一种生产可完全生物降解性血管支架的方法以及由此获得的血管支架的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及血管支架，更具体地涉及一种生产可完全生物降解性血管支架的方法以及由此获得的血管支架。
【背景技术】
[0002]血管支架微创置入作为一种行之有效的介入技术被广泛用于治疗血管狭窄，将管状镂空金属支架通过手术安放至患病部位对血管实行有效支撑，起到疏通狭窄血管的作用，而且手术不会对病患造成大创伤。尽管血管支架术能够有效降低经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄率，但随着血管平滑肌细胞增生，血管仍会发生再狭窄。有20%_30%的病例会发生支架内再狭窄，在糖尿病、小血管病变、长病变、慢性完全闭塞病变及分叉病变病人中，支架内再狭窄发生率可高达30% -70%。
[0003]为了攻克支架内再狭窄这一难题，有关的防治方法不断涌现，其中药物涂层支架(Drug Eluting Stent,DES)是冠心病介入治疗里程碑式的进步，使再狭窄率在有选择的病例中降至10%以下。药物涂层支架(DES)又称药物释放支架或药物洗脱支架，顾名思义，就是将抑制平滑肌细胞增生的药物通过适当的方法涂布于支架外表面，使之形成一个药物池，紧贴于病变部位血管内壁。在血液的冲刷和溶解作用下，药物不断从支架表面洗脱，并在局部发挥作用。
[0004]用于药物涂层支架(DES)的涂层药物包括雷帕霉素(Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxel)、血管肽素、麦考酸酸(Mycophenolic Acid)、Tracolimus、依维莫司Everolimus、环孢素A、甲基-RAPM等，这些药物能够有效抑制平滑肌细胞增生，从而降低血管支架内再狭窄。
[0005]但药物涂层支架(DES)是把“双刃剑”，研究表明，支架内血栓尤其是晚期支架内血栓是最严重的并发症，已引起国内外学者的高度重视。
[0006]据报道，支架术后再内皮化延迟与晚期支架内血栓的发生密切相关。内皮化程度是组织学上预测支架晚期血栓发生的重要指标。
[0007]支架内表面可否及时再内皮化是置入的支架成功与否的标志之一。内皮化，即微创介入术血管支架置入后内皮细胞覆盖支架内表面的过程。一旦管径适宜的支架置入人体血管，支架的支杆即于相应血管壁上形成凹槽，即嵌入作用。而支杆间未被嵌入的部位则不同程度地残留一些内皮细胞，这些细胞逐渐呈多中心生长、相互融合，最终覆盖了整个支架内壁。内皮化过程应该在数周内完成。延迟内皮化的不良作用，与涂层药物，如雷帕霉素和紫杉醇等对血管内皮细胞生长的抑制作用有关，即涂层药物在抑制平滑肌细胞增生的同时，同样也作用于内皮细胞，导致血管支架内壁内皮化增长缓慢。
[0008]而金属涂药支架在血管内长期存留可引起血管的慢性损伤，后期可造成血管中层的萎缩、动脉瘤形成及反应性的内膜增生，最终导致血管再狭窄的发生(Rab ST,KiHgsB, Roubin GS, et al.Coronary aneurysms after stent Placement: a suggest1nof altered vessel wall healing in the Presence of ant1-1nflammatory agents.J Am Coll Card1l 1991,18:1524)。由于支架植入血管后主要是在损伤愈合的特定时间内对血管起力学支撑的作用(对于冠脉支架一般在半年内)，因此理想的血管支架，应该给予病变段足够的机械支撑且在愈合后被机体逐步吸收(Colombo A，KarvouniE.B1degradable stents: ^fulilling the miss1n and stepping away，，.Circulat1n，2000，102:371-373)。
[0009]近年来，不少研究机构和血管支架生产商试图研制新型生物可降解性血管支架，希望这种支架既可暂时支撑管壁，保持血管通畅，又能在后期被机体逐步吸收。
[0010]用于制作生物降解血管支架的材料有聚乳酸(polylacticacid，PLA)、L-聚乳酸(polyLlactic acid，PLLA或LPLA)、聚轻基乙酸/聚乳酸共聚物(polyglycolicacid/polylactic acid，PGLA)、聚己内酯(polycaprolactone, PCL)、聚轻基丁酸戊酯(polyhydroxylbutyrate valerate, PHBV)、聚乙酰谷氨酸(polyacetylglutamicacid，PAGA)、聚正酯(polyorthoesters, Ρ0Ε)和聚氧化乙稀/聚丁稀共聚物(polyethyleneoxide/polybutyIene terephthalate， ΡΕ0/ΡΒΤΡ)、聚丙交酯共己内酯共聚物(Poly-L-lactide/caprolactone,PLC)等。目前支架材料应用较多的为 PLA，PLLA 及 PGLA。在美国，PLLA和PGLA已被食品与药物管理局(FDA)批准为可应用于人体的生物工程材料。Venkatraman等通过改进工艺，使PLLA支架的支撑力达到0.21?0.25MPa，而普通的不锈钢支架的支撑力为0.20?0.22MPa。在机械强度上，PLLA已达到金属支架水平。
