专利名称：一种右泛醇输液制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种右泛醇(dexpanthenol)输液制剂 及其制备工艺。
背景技术：
右泛醇(英文名dexpanthenol ；化学名0-(+)-2，4-二羟基4-(3-羟丙基)-3，
3_ 二甲基丁酰胺)，化学结构式为右泛醇为拟胆碱药，属N-胆碱受体激动剂，可恢复肌力。此外，本品在体内易转化 成泛酸而参与生化反应，构成辅酶A，促进维生素B的吸收，在糖、脂肪、蛋白质代谢中起重 要作用。临床上主要用于胃肠弛缓，以及各种较轻微的皮肤病，如神经性皮炎、单纯性结膜 炎等。也用于减轻链霉素、水杨酸盐的副作用。此外，本品还用于多种化妆品中。右泛醇已上市剂型有滴眼剂、软膏剂和注射剂，已由美国Arcum公司、德国 Lichtner公司、瑞士 Roche等多家公司生产；国内还未批准右泛醇上市。国外Regent、Merit、CMC-Consolidated Midland等公司已上市右泛醇注射液，其 浓度为250mg/ml，有2ml和IOml两种规格。据美国Regent公司右泛醇注射液说明书报道， 其用法用量如下1、预防术后无力性肠梗阻肌肉注射250mg(lml)或500mg(2ml)，在2小 时内重复一次，然后每6个小时重复直至没有无力性肠梗阻的危险。2、无力性肠梗阻的治 疗肌肉注射500mg(2ml)，在2小时内重复一次，然后根据需要每过6个小时再重复。3、静 脉给药右泛醇注射液500mg(2ml)可与大量静脉注射用溶剂混合，例如葡萄糖或Ringer’ s 乳酸盐，缓慢地输注进静脉。由此可见，临床使用右泛醇时不仅存在间隔短多次给药的繁琐 问题，更为值得关注的是在此过程中药物二次污染的可能性大大增强。为了克服注射液在 使用过程中的不足，方便临床使用，减少药物的二次污染，开发右泛醇输液剂型是非常必要 的。至目前止，国内外还未见有右泛醇输液制剂的研究及上市报道。本发明的目的在于提供一种稳定的具体涉及一种右泛醇(dexpanthenol)输液新 制剂。本发明的另一个目的是提供了 一种制备右泛醇输液制剂的方法。大输液的制备工艺通常有两种方式，第一种是将主料及辅料(如渗透压调节剂 等)溶解于溶剂中，调PH值，脱炭，过滤，灌封，灭菌；第二种是以等渗溶液(如0. 9%的氯 化钠溶液，5%葡萄糖溶液等)作为溶剂，将主料及其它辅料加入溶解，然后调pH值，脱炭，
H3C CH3 9
发明内容
3过滤，灌封，灭菌。经研究发现，按第一种制备工艺将右泛醇用水溶解后，加入适量氯化钠 调节渗透压，分别用0. lmol/L的醋酸溶液，0. lmol/L的柠檬酸溶液和pH为4.0的醋酸-醋 酸钠缓冲液调节溶液PH值至4. 5，脱炭，过滤，灌封，灭菌。结果采用第一种制备工艺，经 三种PH调节剂调节后pH值均不稳定，呈上升趋势，具体如下
时间0. lmol/L0. lmol/LpH 4.0醋酸-醋酸溶液柠檬酸溶液醋酸钠缓冲液0天4.534.554.52
1天4.925.115.062天5.275.575.833天6.636.836.45
按第二种制备工艺将右泛醇直接J毛0.9%的氯化钠溶液溶解，分别用0. lmol/L的醋酸溶液、0. lmol/L的柠檬酸溶液和PH为4. 0的醋酸-醋酉堯钠缓冲液调节溶液PH值至4. 5，脱炭，过滤，灌封，灭菌。结果采用第二种制备工艺，经三种PH调节剂调节后pH值亦均不稳定，呈上升趋势，具体如下时间0. lmol/L0. lmol/LpH 4.0醋酸-醋酸溶液柠檬酸溶液醋酸钠缓冲液0天4.564.534.50
1天4.925.115.062天5.275.575.833天6.366.336.45 众所周知，输液制剂的PH值是一重要质量指标，必须保持相对恒定，由上述结果 可以看出通常制备输液的方法难以制备药用的输液制剂。为保证溶液的PH值保持稳定，考 虑用缓冲体系为溶剂，且使溶液的渗透压符合规定。发明者选择一定PH值的醋酸-醋酸钠 缓冲液和柠檬酸_柠檬酸钠缓冲液两种缓冲液进行试验，结果表明，溶液PH值能保持稳定， 且其含量和有关物质能符合药用要求，测试结果如下
检测项目柠檬酸-柠檬钠缓冲液醋酸-醋酸钠缓冲液
含量(％)95.298.2有关物质(％)0.350.14 上述结果也表明，右泛醇在醋酸盐缓冲液中更稳定，但在有关物质的检测中发现 因辅料浓度过大，影响辅料与有关物质的完全分离。故采用一定PH值的醋酸_醋酸钠缓冲 液为溶剂，降低了醋酸和醋酸钠的浓度，用氯化钠调节渗透压的方式进行实验，结果显示 PH保持稳定，含量为99. 2%，有关物质为0. 07%，且辅料峰与杂质峰能完全分离。
4
