膜粘附凝胶； 当所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶与唾液流持续接触时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶 解，在所述口腔黏膜上产生包含稳定化成分的泛醇补充剂、透口腔黏膜吸收促进剂、金钮扣 提取物和无定形磷酸钙氟化物混合物的控制释放； 其中所述局部用的泛醇口腔补充组合物的施用手段，选自于由以下手段组成的群组： 包覆有所述组合物的邻间器材、口腔凝胶剂、口腔软膏、口腔糊剂、口腔漆剂、口服液和它们 的组合。
[0078] 其中本发明的泛醇补充组合物以泛醇补充凝胶形式全天重复局部给药，并与包覆 本发明的泛醇补充组合物的牙科器材日常局部给药相结合。
[0079] 适用于向口腔黏膜局部给药的泛醇组合物，包括：用于补充混合物的无水乳剂载 体，其包含：用于泛醇的的稳定化成分、透口腔黏膜吸收促进剂、金钮扣提取物和无定形磷 酸钙氟化物混合物；其中所述无水乳液在与唾液接触时，形成附着于口腔黏膜上的黏膜粘 附凝胶。在唾液溶解这种黏膜粘附凝胶时，含有稳定化成分的泛醇/透口腔黏膜吸收促进 剂/金钮扣提取物从黏膜粘附凝胶中逐渐释放，并穿过口腔黏膜被动扩散，从而提高泛醇 的"局部"水平，同时，释放的无定形磷酸钙氟化物混合物再矿质化牙齿表面。
[0080] 本发明的泛醇补充组合物局部给药至口腔黏膜，优选地利用口腔凝胶或包覆有本 发明的泛醇组合物的牙科器材进行。特别优选地，将组合物局部给药至口腔黏膜，通过局部 用凝胶形式的补充组合物的全天重复给药而进行，并与每天一次或两次施用包覆本发明泛 醇补充组合物的牙科器材洁牙相结合。
[0081] 为实现本发明的目的，可溶解于唾液的无水乳液包括由非离子表面活性剂内的聚 二甲基硅氧烷组成的这些乳液，如下面的专利中所描述：专利号分别为5032387、5098711、 5538667和5651959的美国专利；所有这些专利都因引用而纳入本文。
[0082]优选地，本发明的非离子表面活性剂，在存在唾液时能形成黏膜粘附凝胶。这些选 自以下群组，包括：泊洛沙姆237,泊洛沙姆338,泊洛沙姆407及其组合。
[0083] 为实现本发明的目的，透口腔黏膜吸收促进剂选自以下群组，包括：D_泛醇，d-柠 檬稀，泊洛沙姆，聚乙二醇，苯甲醇，卡波普（carbopol)，脱乙酰壳多糖（chitosan)，N-三甲 基壳聚糖，薄荷醇及其组合。
[0084]优选地，用作本发明组合物中的泛醇补充剂的载体的无水、可溶解于唾液的乳液， 包括聚二甲基硅氧烷（PDMS)的乳液，其粘度范围在约1500cs到约250万cs之间。特别优 选地，无水乳液包括，作为不连续相的PDMS，其粘度在10500CS与250万cs之间，伴有作为 连续相的非离子表面活性剂，其在专利号为5651959美国专利中详细描述。
[0085]优选地，聚二甲基硅氧烷从以下黏度的聚二甲基硅氧烷的群组中选择，包括：粘度 在 1500cs、12500cs、100000cs、250000cs、500000cs、750000cs、150 万 cs、220 万 cs、250 万 CS的聚二甲基硅氧烷及其组合。
[0086] 优选地，用于本发明的泛醇口腔补充组合物的施用手段包括：口腔凝胶、口 腔软膏、口腔糊剂、口腔漆剂、口服液及包覆所述泛醇口腔补充组合物的各种邻间器材 (interproximaldevices)。
[0087]优选地，用于本发明目的的口腔凝胶包括，如以下美国专利中描述的那些凝胶：专 利号分别为 5009881、5032387、5057306、5057307、5057309、5538667 和 5651959 的美国专 利，所有这些专利都因引用而纳入本文。
[0088] 优选地，适合邻间释放泛醇口腔补充组合物的被包覆的邻间器材，包括以下 美国专利中描述的那些邻间器材：专利号分别为4911927、4942034、5098711、5165913、 5665374、5711935、6545077、6575176、7017591、7025986 和 7152611 的美国专利，所有这些 专利都因引用而纳入本文。
[0089] 牙科器材的使用是对适当口腔卫生的非常重要的辅助手段。牙科器材旱已被用来 清洁牙齿间的空隙和龈缘下方。当正确使用时，人们已发现牙科器材对抑制蛀牙和牙龈疾 病是有效的。牙医推荐使用它们进行日常口腔卫生。
[0090] 为增加牙科器材的有效性，有些器材还包括一定的药用成分或牙膏成分，以有助 于保护牙釉质以免受酸侵蚀。杀菌剂也已被用于牙线，以抑制牙周病。
[0091] 邻间器材内可包含的其他活性成分包括：过氧化氢或其他过氧化物，如聚乙烯吡 咯烷酮过氧化氢（PVP H202)或尿过氧化氢氟化物；牙齿酸化剂，如缓冲或酸化的磷酸氟化 物；氟磷酸钠；菌斑控制剂；牙垢控制剂；治疗脓肿和牙龈炎的抗生素；牙齿美白和漂白剂； pH缓冲剂；杀真菌剂；再矿质化剂；止血剂；免疫剂；非离子和阳离子抗菌剂，如氯化苯铵 松宁（benzothonium chloride)、乙酰基三甲基溴化按、血根草、三氯生（非离子)、四环素、 氯代十六烷基吡啶和氯化苯铵松宁。
