专利名称：一种新的右泛醇注射液制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种新的右泛醇(dexpanthenol)注射 液制剂及其制备工艺。
背景技术：
右泛醇(英文名dexpanthenol ；化学名0-(+)-2，4-二羟基4-(3-羟丙基)-3，
3_ 二甲基丁酰胺)，化学结构式为 右泛醇为拟胆碱药，属N-胆碱受体激动剂，可恢复肌力。此外，本品在体内易转化 成泛酸而参与生化反应，构成辅酶A，促进维生素B的吸收，在糖、脂肪、蛋白质代谢中起重 要作用。临床上主要用于胃肠弛缓，以及各种较轻微的皮肤病，如神经性皮炎、单纯性结膜 炎等。也用于减轻链霉素、水杨酸盐的副作用。此外，本品还用于多种化妆品中。右泛醇已上市剂型有滴眼剂、软膏剂和注射剂，已由美国Arcum公司、德国 Lichtner公司、瑞士 Roche等多家公司生产；国内还未批准右泛醇上市。国外Regent、Merit、CMC-Consolidated Midland等公司已上市右泛醇注射液，浓 度为250mg/ml，有2ml和IOml两种规格；另有兽用25g: IOOml规格的右泛醇注射液上市。 根据美国Regent公司的右泛醇注射液说明书所述，右泛醇注射液的用法用量如下1.预防 术后无力性肠梗阻肌肉注射250mg (ImL)或500mg (2mL)，在2小时内重复一次，然后每6个 小时重复直至没有无力性肠梗阻的危险。2.无力性肠梗阻的治疗肌肉注射500mg(2mL)， 在2小时内重复一次，然后根据需要每过6个小时再重复。3.静脉给药右泛醇注射液 2ml (500mg)可与大量静脉注射用溶液混合，例如葡萄糖或Ringer’ s乳酸盐，缓慢地输注 进静脉。为方便临床的应用，我们研制了一种新的右泛醇注射液，除开发现有规格2ml和 IOml外，还开发了 Iml规格。本发明的目的在于提供一种稳定的具体涉及一种新的右泛醇(dexpanthenol)注 射液制剂。本发明的另一个目的是提供了一种制备新的右泛醇注射液制剂的方法。美国Regent公司生产的右泛醇注射液是采用柠檬酸或者柠檬酸钠调节pH至4 7。本发明通过对不同pH调节剂的研究发现1.右泛醇与强酸、强碱相容性差，所配溶液呈 浑浊状，需将PH调节剂配制成较低的浓度；2.采用适宜的醋酸-醋酸钠缓冲溶液作pH调 节剂可使溶液的PH值变化幅度最小，含量和有关物质变化不大，优选用醋酸-醋酸钠缓冲 溶液；3.采用醋酸-醋酸钠缓冲溶液作pH调节剂，当pH大于6时，pH的变化增大、含量明
发明内容显降低、有关物质增加，所以PH范围宜为4 6。具体测试结果如下
不同条件pH的变化 含量(％) 有关物质(％) 本发明还通过对灭菌方式的考察研究发现1.灭菌前后溶液的性状、PH值、可见 异物及有关物质变化不大；2.灭菌前后溶液的含量变化较大，且与温度和时间相关。具体 结果如下表 以上简单展示了发明人为本发明而进行的部分实验结果，但无法穷尽发明人的全 部工作。本发明技术方案如下一种新的右泛醇注射液制剂，包含有效治疗量的右泛醇和pH调节剂。pH调节剂选自以下物质中的一种或多种醋酸溶液、酒石酸溶液、醋酸盐缓冲液、 酒石酸缓冲液、磷酸盐缓冲液，优选醋酸盐缓冲液。右泛醇的浓度是250mg/ml。pH调节剂的浓度是0. 1 lmol/L。所灌装的安瓿剂量为lml，2ml，10ml。一种新的右泛醇注射液的制备方法，其特征在于(a)配料称取有效剂量的右泛醇，加入注射用水约至总量的60%，搅拌至完全溶 解；(b)调节pH值用pH调节剂适量调节pH值至4 6 ；
(c)脱炭加入0.05% 0.3% (w/v)针用活性炭，室温下搅拌15 30min，脱炭 滤过；(d)中间体测定根据滤液含量测定的结果，补加注射用水，使浓度为 Iml 250mg ；(d)精滤经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；(e)灌封调整灌装机，将药液灌装于安瓿中，熔封；(f)灭菌经121°C热压灭菌8 12min ；(g)检验，印字，包装。为说明本发明技术效果，发明人进行了以下研究。初步稳定性试验研究如下1.试验目的考查本产品的稳定性，包括影响因素试验、加速试验及长期试验。2.