一般注射液通常调节pH在4 9的范围内，过高或过低均可引起局部组织的刺激 与坏死，大容量注射尚有引起酸中毒、碱中毒的危险。在研究中发现，当右泛醇注射液PH大 于6时，含量降低，有关物质明显增加，故pH范围宜在4. 0 6. 0之间。以上简单展示了发明人为本发明而进行的部分实验结果，但无法穷尽发明人的全 部工作。本发明技术方案如下一种右泛醇输液制剂，包含有效治疗量的右泛醇、pH值为4 6的缓冲溶液和渗 透压调节剂。缓冲溶液选自醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液中 的一种或二者以上的组合。渗透压调节剂选自氯化钠(钾)、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、乳酸钠、甘露醇、木糖 醇、山梨醇中的一种或二者以上的组合。右泛醇的浓度是1 30mg/ml。一种右泛醇输液制剂的制备方法配制pH为4 6的缓冲溶液，用渗透压调节剂 调节成等渗溶液，将处方量的右泛醇加入至等渗溶液。称取适量的醋酸和醋酸钠，加入适量注射用水，首先配成PH值为4 6的醋 酸_醋酸钠缓冲液，搅拌下加入适量等渗调节剂，制成渗透压在人体正常生理范围(280 315m0smol/kg)内的等渗液，称取处方量的右泛醇，加入上述溶液约至总量的80%，搅拌至 完全溶解。然后按照输液制剂常规制备方法进行以下步骤(1)将药液脱炭加入体积重量比为0.01 0.30% (w/v)的针用活性炭，室温下搅 拌15 30min，滤过脱炭；(2)检测根据滤液含量测定结果，补加注射用水，使浓度达到1 30mg/ml ；(3)滤过上述药液经微孔滤膜过滤除菌；(4)灌封调整灌装机，将药液灌装于IOOml的输液瓶中，封口 ；(5)灭菌经121 °C热压灭菌8 20min。为说明本发明技术效果，发明人进行了以下研究。初步稳定性试验研究如下(1)试验目的:考查本产品的稳定性，包括影响因素试验、加速试验及长期试验。(2)样品的配制(按实施例2处方共制三批)称取三水合醋酸钠10. 7g，加适量注射用水溶解；量取8ml冰醋酸加入，定量至 10，000ml，测得pH值为4. 51。称取氯化钠75g加入，搅拌至完全溶解。称取50g右泛醇，加上述溶液至8，OOOml左右，搅拌至完全溶解；取0. 05%针用活 性炭，室温下搅拌20min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸_醋酸钠_氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌12min，检验，印字，包装即得。(3)试验方法主要考察样品pH值及含量、有关物质的变化情况，用HPLC测定。
A.含量的测定
A. 1供试液的配制取样品适量，用流动相稀释成0. 25mg/ml的供试液。
A.2HPLC色谱条件如下 柱子C18 柱 150X4. 6mm 5ym
流动相0. 02mol/L磷酸二氢钾-甲醇(90 10) 检测波长2IOnm 流速1. Oml/min 进样量10μ1
主药保留时间IOmin ；外标法测定含量。
B.杂质的测定
B. 1供试液的配制取样品适量，用流动相稀释成1. Omg/ml的供试液。 B. 2HPLC色谱条件同含量测定
主药保留时间10min ；杂质保留时间3min和8min，自身对照法测定有关物质t (4)测定结果
A、60°C影响因素试验(第一批) 供试品在60°C条件下放置10天，pH值增加，含量下降2. 3%，有关物质有所增加， 不过仍在合格范围之内，表明在60°C条件下不太稳定。B、强光照射影响因素试验(第一批)取样品置澄明度测定仪下，以4500LX士500Lx的照度照射10天，于0、5、10天分别
取样测定含量，同O天测定结果比较。测定结果如下 供试品经强光照射10天，样品仍为无色澄明液体，有关物质有所增加，但在合格 范围，其他各项均符合规定。表明供试品在光照条件下较为稳定。C、高湿影响因素试验
因本品为液体制剂，湿度对其影响不大，故不需要做此项试验。D. 30°C加速试验结果 表明在加速条件下产品PH逐渐增加，但幅度不大；含量有所下降，有关物质有所 增加，但仍在合格范围之内。E.室温留样稳定性试验结果 表明室温留样一年产品含量和有关物质均稳定。(5)结论根据稳定性试验结果，并参照美国Regent公司生产的注射液的贮藏条件，确定本 品贮藏条件为室温(15 30) °C下遮光贮存。本发明提供的右泛醇输液制备工艺，克服了常规方法所致pH值不稳定的问题，操 作简单可行，生产成本低，质量可控。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明的目的和可行性作进一步说明和解释，但不能限制本发 明的范围。实施例1称取三水合醋酸钠11. 8g，加适量注射用水溶解；量取2. 8ml冰醋酸加入，定量至 2，000ml，测得pH值为4. 01。称取氯化钠15g加入，搅拌至完全溶解。