[0092] 可包含在本发明牙科器材内其他活性成分，包括维生素A、表面活性剂、以及例如 抗癌药物、兴奋剂药物、骨生长因子、抗原、激素、类固醇激素、抗炎剂和镇痛剂等的药物制 剂。
[0093] 在其它实施例中，牙科器材包括促凝剂，以抑制可通过洁牙产生的出血。优选地， 促凝剂在蜡包衣内混合，以直接接触牙龈组织。促凝剂可包括，维生素K，水溶性钙盐形式的 钙离子，和启动凝血级联的血液因子。替代地，促凝剂可溶解至无毒溶剂，如乙醇、聚对苯二 甲酸乙二醇酯或二乙醚。
[0094] 香料可通过本领域已知技术添加到本发明的牙科器材中，如在挤压后香料直接添 加至器材，或在器材表面应用香料包衣，或通过从香料贮存器将挥发性香料转移至器件上。 已知的香料如，薄荷、肉桂和泡泡糖，这是市面上可以得到的，通过各种供应商，包括新泽西 州代顿市的IFF公司，都可适用于本发明的牙科器材。其他香料也可通过在引用的参考文 献中描述的压制包衣（compression coating)工艺添加。
[0095] 着色剂可添加至本发明牙科器材，染色牙科器材以向消费者提供视觉刺激。在挤 压开始前，着色剂可添加至或其他颗粒，用于形成丝线。任何一种市售的、FDA批准的、用于 尼龙树脂的着色剂，都可使用。颜色可以对应于牙科器材的香料，如肉桂用红色、薄荷用绿 色。此外，多个颜色可同时挤压，例如，使得丝线的一侧为红色而另一侧为绿色。该器材可 进一步包含着色剂药物或荧光染料，以识别残余斑块沉积，例如，FD&C红色3号、FD&C红 色4号。
[0096]实施例1-13 通过局部用凝胶和洁牙带的附加实施例，分别对口腔黏膜和邻间表面施用本发明的泛 醇补充组合物，而进一步描述本发明。
[0097]实施例1-祅醇/无宙形磷酸钙氟化物口眸凝胶 配备有1加仑不锈钢碗和氮气层的霍巴特（Hobart)N50混合器，用于混合如下成分：聚 乙二醇（PEG) 400,272克；无水乳液[泊洛沙姆407与聚二甲基硅氧烷的比例为（90:10)]， 64克；泊洛沙姆407，183.2克；聚醚？1^狀〇^1-1220，183.2克 ；卡波普974?，16克；甘油， 580. 72克；木糖醇粉，48克；乙酰磺胺酸钾（acesulfame K，4. 8克；钛白粉，16克；二氧化硅 26〇(16111:113,8〇克；二氧化娃81口61'的七223，12〇克061'1381:;[111^，8克；三氯鹿糖，2.4克； 香料，21. 6克，在室温下搅拌5分钟。不锈钢碗的内容物加热至80摄氏度。12克的泛醇和 12克的抗坏血酸棕榈酸酯在氮气层下被添加到碗里，30克的羧甲基纤维素混合128克的葡 萄糖酸钙，44. 8克的乳酸葡萄糖酸钙和25. 6克的磷酸氢二钠在氮气下搅拌。搅拌5分钟 后，所述1加仑的容器内的内容物被分配到40克的管内，用于局部施用。在口腔黏膜应用1 克凝胶向口腔黏膜提供泛醇补充剂和无定形磷酸钙氟化物，实现源于附着于口腔黏膜的黏 膜粘附凝胶的再矿质化过程。
[0098]实施例2-祅醇/无宙形磷酸钙氟化物PROPHY TAPE?洁牙带 将配备有顶置式搅拌器的2加仑不锈钢容器放置在加热盘上。945. 63克的无水乳液 [泊洛沙姆407与聚二甲基硅氧烷（12500cs)的比例为90:10 ]和1080克的泊洛沙姆407 被放置在容器中，并同时在氮气层下搅拌熔化。温度上升到90摄氏度，加入以下成分：聚醚 Pluracare 1-1220,120 克；硬脂醇，450. 8 克；微晶蜡（microwax)ML445,267. 6 克和聚乙二 醇PEG 8000, 388克，加入到熔融的无水乳液内。均质器放置在容器内，工作10分钟致使乳 化。然后搅拌加入以下成分：葡萄糖酸钙，240克；乳酸葡萄糖酸钙，84克；磷酸氢二钠，48 克；氟化钠，4. 4克；没食子酸丙酯，4克；糖精钠，96克；乙二胺四乙酸（EDTA)，8克；香 料，104克和柠檬酸，40克。加入30克的泛醇、30克的抗坏血酸棕榈酸酯和60克的羧甲基 纤维素，并在氮气气氛下搅拌5分钟。乳化的带包衣糊剂分装至洁牙带包衣料罐。超高分 子量的聚乙稀洁牙带的压制包衣（Compression coating)完成，生成可溶于唾液、具有包衣 (coated)的64毫克/码的洁牙带，可提供泛醇补充剂和无定形磷酸钙氟化物，实现源于附 着于牙齿和黏膜表面的黏膜粘附凝胶的再矿质化过程。
[0099]实施例3 在30毫升玻璃小瓶上配备磁力搅拌器和氮气冲洗器，同时使5克的泊洛沙姆407/聚 二甲基硅氧烷（250万cs)的无水乳液在80-90摄氏度熔化。将1克的抗坏血酸棕榈酸酯 边搅拌边加入。然后加入1克的泛醇，最后加入8. 37克的丙二醇，并在氮气气氛下持续加 热和搅拌10-15