含无定形磷酸钙的局部用泛醇口腔补充组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及稳定的、局部用的泛醇补充组合物，含有无定形磷酸钙氟化物 (amorphous calcium phosphate fluoride，ACPF)混合物；适于辅助地恢复在口腔中的 "局部"泛醇水平和再矿质化"高危"（"at-risk"）患者的牙齿表面，所述患者表现出氧化应 激、口腔不适、口干和牙齿表面脱矿。
【背景技术】
[0002] 泛醇是辅酶Q10 (CoQlO)的还原的活性抗氧化剂形式。在健康身体内自然产生， 泛醇是已转换的辅酶Q10 (通过加入两个电子而激活)。无定形磷酸钙氟化物是商用的牙齿 再矿质化混合物。
[0003] 表现出氧化应激、口腔不适和口干的"高危"患者，通常表明与减少唾液流相关的 羟基磷灰石脱矿。
[0004] 泛醇被认为是生物合成的最强的脂溶性抗氧化剂，提供针对脂质、蛋白质和DNA 的氧化损伤的主动防御；同时保持氧化还原平衡。请参阅:泛醇的力量（THE POWEROF UBIQUINOL,by Dr. Robert Barry, Ph.D. (2010), Health Point Press, Sherman Oaks, CA 91303)。
[0005] 在氧和光存在时泛醇补充剂是不稳定的，这限制了其从2008年引入口服胶囊以 来的使用。从2008年到现在，许多公司和研宄机构等研宄开发的努力，试图生产出局部给 药的稳态泛醇都失败了。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是，在氧气和无定形磷酸钙氟化物混合物的存在下稳定化泛醇 补充剂。
[0007] 本发明的另一个目的是开发一种适用于提供稳定的泛醇补充剂的制造工艺，所述 泛醇补充剂连同无定形磷酸钙氟化物一起用于局部给药。
[0008] 本发明的再一个目的是开发一种局部用的泛醇补充组合物，其含有无定形磷酸钙 氟化物，适合于以凝胶剂、糊剂、软膏等形式，以及通过邻间装置上的包衣进行分配。
[0009] 本发明的另一个目的是：通过局部施用含有无定形磷酸钙氟化物混合物的稳定的 泛醇组合物，以减少氧化应激、减轻口腔不适、减少口干以及再矿质化牙齿表面。
[0010] 本发明涉及稳定的、局部用的泛醇补充组合物，含有无定形磷酸钙氟化物混合物 (ACPF)，适用于减少氧化应激，缓解口腔不适和口干，以及再矿质化牙齿表面。
[0011] 在本发明的组合物中的稳定的泛醇补充剂由以下结构式表示：
[0012] 为实现本发明目的的稳定的泛醇补充剂包括一种稳定化成分，其包括抗坏血酸棕 榈酸酯和丙二醇。
[0013] 所述泛醇补充组合物，包括一种稳定化成分，与金钮扣提取物和透口腔黏膜吸收 促进剂一同包含在无水乳剂中。
[0014] 本发明涉及稳定的、局部用的泛醇口腔补充组合物，用于减少氧化应激、缓解口腔 不适、缓解口干以及再矿质化牙齿表面，包括： 可溶于唾液的无水乳剂载体； 有效水平的泛醇补充剂； 用于泛醇补充剂的稳定化成分； 金钮扣提取物； 透口腔黏膜吸收促进剂；及 无定形磷酸钙氟化物混合物，其中： 当施用至所述口腔黏膜时，所述组合物形成附着于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的黏 膜粘附凝胶； 当所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶与唾液流持续接触时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶 解，在所述口腔黏膜上产生伴随稳定化成分的泛醇补充组合物、透口腔黏膜吸收促进剂、金 钮扣提取物和无定形磷酸钙氟化物混合物的控制释放；和 当与所述口腔黏膜接触时，所述泛醇补充组合物、透口腔黏膜吸收促进剂、金钮扣提取 物被动地穿过所述口腔黏膜扩散，而所述无定形磷酸钙氟化物混合物再矿质化牙齿表面： (a) 减少氧化应激； (b) 恢复和维持泛醇的充足水平； (c) 缓解口腔不适； (d) 缓解口干；和 (e) 再矿质化牙齿表面。 具体来讲，本发明的含有无定形磷酸钙氟化物混合物的泛醇补充组合物，以无水乳剂 混合物形式局部给药至口腔黏膜后，形成附着于口腔黏膜上的黏膜粘附凝胶。这些凝胶在 连续唾液流存在下逐渐溶解，释放含稳定化成分的泛醇、透口腔黏膜吸收促进剂、金钮扣提 取物，所述泛醇补充剂和金钮扣提取物被动地穿过所述口腔黏膜扩散，而从所述黏膜粘附 凝胶释放的无定形磷酸钙氟化物混合物同时再矿质化牙齿表面。
[0015] 本发明的局部泛醇补充组合物的作用：减少氧化应激,緩解口腔不适，緩解口干 辅酶Q10 (CoQlO)是一种脂溶性的、重要的醌分子，在人体每个细胞、组织和器官中都 有发现。辅酶Q10与体内的酶一起作用，在细胞和身体健康方面起着重要作用，包括：产生 精力和产生自由基。随着年龄增加，身体产生的辅酶Q10减少。辅酶Q10显示出具有抗氧 化能力，并促进线粒体内膜的三磷酸腺苷（ATP)的产生。