称取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，搅拌至完全溶解；取0. 01%针用活 性炭，室温下搅拌15min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸-醋酸钠-氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌8min，检验，印字，包装即得。实施例2称取三水合醋酸钠2. 14g，加适量注射用水溶解；量取1. 6ml冰醋酸加入，定量至 2，000ml，测得pH值为4. 51。称取氯化钠15g加入，搅拌至完全溶解。称取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，搅拌至完全溶解；取0. 05%针用活 性炭，室温下搅拌20min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸_醋酸钠_氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌12min，检验，印字，包装即得。实施例3称取三水合醋酸钠3. 38g，加适量注射用水溶解；量取0. 8ml冰醋酸加入，定量至 2，000ml，测得pH值为4. 98。称取氯化钠15. 2g加入，搅拌至完全溶解。称取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，搅拌至完全溶解；取0. 10%针用活 性炭，室温下搅拌25min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸_醋酸钠_氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌15min，检验，印字，包装即得。实施例4称取三水合醋酸钠3. 82g，加适量注射用水溶解；量取lmol/L的冰醋酸5ml加入， 定量至2，000ml，测得pH值为5.50。称取氯化钠15. 2g加入，搅拌至完全溶解。称取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，搅拌至完全溶解；取0. 15%针用活 性炭，室温下搅拌30min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸_醋酸钠_氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌20min，检验，印字，包装即得。实施例5称取三水合醋酸钠4. 24g，加适量注射用水溶解；量取lmol/L的冰醋酸1. 76ml加 入，定量至2，000ml，测得pH值为6.02。称取氯化钠15g加入，搅拌至完全溶解。称取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，搅拌至完全溶解；取0. 20%针用活 性炭，室温下搅拌30min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸_醋酸钠_氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌20min，检验，印字，包装即得。实施例6称取三水合醋酸钠4. 36g，加适量注射用水溶解；量取lmol/L的冰醋酸0. 56ml加 入，定量至2，000ml，测得pH值为6. 52。称取氯化钠15g加入，搅拌至完全溶解。称取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，搅拌至完全溶解；取0. 25%针用活 性炭，室温下搅拌30min后滤过；根据滤液含量测定结果，补加醋酸_醋酸钠_氯化钠溶液， 使浓度为Iml 5mg ；经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；灌封，每瓶装量为IOOml ；经121 °C热 压灭菌12min，检验，印字，包装即得。
8
自拟药品质量标准及检测结果根据中国药典2005年版二部附录I B注射剂通则、药品质量标准分析方法验证、 “中国药品检验标准操作规范”及ICH有关质量研究等资料，并参照右泛醇欧洲药典标准、右 泛醇英国药典标准以及右泛醇国家药品标准YBH18482006，自行研究建立适用于本公司所 产右泛醇注射液的质量控制标准；并对以上实施例进行了检测和稳定性考察，检测方法如 下(1)性状取实施例样品，目测，记录其性状，应为无色或几乎无色的澄明液体。(2)颜色取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录IX A第一法检测其颜色，应为无 色。(3)澄清度取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录IX B澄清度检查法检测其澄清度，
应澄清。(4)可见异物取实施例样品，按中国药典2005版二部附录IX H中的灯检法检测其可见异物，应 符合规定。(5)pH 值取实施例样品，按中国药典2005版二部附录VI H中的pH值测定法检测其pH值， 应为4. 0 6. 0。(6)装量取实施例样品，照中国药典2005年版二部附录I B项下装量检查法检查，应符合 规定。(7)不溶性微粒检查取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录IX C中的不溶性微粒检查法检测 其不溶性微粒，应符合规定。(8)渗透压摩尔浓度取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录IXG中的渗透压摩尔浓度测定法检 测其渗透压摩尔浓度，应为280 315m0smol/kg。(9)重金属检查取实施例样品，按中国药典2005年版二部附录VIII H中的重金属检查法检测，应 符合规定。(10)无菌取实施例样品，按中国药典2005版附录XI H中薄膜过滤法检查，应符合规定。(11)细菌内毒素取实施例样品，按中国药典2005版附录XI E检查，应符合规定。(12)含量和有关物质用HPLC法检测，检测方法如下1)含量按高效液相色谱法测定(中国药典2005版附录V D测定)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 02mol/L
