了自 身辅酶Q10在生物动能学中的不可缺少性。" "得出结论，辅酶Q10可以提高生物动能，并可在常规牙周治疗过程中用于特别治疗的 预防和辅助应用。" "得出结论，相对于用抗菌剂的普通治疗，这种辅酶Q10在减少牙周病特别是微生物的 治疗中是优选的，因为辅酶Q10治疗是通过改善免疫机制来控制疾病的。" 从1994日起至今，钟渊（KANEKA )公司大量出版关于辅酶Q10的研宄，确立： (a) 还原形式的辅酶Q10 (泛醇）比氧化形式的辅酶Q10 (泛醌）进入血液的吸收率高； (b) 当暴露于空气和/或光时，具有影响泛醇可利用性的稳定性问题； (c) 已开发出用于准确监测血浆中泛醌和泛醇水平的程序；和 (d)牙周炎患者龈下微生物比例的变化归因于泛醇的辅助治疗。注：在口腔黏膜上辅 助给药泛醇无水乳液组合物的基础上，可减少氧化应激，这是重大发现，如在本发明中描述 和要求保护的。
[0027] 更多的相关参考文献包括： "在给予口服补充泛醌后牙周状况的临床作用"（Nylander M. and Nordlund M. (1991).Clinical effects on periodontal status after given oral supplement of ubiquinone.Swed. J. Biol. Med.1, 6-11.) "临床医学中的生物能学II。辅酶Q10在牙周治疗的辅助作用。"(WilkinsonE.G.， Arnold R. M., Folkers K., Hansenl. and Kishi H. (1975). Bioenergetics in clinical medicine. II. Adjunctive treatment with coenzyme Q10 in periodontal therapy. Res. Com. Chem. Path. Pharm.12, 111-124.) "临床医学中的生物能学VI。辅酶Q10在牙周治疗的辅助作用。"（Wilkinson E.G., Arnold R. M. and Folkers K. (1976). Bioenergetics in clinical medicine. VI. Adjunctive treatment of periodontal disease with coenzyme Q10.Res. Com. Chem. Path. Pharm.13, 715-719.) "局部用辅酶Ql〇对成人牙周炎的作用。"（HaniokaT.，Tanaka M.，OjimaM.， Shizukulski S. and Folkers K. (1994).Effect of topical application of coenzyme Q10 on adult periodontitis.Molec. Aspects Med.Vol. 15 (Supplement) S241-S248. Kishi T.等人（1993) ? Jotfraa/ 〇/ 43:667-672. Shimura Y?等人 .Rinsho-to-Kenkyu,58, 1349-1352.) 美国专利：7897169; 7303921; 6184255。
[0028] 一般炎症与辅助的祅醇补充剂 本发明涉及减轻通常伴随着"氧化应激"和泛醇水平减少的口腔炎症。通过在"局 部" 口腔黏膜局部施用本发明组合物，辅助补充泛醇，以减少氧化应激，减轻口腔不适和口 干，同时也产生抗炎作用，如炎症循环标志物的减少所证明。参见：X. Wang等人.Am. T. Clinical. Nutr. 2004, September; 80(3):649-655 ： "同时补充维生素E和辅酶Q10减少狒狒炎症循环中的标志物。"维生素E可添加至本 发明组合物中。
[0029] "炎症和氧化应激为标记血管疾病早期的代谢异常的过程。
