人参皂苷f2的肝病预防或治疗用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种人参皂苷F2的肝病预防、改善或治疗用药物组合物、健康功能食 品及饲料组合物。
【背景技术】
[0002] 酒精性肝病根据临床症状可大致分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化， 虽然根据遗传特征、性别而存在个体差异，但已知在每天摄入80g以上的酒精的情况下，诱 发肝病的可能性较高。
[0003] 尤其，酒精性脂肪肝是在酒精的代谢作用下过量生成脂肪酸而脂肪堆积到肝部产 生的疾病，当堆积在肝部的脂质所占的比重为5%以上时定义为脂肪肝。堆积的脂质的种类 大部分为中性脂肪（triglyceride(甘油三酯））。
[0004] 导致酒精性脂肪肝的原因有很多。第一，因在酒精代谢过程中产生的过量的氢 (NADH)而在肝内引起脂肪酸氧化减少、脂肪酸浓度增加等，从而致使中性脂肪堆积而可诱 发酒精性脂肪肝。另外，在酒精代谢过程中生成的作为有害的中间生成物质的乙醛与细胞 内的蛋白质结合而阻断向肝外部排出蛋白质的通道，并且诱发脂质过氧化而使细胞膜受损 来阻断脂蛋白向肝外部排出，从而可导致在肝的内部堆积中性脂肪。因摄入酒精所致的肝 内脂肪堆积在演化为肝病（肝炎、肝硬化、肝癌）的过程中被认为是非常重要的初期症状。
[0005] 作为可抑制酒精性脂肪肝的物质，已知有谷胱甘肽（glutathione)、2_巯基丙酰基 甘胺酸（2iecaptopropioylglycine)、3_ 氨基-1，2, 4-三唑（3-amin〇-l，2, 4-triazole)、 Ν,Ν' -二苯基-对苯二胺（Ν,Ν' -diphenyl-p-phenylenediamine)等具有抗氧化活性的物 质；S-腺苷基-L-蛋氨酸（S-adenosyl-L-Methionine)、甜菜碱（betaine)等磷脂质及谷胱 甘肽合成促进物质；L-甘氨酸（L-glycine)、L_半胱氨酸（L-cysteine)等促进酒精代谢的 物质等（韩国公开专利第2012-0138392号）。然而，仍需要一种既无副作用效果又出众的 酒精性肝病治疗剂。
[0006] 另一方面，曾报告人参皂苷F2在乳腺癌干细胞（CSCs)中进行自体吞噬 (autophagy)的同时杀灭细胞，从而在乳腺癌中表现出抗癌效果（MaiTTetal.2012;28; 321 (2) : 144-53)，在SD小鼠的异种移植模型中，人参皂苷F2对胶质母细胞瘤表现出抗癌效 果（ShinJYetal. 2012 ;36 (1):86-92)。另外，已知还可将人参皂苷F2用作去皱、美白或 祛痘用化妆原料组合物（韩国公开专利2014-0013795)。然而，未曾揭示人参皂苷F2的肝 病治疗效果。
[0007] 在这种背景下，本发明人等为了开发用于治疗肝病的方法而进行锐意研究，结果 确认到如下情况而完成了本发明：可从人参中提取的人参皂苷F2不仅可保护肝脏而避免 引起酒精肝的损伤，还可抑制肝内中性脂肪的形成、堆积及炎症，从而可用作各种酒精性或 非酒精性肝病的预防或治疗用途。
【发明内容】
[0008] [发明要解决的问题]
[0009] 本发明的一个目的在于提供一种包含人参皂苷F2的肝病预防或治疗用药物组合 物。
[0010] 本发明的另一目的在于提供一种包含人参皂苷F2的酒精性肝病预防或改善用健 康功能食品。
[0011] 本发明的又一目的在于提供一种包含人参皂苷F2的肝病预防或改善用饲料组合 物。
[0012] 本发明的又一目的在于提供一种包含向个体投用所述药物组合物的步骤的肝病 治疗方法。