[0016] 人们已发现辅酶Q10具有氧化形式(泛醌)和还原形式(泛醇)。泛醌通过还原型辅 酶II (NADPH)依赖辅酶Q10还原而转化，利用还原型辅酶II作为电子供体，进入泛醇内。已 知泛醇在体内以辅酶的活性形式存在。在一项研宄中，泛醌口服给药至大鼠，从淋巴中检测 至的多数辅酶Q10分子为泛醇形式，表明在被肠道吸收后，辅酶立即减少。在体内循环的泛 醇分子并入肝脏的脂蛋白中，并通过血液而分布至全身组织。
[0017] 当暴露于各种因素引起的氧化应激时，这些分子显示出在血液中转换为氧化分 子。然而，由于泛醌分子在肝脏中再次减少，在健康人的血液中，所有辅酶Q10分子中超过 90%以泛醇形式存在，表明这些分子处于强还原条件中。
[0018] 人们已确认，辅酶Q10 (泛醌)不太被人体吸收，如已在同行评审的很多科学期刊所 发表的。由于还原形式的辅酶Q10 (泛醇）具有两个额外的氢，致使在分子的反应部分两个 酮基转换为羟基。这导致在辅酶Q10分子的极性增加，可为在所观察到的增强的泛醇生物 利用度背后的重要因素。口服泛醇比泛醌显示出更大的生物利用度：每天150毫克的软胶 囊内泛醇在28天内可导致3. 84微克/毫升的血峰值。与氧化形式的辅酶Q10相比，还原 形式的辅酶Q10吸收更快，量更大。参见钟渊公司（KANEKA C0RP)的专利号为6184255的 美国专利。
[0019] 当血浆中辅酶Q10的浓度和组成的变化时，氧化应激是可检测的，并在"高危"患 者经历的口腔炎症中起着重要的作用。例如，辅酶Q10 (CoQlO)的缺乏，包括氧化形式(泛 醌）和还原形式(泛醇)，都意味着：牙龈、齿龈和黏膜与齿龈炎和牙周炎相关联。
[0020] "局部"氧化应激与"高危"患者的口腔炎症条件相关联，包括黏膜炎、口腔炎、鹅 口疮等；而且是本发明局部用口腔补充组合物的靶向。
[0021] 在与氧化应激相关联的口腔抗氧化防护中，泛醇是可利用的首要脂溶性抗氧化 剂。通过本发明无水乳剂组合物，局部施用于口腔黏膜的泛醇补充剂，成为对口腔内氧化应 激反应的首要脂溶性抗氧化剂。在这方面，在口腔的"局部"系统循环中的泛醇的血浆氧化 还原状况，提供了"局部"系统性氧化应激的测量方法。
[0022] 采用本发明局部用补充组合物，辅助泛醇介导对"局部"口腔炎症标记物的作用， 预计将显示出减少几种促炎性细胞因子的分泌。生物膜氧化应激引起的线粒体功能障碍所 指示的核或线粒体DNA的损伤，被认为是与各种口腔炎症性状况存在联系。
[0023] 牙龈炎和牙周炎为由存在于生物膜中的细菌引起的炎症性失调。已知血液和牙龈 中的氧化应激由于口腔炎症失调，包括牙龈炎和牙周炎而增加。这种氧化应激和泛醇不足 的净效应，是可用本发明组合物减轻。参见： "牙周病患者牙銀组织中的辅酶Q10缺乏"，（Littaru等人"Deficiency of coenzyme Q10 in gingival tissue from patients with periodontal disease. " (1971) Proc. Nat. Acad. Science USA 68:2332-2335.) "牙周病患者牙銀中的辅酶Ql〇缺乏"(Nakamura等人"Deficiency of coenzyme Q10 in gingiva of patients with periodontal disease. "（1973) Int. T. Vit. Nut. Res. 43:84-92.) 利用与泛醇和辅酶Q10 (CoQlO)治疗牙龈疾病的报道： "用辅酶Q10成功治疗牙周疾病中高峰的25年研宄的批判"（Folkers K (1992) "A critique of 25 years of research which culminated in the successful therapy of periodontal disease with coenzyme Q10. ''.T.Dent. Health 42:258-263.) "用辅酶Ql〇治疗具有牙周疾病的患者。辅酶Ql〇对龈下微生物的作用。"（McCree 等人(1993) "Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease. Effect of coenzyme Q10 on subgingival microorganisms. ".T.Dent. Health 43:659-666.) "对成人牙周病局部用辅酶Ql〇的作用。"（Hanioka等人"Effect of Topical Application of Coenzyme Q10 on Adult Periodontitis. "，1994 Molec. Aspects of Med. Vo. 85 (Supplement) pp. S241-S248.) 钟渊（KANEKA )公司/日本大学关于"还原形式的辅酶Q10 (泛醇）对牙周病的口腔