[0030] 饮食补充维生素E降低由健康狒狒的C-反应蛋白（CRP)浓度表明的炎症状态的 基线。同时补充辅酶Q10显著增强维他命E的这种抗炎作用。" 关于"炎症"和应用泛醇的随后研宄由C.施梅尔策等人进行。参见：J. Clin. Biochem. Nutr. 44:62-66, January 2009。表明： "对人单核细胞系THP-1的LPS响应，还原形式的辅酶Q10在体外对TNF- a和趋化因 子的分泌水平具有作用。" "总之，我们的结果表明，在体外，还原形式的辅酶Q10对多种炎症细胞因子和趋化因子 具有抗炎作用。" "泛醇，辅酶Q10的还原形式，用作脂质膜的强效抗氧化剂。" 存在唾液时，采用本发明无水乳液组合物局部给药，形成黏膜粘附凝胶，并向口腔黏膜 持续释放稳定的泛醇补充剂，直到凝胶溶于唾液。该受控剂量设计为，通过系统"吸收"速 率，辅助恢复循环脂蛋白内的"局部"泛醇缺乏症，使泛醇的治疗潜力最大化。全天多次、局 部地使用本发明无水乳液/泛醇组合物，形成口腔凝胶；提供对氧化应激引起的"局部"泛 醇缺乏的进行中辅助响应。这种多次、局部用制剂预计将响应系统泛醇的吸收。对氧化应 激引起的局部泛醇缺乏响应的这种受控、辅助给药，是无法从采用每天一个或多个含有泛 醇的胶囊的口服泛醇补充剂中得到的。
[0031] 稳态泛醇补充剂的水溶性低(小于0. 1毫克/毫升）且分子量高，为865,导致： (1) 泛醇补充剂从胃肠道的吸收缓慢，即大约6小时达到峰浓度，与 (2) 在两周内治疗达到稳态浓度。
[0032]相比之下，采用本发明稳态泛醇补充组合物局部用、多次给药，形成口腔凝胶，并 用牙科器材每天一次洁牙，依靠持续的经口腔黏膜(舌下）吸收而直接进入"局部"循环系 统(淋巴系统、血液、牙龈等)。本发明稳态泛醇补充组合物的替代给药，避免了 "首过药物效 应"（first-pass drug effect)，这是口服给药所经历的，在该处药物经过代谢。这种"首 过药物效应"降低了 口服给药在稳态泛醇补充剂到达系统循环之前的生物利用度。治疗的 泛醇血浆水平目标值> 3. 5|ag/ml预计将足以减少口腔中与氧化应激有关的促炎性细胞因 子的分泌。在口腔中的系统氧化应激水平可以通过泛醇的血浆氧化还原状况而建立。
[0033] 本发明稳态泛醇补充组合物，具有多次、局部给药的优点，用于从口腔凝胶中在 "局部"口腔黏膜全天内重复给药使氧化应激下降；与通过胶囊单次口服大量稳态泛醇补充 剂相对比，包括： 吸收率增加而剂量水平降低。
[0034] 生物利用度最佳，避免"首过药物效应"。
[0035] 在较长一段时间以更快速度获得稳态泛醇的治疗潜力最大化。
[0036] 直接针对"局部"泛醇系统缺乏症，与针对整个身体泛醇缺乏，相对比。
[0037]可进行局部给药的调整，以适应不同口腔组织的不同血浆泛醇的阈值。
[0038] 在口腔黏膜局部给药的稳态泛醇补充剂，目标是通过经口腔黏膜吸收修复"局部" 泛醇缺乏症，与口服稳态泛醇补充剂在小肠内经肠道吸收，目标是恢复整个身体的泛醇缺 乏症，相对比。
[0039] 单次、局部地、"局部"给药本发明稳态泛醇补充组合物10至20毫克，从口腔凝胶 中延长可溶于唾液的无水乳液在口腔黏膜上的时间，即30至60分钟。这种控制释放多次 给药，响应系统循环中稳态泛醇补充剂的吸收，并响应氧化应激造成的持续微生物挑战。这 与单次口服100至200毫克稳态泛醇补充胶囊相反。
[0040] 稳态泛醇补充剂在局部多次给药，在8至12小时的时间内共计给药50至200毫 克之间，对于氧化应激引起的持续炎症的挑战，是更有效的响应。这个局部给药的延长设计 为，优化生物利用度，同时对归因于局部泛醇缺陷的持续氧化应激响应。
[0041] 泛醇被认为是生物合成的最强脂溶性抗氧化剂，能提供对脂质、蛋白质和脱氧核 糖核酸（DNA)的氧化损伤的活性防御。
[0042] 在氧存在时泛醇补充剂是不稳定的，这限制了其从2008年引入口服胶囊以来的 使用。从2008年到现在，许多公司研宄开发的努力，试图生产出局部给药的稳态泛醇都失 败了。
[0043] 本发明代表重大的研宄开发成果，是稳定化和分配钟渊QH