9磷酸二氢钾一甲醇(90 10)为流动相；流速为lml/min;检测波长为210nm，理论塔板数按 右泛醇峰计算应不低于2000。右泛醇峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法精密量取本品适量，用流动相制成每Iml含右泛醇0. 25mg的溶液，摇勻， 摇勻，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10 μ 1注入液相色谱仪，记录 色谱图；另取右泛醇对照，精密称定，照上述方法溶解并制成每Iml中约含0. 25mg的溶液， 同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。2)有关物质取本品适量，加流动相制成每Iml中含右泛醇Img的溶液，摇勻，滤过，取续滤液作 为供试品溶液；精密量取续滤液适量，用流动相稀释制成Iml中含右泛醇10 μ g的溶液，作 为对照溶液。取对照溶液 ο μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量 程的20%，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录供试 品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰 面积之和不得大于对照溶液上成分峰的面积(1% )。实施例1 6相关参数测定结果如下所示实施例1 实施例2 实施例3 实施例5 实施例6 结论经过12个月的长期稳定性试验，本发明所制PH为4 6的范围内的右泛醇 输液制剂，即实施例1 5均符合自拟质量标准，稳定性良好。
权利要求
一种右泛醇输液制剂，其特征在于包含有效治疗量的右泛醇、PH为4～6的缓冲溶液和渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的一种右泛醇输液制剂，其特征在于缓冲溶液选自醋酸盐缓 冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液中的一种或二者以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种右泛醇输液制剂，其特征在于渗透压调节剂选自氯化 钠(钾)、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、乳酸钠、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或二者以上的组合。
4.根据权利要求1、2、3所述的任意一种右泛醇输液制剂，其特征在于右泛醇的浓度 是 1 30mg/mlo
5.如权利要求1所述的一种右泛醇输液的制备方法，其特征在于配制PH为4 6的 缓冲溶液，用渗透压调节剂调节成等渗溶液，将处方量的右泛醇加入至等渗溶液。
6.根据权利要求5所述的一种右泛醇输液的制备方法，其特征在于称取适量的醋酸 和醋酸钠，加入适量注射用水，首先配成PH值为4 6的醋酸-醋酸钠缓冲液，搅拌下加入 适量等渗调节剂，制成渗透压在人体正常生理范围(280 315mOSmol/kg)内的等渗液，称 取处方量的右泛醇，加入上述溶液至总量的80%，搅拌至完全溶解。
7.根据权利要求5或6所述的一种右泛醇输液的制备方法，其特征在于(1)将药液脱炭加入体积重量比为0.01 0. 30%w/v的针用活性炭，室温下搅拌15 30min，滤过脱炭；(2)检测根据滤液含量测定结果，补加注射用水，使浓度达到1 30mg/ml；(3)滤过将上述药液经微孔滤膜过滤除菌；(4)灌封调整灌装机，将药液灌装于IOOml的输液瓶中，封口；(5)灭菌经121°C热压灭菌8 20min。
全文摘要
本发明公开了一种右泛醇输液制剂及其制备方法，该输液由活性成分右泛醇与一定pH值的等渗溶剂经高温灭菌制备而成。新剂型的研制成功解决了药物使用过程中二次污染问题，使右泛醇的临床应用更加安全、高效和方便。该输液作为预防剂，可减少较大腹部外科手术后发生麻痹性肠梗阻的可能性，可用于肠无力导致的腹胀，术后或产后肠胃气，或者肠能动性恢复的术后延迟等。
文档编号A61K31/164GK101919810SQ20091007472
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者侯建平, 李新, 苑洪忠, 赵凯 申请人:河北凯盛医药科技有限公司