一种含蔗糖的罗氟司特片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含蔗糖的罗氟司特的片剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下简称C0PD) 是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈进行性发 展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。coro主要累及肺脏， 但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要 意义。在吸入支气管舒张剂后，如果一秒钟用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEVi/ FVC% )〈70%，则表明存在不完全可逆的气流受限。根据FEV/FVC、FEV1%预计值和临床表 现，coro的严重程度分为轻度、中度、重度和极重度四个分级。coro病程分期包括稳定期和 急性加重期，急性加重期时，在疾病过程中，病情出现超越日常状况的持续恶化，并需改变 coro的日常基础用药。
[0003] 哮喘是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000 万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸 闷或咳嗽等症状为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、花粉等刺激 性气体或变应原之后发作，夜间和（或）清晨症状也容易发生或加剧。症状通常是发作性 的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致 命。控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，导致活动、运动受限，使生 命质量下降。哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰 竭等并发症。
[0004] 罗氟司特和其活性代谢物（罗氟司特N-氧化物）是选择性磷酸二酯酶4 (PDE4) 抑制剂。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物抑制TOE4 (在肺组织中一种主要的环-3'，5' -磷 酸腺苷（环AMP)-代谢酶）活性导致细胞内环AMP的蓄积，通过这种特殊机制罗氟司特在 哮喘和coro患者中发挥其治疗作用。
[0005] 罗氟司特在水和含水系统中的溶解度较低，在水中的溶解度仅为0. 52-0. 56mg/L。 罗氟司特在正辛醇和PH7. 4磷酸盐缓冲液中的分配系数为logP= 3. 99,为低溶解度高渗 透性药物。罗氟司特的生物利用度基本上取决于药物从固体制剂中的溶出，溶出快，吸收就 快。
[0006] 对物料进行微粉化处理，是改善水难溶性药物最常用的处理方法，申请号分别为 201210261940. 7、201210070877. 9、201210593342.X的专利申请，公开了罗氟司特不同的微 粉化处理方法，粒径应优选小于20μm。在一定程度上改善药物的溶解度和溶出度。但罗氟 司特自身或罗氟司特与乳糖一起进行气流粉碎时产生的静电作用使罗氟司特极易堵塞进 料口和出料口，且粘附粉碎机器壁，需要及时清理进料口和出料口，比较耗时而且造成物料 的浪费。
[0007] 申请号为03804230. 4的专利申请，公开了以聚乙烯吡咯烷酮（PVP)为赋形剂 的罗氟司特口服剂型，采用PVP为粘合剂或者采用PVP与其他粘合剂一起作为混合粘合 剂，制备罗氟司特-PVP固溶体，喷雾干燥制粒，以提高罗氟司特的溶出和吸收。申请号为 201110238135. 8的专利申请，在处方中加入了倍他环糊精，增加罗氟司特的溶解度和溶出 度。申请号为201210492939. 5的专利申请中将活性成分罗氟司特与丙酮、乙醇、纯化水、聚 维酮K30制成罗氟司特溶液，并将该溶液喷雾至乳糖、预胶化淀粉上进行制粒，增加罗氟司 特的溶解度和溶出度。申请号为201210374945. 0的专利申请中，将活性成分罗氟司特与羟 丙基甲基纤维素分别溶解或悬浮于乙醇与水的混合溶液中，以此溶液作为粘合剂，再与其 它药物赋形剂进行制粒和压片。这些制备工艺虽然可以提高罗氟司特的快速溶出，但工艺 可控性差，重现性不好。