样品的制备(按实施例1处方配制三批样品)1)配制醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4. 0)称取醋酸钠10. 8g，加IOOml水溶解，用冰 醋酸32ml调节pH至4. 00，用水稀释到200ml,即得。2)按处方量称取各物料；3)加入注射用水使至总量的60%左右，用醋酸-醋酸钠缓冲液适量，调节溶液的 pH 至 4. 5 ；4)加入针用活性炭，搅拌30min后滤过；5)取样进行中间体含量的测定，根据结果补加注射用水，控制含量为100% ；6)经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶2ml，封口；7) 121 °C 热压灭菌 12min。3.试验方法主要考察样品的PH值及含量、有关物质的变化情况，用HPLC测定。A.含量的测定1)供试液的配制取样品适量，用流动相稀释成0. 25mg/ml的供试液。2) HPLC色谱条件如下柱子C18 柱 150X4. 6mm 5ym流动相0. 02mol/L磷酸二氢钾_甲醇(90 10)检测波长2IOnm流速L0ml/min进样量10μ 1主药保留时间IOmin ；外标法测定含量。B.杂质的测定1)供试液的配制取样品适量，用流动相稀释成1. Omg/ml的供试液。2) HPLC色谱条件同含量测定经试验，在该条件下进行杂质测定，系统适应性良好、辅料峰无干扰、分离度符合 要求。4.测定结果A、60°C影响因素试验(第一批)
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供试品在60°C条件下放置10天，pH值增加，含量下降3%左右，有关物质有所增 加，不过仍在合格范围之内，表明产品质量在60°C条件下较为稳定。B、强光照射影响因素稳定性试验(第一批)取样品置澄明度测定仪下，以4500LX士500Lx光照度照射10天，于0、5、10天分别
取样测定含量，同0天测定结果比较。测定结果见下表 供试品经强光照射10天，样品仍为无色澄明液体；PH基本未变；含量下降2%左 右，有关物质有所增加，但在合格范围。表明供试品在光照条件下较为稳定。C、低温冻融试验(第一批)取样品置2。C 8°C及_20°C -10°C两种条件下放置2天，取出后置于40°C条件 下放置2天，即完成一个循环，共进行三个循环。测定PH值、含量、有关物质与0天的数据 比较，结果见下表低温试验结果 冻融试验结果 试验结果表明经低温试验12天后各项指标与0天相比，基本上没有变化。经冻 融试验12天，含量下降明显，有关物质有所增加，但幅度不大。D、高湿影响因素稳定性试验因本品为液体制剂，湿度对其影响不大，故未进行此项试验。E. 40°C加速试验 该产品40°C加速3个月含量下降超过5%，有关物质大幅度增大，故放弃该条件下 的加速试验。F、30°C加速试验 该产品经30°C 6个月的加速试验，含量和有关物质均较为稳定OG.室温留样稳定性试验 该产品室温留样一年含量和有关物质均稳定。5、结论1)右泛醇注射液室温留样一年含量和有关物质均稳定。2)40°C影响因素试验条件下含量和有关物质较为稳定，但经过3个月的加速试验 后，含量降低至质量要求之下。30°C条件下进行的加速试验6个月后，各项指标均符合规定。3)右泛醇注射液60°C影响因素条件下不稳定，含量下降，接近不合格；有关物质 增加，但仍在合格范围之内。说明温度对其有一定影响，储存时温度不宜过高。4)右泛醇注射液经4500LX士500Lx强光照射10天，含量有所下降；有关物质增 加，但仍在合格范围之内。故贮存时应注意避光。5)由低温冻融试验可知，在右泛醇注射液的运输储存中，应注意避免过冷，即避免 注射液处于0°c以下。总之，参照美国公司生产的注射液的贮藏条件，结合稳定性试验结果确定本品贮 藏条件为遮光，在凉暗处保存。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明的目的和可行性作进一步说明和解释，但不能限制本发 明的范围。实施例1 称取25g右泛醇，加注射用水至60ml左右；然后用pH4. 0的醋酸-醋酸钠缓冲液 适量调节PH至4. 5 ；取0. 