[0011]做为下一代血管支架发展方向之一，国内也有医疗科研机构对聚乳酸血管支架进行了不少研究。专利申请《生物可降解性基因释放血管支架及其制备方法》(专利申请号:200510080065.2)中，曾提及用聚乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)和聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(polyglycolic acid/polylactic acid，PGLA)制备生物可降解血管支架的方法。证明制备好的支架具有良好的机械强度和生物相容性，对防治血管再狭窄效果明显，使用安全。
[0012]但是，目前研究聚乳酸及聚乳酸共聚物都是采取溶剂法，先对聚乳酸进行溶解，制成溶液，在模具里成型为细丝再缠绕成支架。这种制备方法目前不能用于工业化大规模生产，制约了可降解支架的发展和市场化推广。
[0013]另外，受限于材料和加工手段的原因，现有的可降解支架的管材壁厚都比金属支架厚。通常情况下，可降解支架的壁厚是金属支架的2倍或更多，如此，增厚的壁厚为内皮细胞爬上支架杆并完全包裹增加了难度，从而使得支架内表面难以再内皮化。
【发明内容】
[0014]为了解决上述现有技术存在的可完全生物降解性血管支架的无法工业化大规模生产以及支架内表面难以再内皮化的问题，本发明旨在提供一种生产可完全生物降解性血管支架的方法以及由此获得的血管支架。
[0015]本发明提供一种生产可完全生物降解性血管支架的方法，包括如下步骤:S1，提供可降解聚合物材料颗粒，将所述可降解聚合物材料颗粒真空干燥，使得所述可降解聚合物材料颗粒的含水率降至300ppm以下，然后通过管材挤出机形成管材支架本体；S2，在4-100°C的温度下，对所述管材支架本体进行初生拉伸形成初生支架本体，所述初生拉伸包括截面轴向拉伸和线性轴向拉伸，所述截面轴向拉伸为8-20倍，所述线性轴向拉伸为3-5倍；S3，在可降解聚合物材料的玻璃化温度和最快结晶速率对应温度之间的温度下，对所述初生支架本体进行双轴拉伸形成微晶网格结构支架本体，所述双轴拉伸包括轴向拉伸和径向拉伸，所述轴向拉伸为-0.5-3倍，所述径向拉伸为2-8倍；S4，通过飞秒激光切割机对所述微晶网格结构支架本体进行切割形成网状镂空支架本体；S5，对所述网状镂空支架本体进行压握，形成最终的血管支架。
[0016]所述步骤SI中的可降解聚合物材料为L-聚乳酸和DL-聚乳酸的共混物，或者L-聚乳酸和聚丙交酯共己内酯的共混物。
[0017]所述步骤SI中的管材挤出机的模头的半角α为5-12°。
[0018]所述步骤S3中的温度下限为所述最快结晶速率对应温度的60% -80%。
[0019]所述步骤S3中的所述轴向拉伸为0-2倍。
[0020]所述步骤S3中的拉伸速度Vx为0.lmm/min-5mm/min,膨胀速度Vr为0.1mm/s-10mm/s，张力 F 为 0.5N-50N 之间，压力 P 为 6Atm_20Atm 之间。
[0021]所述微晶网格结构支架本体的外径为2.0-10.0mm，壁厚为0.08-0.80mm。
[0022]所述步骤S4包括将所述微晶网格结构支架本体切割成长度为8mm-40mm的网状镂空支架本体，应用激光单脉冲时间100-800fs，单脉冲能量5-150微焦，激光频率1-100KHZ，波长 100-800nm。
[0023]所述步骤S5包括在超声波清洗机里用异丙醇清洗所述网状镂空支架本体，然后在百级洁净空间内室温静置，促使残留在支架上的异丙醇全部挥发干净。
[0024]所述步骤S5包括对清洗后的网状镂空支架本体利用支架喷涂机上进行药物喷涂，所用药物为西罗莫司和聚乳酸混合丙酮溶液，所述西罗莫司的载药量在30-1000 μ g之间，涂层厚度在2-20 μ m之间。
[0025]所述步骤S5包括将载药后的网状镂空支架本体置于百级层流烘箱里干燥，使得支架本体上的溶剂成分完全挥发。
[0026]所述步骤S5包括将干燥后的网状镂空支架本体在支架压握机上进行压握，压握完成后形成最终的血管支架，压握后的该血管支架的直径在1.0Omm到1.80mm之间。
[0027]本发明还提供一种根据上述方法生产的可完全生物降解性血管支架。
[0028]本发明提供的可完全生物降解性血管支架，完全由可降解聚合物材料颗粒形成，在具备普通金属支架特性的同时，在病变部位复原后，将完全被身体吸收，避免了金属支架永久存留而带来的后期安全隐患。本发明提供的可完全生物降解性血管支架，通过初生拉伸和双轴拉伸形成微晶网格结构支架本体，具有薄壁、支撑性好、加工耐受性好和临床通过性好等优点，完全满足血管支架的机械性能要求。本发明提供的可完全生物降解性血管支架，通过