[0008] 申请号为200680014828. 6的专利申请中采用了将罗氟司特与玉米淀粉一起在行 星式磨粉机中生产研碎物的方式制备罗氟司特固体分散体。申请号为201210564324. 9的 专利申请中，采用研磨法制备罗氟司特固体分散体，并且还加入表面活性剂十二烷基硫酸 钠作为稳定剂。研磨法虽然操作简单，但耗时较长，而且研磨终点无法直观判断，工艺可控 性差。
[0009] 米用普通粉碎方法对罗氣司特进彳丁粉碎时，粒径一般在70-100μm，在粉碎后能在 一定程度上加快罗氟司特的溶出，但还达不到快速及完全溶出的要求。对罗氟司特进行气 流粉碎，粒径可以控制在30μm以下，能够解决罗氟司特快速溶出的问题，但气流粉碎产生 的静电作用使罗氟司特极易堵塞进料口和出料口，且粘附粉碎机器壁。
[0010] 固体药物可以多种固态形式存在，包括多晶型、溶剂（水）化物、盐、共结晶和非晶 态（无定型）等，非晶态和晶态间的溶解度差异显著大于各晶型间溶解度差异，非晶态常作 为增加药物溶解度的首选方法。药物以非晶态形式存在，溶解度显著高于经微粉化处理的 药物，且处方中无需加入增溶剂，安全性更好。
[0011] 离心纺丝即传统的棉花糖的制备工艺，其原理是在高速离心的状态下，将高温熔 融后的药物与蔗糖的混合液由约200μπι的出糖器网孔中甩出，药物与蔗糖的混合液遇冷 瞬间凝固成丝。成丝后的蔗糖已不再呈晶体结构，蔗糖分子的排列不再有规律，而变得杂乱 无章，也就是呈现无定型状态。被无定型的蔗糖包裹的药物其分子也无法像晶态那样有序 排列，也呈现出无定型状态，通过将药物由晶态转变为无定型态，提高药物的溶解度和溶出 度。
【发明内容】
[0012] 本发明主要是解决水难溶性药物罗氟司特的快速溶出问题。
[0013]本发明的一个目的是提供一种以罗氟司特为活性成份的片剂。
[0014] 本发明的还一个目的是提供这种片剂的制备方法。
[0015] 将罗氟司特与蔗糖粉按一定比例混合经离心纺丝机（棉花糖机）进行熔化离心纺 丝后，将罗氟司特-蔗糖丝与其他的辅料混合，再加入润滑剂混匀后，压制成片。得到的罗 氟司特片剂，在筛选的溶出介质和溶出条件下，罗氟司特能够快速并且完全溶出，且在干燥 环境中稳定性较好。与未经处理的罗氟司特相比，药物的溶解度增加40-50倍。
[0016] 在本发明的固体制剂中，在每个剂量单位中含罗氟司特0. 5mg。
[0017] 在本发明的固体制剂中，除去蔗糖，还包括药学上可接受的填充剂和润滑剂，还可 能包括崩解剂。
[0018] 所述的填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖的两种或几种 的混合物，微晶纤维素的型号为PH102或PH112,乳糖和甘露醇均为直压型。
[0019] 所述的崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，低取代羟丙基纤维 素的型号为LH21或LH11。
[0020] 所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、气相二氧化硅中的一种或两种的混合物。
[0021] 进行离心纺丝时，罗氟司特与蔗糖的比例应该在一定范围内。罗氟司特比例过高， 非晶态的蔗糖丝无法有效包裹罗氟司特，无法形成非晶态的罗氟司特，达不到预定的目标； 罗氟司特的比例过低，则蔗糖用量较大，需要加入大量的其它辅料才能完成压片工序，最终 制备的罗氟司特片重较大。罗氟司特与蔗糖的比例在1:40 - 1:6之间，能够满足要求，优 选 1:20 - 1:7。
[0022] 本发明的罗氟司特片剂中，罗氟司特与其他成分的比例在1:110 - 1:550,优选 1:120 - 1:300。
[0023] 本发明提供的罗氟司特的片剂按以下制备工艺制备：
[0024] (1)罗氟司特与蔗糖离心纺丝
[0025] 将罗氟司特过80目筛，将蔗糖粉碎并过80目筛。将过80目筛的罗氟司特与蔗糖 粉按照一定比例混合均匀，在5-12Γ干燥环境中将混合物加入到离心纺丝机（棉花糖机） 出糖器中，加热温度约为186°C，待粉末开始熔化时开启离心装置将罗氟司特与蔗糖的混合 液通过筛网甩出成丝并用玻璃棒收集，备用。
[0026] (2)罗氟司特-蔗糖丝与其它辅料混合
[0027] 在5-12Γ干燥环境中，将处方量的罗氟司特-蔗糖丝按照一定比例与预胶化淀 粉、玉米淀粉或微晶纤