1 %针用活性炭，室温下搅拌30min后滤过；根据滤液含量测定结 果，补加注射用水，使浓度为Iml 250mg;经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封(每瓶装量 可以为lml，2ml或IOml)；经121°C热压灭菌12min，检验，印字，包装即得。实施例2 称取25g右泛醇，加注射用水至60ml左右；然后用0. lmol/L的醋酸溶液适量调节 PH至4. 0 ；取0. 05%针用活性炭，室温下搅拌20min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加 注射用水，使浓度为Iml 250mg;经0.22μπι微孔滤膜过滤除菌；灌封(每瓶装量可以为 lml，2ml或IOml)；经121°C热压灭菌lOmin，检验，印字，包装即得。实施例3 称取25g右泛醇，加注射用水至60ml左右；然后用0. lmol/L的酒石酸溶液适量调 节PH至5. 5 ；取0. 3%针用活性炭，室温下搅拌15min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加 注射用水，使浓度为Iml 250mg;经0.22μπι微孔滤膜过滤除菌；灌封(每瓶装量可以为 lml，2ml或IOml)；经121°C热压灭菌8min，检验，印字，包装即得。实施例4 称取25g右泛醇，加注射用水至60ml左右；然后用pH4. 0的醋酸-醋酸钠缓冲液 适量调节PH至6. 0 ；取0. 2%针用活性炭，室温下搅拌15min后滤过；根据滤液含量测定结 果，补加注射用水，使浓度为Iml 250mg;经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封(每瓶装量 可以为lml，2ml或IOml)；经121°C热压灭菌lOmin，检验，印字，包装即得。实施例5
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称取25g右泛醇，加注射用水至60ml左右；然后用0. lmol/L的醋酸溶液适量调 节PH至5. 0 ；取0. 2%针用活性炭，室温下搅拌30min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加 注射用水，使浓度为Iml 250mg;经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封(每瓶装量可以为 lml，2ml或IOml)；经121°C热压灭菌12min，检验，印字，包装即得。自拟药品质量标准及检测结果根据中国药典2005年版二部附录I B注射剂通则、药品质量标准分析方法验证、 “中国药品检验标准操作规范”及ICH有关质量研究等资料，并参照右泛醇欧洲药典标准、右 泛醇英国药典标准以及右泛醇国家药品标准YBH18482006，自行研究建立适用于本公司所 产右泛醇注射液的质量控制标准；并对以上实施例进行了检测和稳定性考察，检测方法如 下(1)性状取实施例样品，目测，记录其性状，应为无色或几乎无色的澄明液体。(2)颜色取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录IX A第一法检测其颜色，应为无 色。(3)澄清度取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录IX B澄清度检查法检测其澄清度，
应为澄清。(4)可见异物取实施例样品，按中国药典2005版二部附录IX H中的灯检法检测其可见异物，应 符合规定。(5)pH 值取实施例样品，按中国药典2005版二部附录VI H中的pH值测定法检测其pH值， 应为4 6。(6)装量取实施例样品，照中国药典2005年版二部附录I B项下装量检查法检查，应符合 规定。(7)不溶性微粒取实施例样品，照中国药典2005年版二部附录IX C项下装量检查法检查，应符合 规定。(8)无菌取实施例样品，按中国药典2005版附录IX H中薄膜过滤法检查，应符合规定。(9)细菌内毒素取实施例样品，按中国药典2005版附录XI E检查，应符合规定。(10)含量和有关 物质用HPLC法检测，检测方法如下1)含量按高效液相色谱法测定(中国药典2005版附录V D测定)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 02mol/L 磷酸二氢钾-甲醇(90 10)为流动相；流速为lml/min;检测波长为210nm，理论塔板数按 右泛醇峰计算应不低于2000。
