br>[0038] 单克隆抗体还包括"完全人单克隆抗体"，其中整个重链和轻链序列衍生自人 抗体序列。完全人单克隆抗体可以通过噬菌体展示技术生成且从已被遗传工程改造以 表达人抗体组（repertoire)的小鼠分离出。参见例如McCafferty等>1，yVatore 348 (6301) : 552-554 (1990),Marks,J.Mol.Biol.222(3) : 581-597 (1991)，和 Carmen和Jermutus，1 (2): 189-203 (2002) 〇
[0039] 如本文所使用，术语抗-PRLR抗体制剂的"药学有效量"是指在施用方案中提供 治疗效果的制剂量。本文公开的高浓度抗-PRLR抗体制剂通常包括范围为约lmg/ml至 约 150mg/ml，或约 2mg/ml至约 120mg/ml，或约 5mg/ml至约 100mg/ml，或约 7. 5mg/ml至 约60mg/ml的浓度的抗-PRLR抗体。在一些方面内，这些制剂内的抗-PRLR抗体浓度为约 7. 5mg/ml，或约20mg/ml，或约60mg/ml。此类制剂通常以每个注射部位少于约2ml，或约 1. 5ml，或约lml，或约0. 5ml的体积施用。
[0040] 在其他方面内，该抗-PRLR抗体制剂在范围为约pH5. 5至约pH6. 5(诸如pH 6. 5)的pH下含有约10mM磷酸钠、约263mM鹿糖、约80ppm聚山梨醇酯80、约20mM精氨酸、 约 60mg/mL抗-PRLR抗体。
[0041] 在其他方面内，该抗-PRLR抗体制剂在范围为约pH. 5至约pH6. 5 (诸如pH6. 0) 的pH下含有约10mM磷酸钠、约263mM鹿糖、约80ppm聚山梨醇酯80、约20mM精氨酸、约 60mg/mL抗-PRLR抗体。
[0042] 在其他方面内，该抗-PRLR抗体制剂在范围为约pH5至约pH6. 5 (诸如pH5. 5) 的pH下含有约10mM磷酸钠、约263mM鹿糖、约80ppm聚山梨醇酯80、约60mg/mL抗-PRLR 抗体。
[0043] 在其他方面内，该抗-PRLR抗体制剂在范围为约pH5. 5至约pH6. 5(诸如pH 6. 0)的pH下含有约10mM磷酸钠、约263mM鹿糖、约80ppm聚山梨醇酯80、约10mM精氨酸、 约ImM甲硫氨酸、约60mg/mL抗-PRLR抗体。
[0044] 在其他方面内，该抗-PRLR抗体制剂在范围为约pH5. 5至约pH6. 5(诸如pH 6. 5)的pH下含有约10mM磷酸钠、约263mM鹿糖、约80ppm聚山梨醇酯80、约10mM精氨酸、 约ImM甲硫氨酸、约60mg/mL抗-PRLR抗体。
[0045] 因此，本公开提供抗-PRLRmAb制剂，包括抗-PRLRIgG2mAb制剂，其中该抗-PRLR mAb在高蛋白浓度下是可溶性的。通常，本文公开的制剂中的抗-PRLRmAb与目前可得的抗 体制剂相比在约lmg/ml至约150mg/ml浓度下维持可溶且在等渗储存条件下维持稳定且表 现出降低的粘度。
[0046] 具有包含SEQIDNO: 1的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO: 7的氨基酸序列 的重链的抗-PRLR抗体是阻断催乳素受体（PRLR)的IgG2抗体。抗-PRLR抗体可通过阻断 PRLR防止子宫内膜异位症的发生或进展，由此克服子宫内膜途径上的缺陷。本文呈现的高 浓度、无盐的抗-PRLR抗体制剂可以经由静脉内注射或皮下注射或其他注射途径施用于患 者。
[0047] 作为本公开的一部分，抗-PRLR抗体的稳定性受到赋形剂影响。抗-PRLR抗体的 稳定性随着NaCl浓度降低而增加。此外，带正电氨基酸（诸如精氨酸和赖氨酸）可改善 抗-PRLR抗体的稳定性且pH大大地影响抗-PRLR抗体聚集。抗体溶液的聚集随着pH增加 而增加。稳定本文呈现的抗-PRLR抗体的最佳pH范围为约pH5. 5至约pH6. 5,约pH6， 或约pH6. 5。
[0048] 本文提供抗-PRLR抗体制剂，其中所述抗-PRLR抗体包括IgG2抗体，包括人 IgG2 单克隆抗-PRLR抗体，其具有PCT专利公开号W0/2011/069799、W0/2011/069798、 TO/2011/069797、TO/2011/069796、TO/2011/069795 和TO/2011/069794 中的一者或多者中 呈现的轻链序列和重链序列。
[0049] 适合用于本文所述的抗-PRLR抗体制剂的抗体由表1中呈现的Mat3-hIgG2抗体 例举，其获得自Bioinvent菌体展示文库（Lund,Sweden)且随后种系化（germlined)且 针对亲和力、活性、物种交叉反应性和可制造性进行序列最佳化。
[0050] Fab部分包含A轻链（VL:DPL3种系；CL:Mcg-/Kern-/Oz-同种型）和重链VH DP47-种系构架区。抗体被重新格式化为IgG2m(n_)重链异型的人IgG2,其缺乏C端赖氨 酸。一个潜在的去酰胺化位点存在于CDR3,在轻链的氨基酸位置98处，且在该抗体中维持 不变。IgG2的标准N-糖基化位点存在于重链的N294处。 [0051]表 1 示例件人抗-PRLRIsG2的重链和轻链序列 单克降杭体Mat3-hIeG2
[0052] 因此，本公开提供抗-PRLRmAb制剂，包括抗-PRLRIgG2mAb制剂，其中所述 抗-PRLRmAb在高蛋白浓度下是可溶性的。通常，本文公开的制剂中的抗-PRLRmAb与目 前可得的抗体制剂相比在约lmg/ml至约150mg/ml的浓度下维持可溶且在等渗储存条件下 维持稳定且表现出降低的粘度。
[0053] 具有PCT专利公开号TO/2011/069799、TO/2011/069798、TO/2011/069797、 TO/2011/069796、W0/2011/069795和W0/2011/069794中的一者或多者中呈现的轻链序列 和重链序列的抗-PRLR抗体可以是IgG2抗体，其阻断催乳素受体活性。抗-PRLR抗体可通 过阻断PRLR防止子宫内膜异位症的发生或进展，由此克服子宫内膜途径中的缺陷。本文呈 现的广泛蛋白浓度范围（包括高浓度）的抗-PRLR抗体制剂可以经由静脉内注射、肌肉内 注射或皮下注射施用于患者。
[0054] 本公开还提供非激素治疗患者的子宫内膜异位症的方法，其包括向患者施用治疗 有效量的一种或多种本文所述的制剂。例如，提供非激素治疗患者的子宫内膜异位症的方 法，其包括向患者施用治疗有效量的抗-催乳素受体抗体（aPRLRAb)制剂，所述制剂包括 aPRLR-特异性IgG2单克隆抗体（mAb)制剂，其在范围为约pH5. 5至约pH6. 5的pH下含 有约OmM至约30mM磷酸盐；约50ppm至约200ppm聚山梨醇酯（吐温?)80和/或聚山梨醇 酯（吐温?) 20 ;约34mM至约292mM鹿糖；约OmM至约50mM精氨酸；约OmM至约50mM赖氨 酸、约OmM至约133mM甘氨酸或丙氨酸、约OmM至约10mM甲硫氨酸，和约lmg/ml至约150mg/ ml的抗-PRLR抗体。在这些方法的至少一个方面内，该抗-PRLR抗体制剂可以静脉内施用。 在这些方法的其他方面内，该抗-PRLR抗体制剂可以皮下施用。在这些方法的其他方面内， 该抗-PRLR抗体制剂可以肌肉内施用。
[0055] 根据这些非激素治疗患者的子宫内膜异位症的方法的某些方面，该抗-PRLR 抗体是人抗-PRLRIgG2单克隆抗体，诸如例如含有PCT专利公开号W0/2011 /069799、 W0/2011/069798、W0/2011/069797、W0/2011/069796、W0/2011/069795 和W0/2011/069794 中的一者或多者中呈现的轻链序列和重链序列的人抗-PRLRIgG2单克隆抗体。
[0056] 本公开的方面将鉴于以下实施例进一步理解，所述实施例不应被视为以任何方式 限制本教导的范围。 实施例
[0057] 实施例1 NaCl浓度和vH对杭体溶液的沌度的影响 本实施例公开盐（NaCl)浓度和pH对含有抗-PRLR人单克隆抗体的溶液的浊 度的影响，所述单克隆抗体含有PCT专利公开号W0/2011/069799、W0/2011/069798、 TO/2011/069797、TO/2011/069796、TO/2011/069795 和TO/2011/069794 中的一者或多者中 呈现的轻链序列和重链序列。溶液的浊度是通过视觉观察来评价，以快速评估盐浓度和pH 对aPRLRmAb溶液的影响。在5°C和25°C下2个月之后，在不存在盐的情况下于pH5. 5-6. 5 的制剂没有观察到沉淀。
[0058] 不受理论所束缚，据信在具有高NaCl浓度的抗-PRLR mAb制剂的浊度或聚集方面 稳定性降低由于抗-PRLR mAb精氨酸侧链上的正电荷的中和作用所