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测定法精密量取本品适量，用流动相制成每Iml含右泛醇0. 25mg的溶液，摇勻， 摇勻，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10 μ 1注入液相色谱仪，记录 色谱图；另取右泛醇对照，精密称定，照上述方法溶解并制成每Iml中约含0. 25mg的溶液， 同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。2)有关物质取本品适量，加流动相制成每Iml中含右泛醇Img的溶液，摇勻，滤过，取续滤液作 为供试品溶液；精密量取续滤液适量，用流动相稀释制成Iml中含右泛醇10 μ g的溶液，作 为对照溶液。取对照溶液 ο μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量 程的20%，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录供试 品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰 面积之和不得大于对照溶液主成分峰的面积(1% )。实施例1 5相关参数测定结果如下所示实施例1 实施例2 实施例3
实施例4 实施例5
结论经过12个月的长期稳定性试验，本发明所制pH为4 6范围内的右泛醇注
12射液制剂，即实施例1 5均符合自拟质量标准，稳定性良好。
权利要求
一种右泛醇注射液制剂，其特征在于包含有效治疗量的右泛醇和pH调节剂。
2.权利要求1所述的pH调节剂选自以下物质中的一种或多种醋酸溶液、酒石酸溶 液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲溶液、酒石酸缓冲液、磷酸盐缓冲液，优选醋酸盐缓冲液。
3.根据权利要求1、2所述的任意一种右泛醇注射液制剂，其特征在于右泛醇的浓度 是 250mg/ml。
4.根据权利要求1、2、3所述的任意一种右泛醇注射液制剂，其特征在于pH调节剂的 浓度是0. 1 lmol/L。
5.如权利要求1所述的一种右泛醇注射液的制备方法，其特征在于a.配料称取有效剂量的右泛醇，加入注射用水约至总量的60%，搅拌至完全溶解；b.调节pH值用pH调节剂适量调节pH至4 6；c.脱炭加入0.05% 0. 3% (w/v)针用活性炭，室温下搅拌15 30min，脱炭滤过；d.中间体测定根据滤液含量测定的结果，补加注射用水，使浓度为Iml 250mg ；e.精滤经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌；f.灌封调整灌装机，将药液灌装于安瓿中，熔封；g.灭菌经121°C热压灭菌8 12min；h.检验，印字，包装。
6.权利要求5所述的方法，步骤b中所说的pH调节剂为醋酸-醋酸钠缓冲液。
7.权利要求5所述的方法，其特征在于所灌装的安瓿剂量为lml，2ml，10ml。
全文摘要
本发明公开了一种新的右泛醇注射液制剂及其制备方法，该注射液由活性成分右泛醇加注射用水溶解，经适宜的pH调节剂调节后高温灭菌制备而成，具有处方合理、工艺简单、易工业化等特点。该注射液作为一种预防剂，在较大腹部外科后立即使用以减少发生麻痹性肠梗塞的可能性。可应用于肠无力导致的腹胀；术后或产后贮留肠胃气；或者肠能动性恢复的术后延迟；麻痹性肠梗塞。
文档编号A61P27/02GK101919809SQ20091007472
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者侯建平, 李新, 苑洪忠, 赵凯 申请人:河北凯盛医药科技有限公司