[0013] [解决问题的手段]
[0014] 为了达成所述目的，作为本发明的一个实施方式，提供一种包含人参皂苷F2的肝 病预防或治疗用药物组合物。
[0015] 人参皂苷F2作为以下述化学式1表示的四环系原人参二醇（pro， protopanaxadiol)阜苷，是吸收及药效相对出色于主要阜苷的次要阜苷的一种。
[0016] [化学式1]
[0017]
[0018] 在本发明中，人参皂苷F2可使用从市售或在自然界中栽培或摘取的人参中分离 的人参皂苷F2、或从所分离出的人参皂苷转化的参皂苷F2。或者，可使用通过合成方法而 合成的人参皂苷F2,只要为本发明的表现出肝病预防或治疗效果的人参皂苷F2,则可无限 制地使用。
[0019] 作为所述肝病的一例，可选自由肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝功能不全及肝癌所构成 的群组，但并不限制于此。
[0020] 肝炎是指肝细胞及肝组织的炎症，如果因慢性肝炎而长期反复破坏肝细胞并再生 的过程，则肝内的纤维组织与再生结节增加而演变为肝硬变或肝硬化。如果肝硬变发展到 一定等级以上，贝丨彳可诱发肝性脑病（Hepaticencephalopathy)、食道静脉曲张（Esophageal varix)等并发症。
[0021] 脂肪肝（fattyliver)是指肝中堆积有大于在正常的肝中脂肪所占的比例（5% ) 的脂肪。所述脂肪肝可为酒精性脂肪肝或因肥胖、糖尿病、高血脂症或药物等引起的非酒精 性脂肪肝。
[0022] 肝功能不全是肝合成功能及解毒功能下降的状态，混合存在肝炎与肝硬变而体 现。
[0023] 所述肝病可为通过AST、ALT、ALP、GGT或胆红素（Bilirubin)来诊断的疾病。
[0024] 本发明人等确认到人参皂苷F2在肝细胞株中抑制作为因T0901317而增加的脂肪 合成基因的SREBPlc及FAS的表达，所述T0901317是作为刺激脂肪生成的蛋白质的肝X受 体（LXR，liverXreceptor)的激动剂（agonist)(实施例2,图5e、图5f至图5g)。因此， 确认到人参皂苷F2在肝细胞、肝星状细胞中抑制脂肪合成的效果优异，具体而言，人参皂 苷F2抑制酒精性内源性大麻素的产生而减少相邻的肝细胞内的CB1R信号传递，由此抑制 在肝内形成脂肪。因此，本发明的包含人参皂苷F2的药物组合物可有效预防、治疗因形成 肝脂肪所致的非酒精性及酒精性肝病。
[0025] 作为所述肝病的另一例，可为酒精性肝病。所述酒精性肝病是指因过量饮酒所致 的肝疾病。
[0026] 酒精性肝炎是因过量摄入酒精而氧化应激及各种炎症介质（TNF， proinflammatorycytokine，IL-Ιβ、IL_6、IL_8)增加，由此生成反应性代谢产物与氧物种 (oxygenspecies)而对肝细胞的防卫机制造成影响。因此，正常的肝再生机制受损而诱发 肝坏死（McClainCJ等，SeminLiverDis1999;19:205-219)。
[0027] 酒精性脂肪肝（NAFLD)是因过量饮酒而导致中性脂肪堆积到肝组织的疾病， 已知酒精对糖代谢及脂肪代谢产生影响而使肝细胞的NADH/NAD+比例与脂肪合成所需 的前驱物增加，从而增加中性脂肪的合成并减少分解（NeumanMG等，ExpMolPathol 95:376-384)，过多生成的乙醛弱化肝细胞的主要蛋白质及脂质的功能，减少蛋白质合 成并使中性脂质堆积，引发肝细胞损伤（ReubenA. 2008.CurrOpinGastroenterol 24:328-338)。当持续摄入酒精时，脂肪肝还会发展成肝炎、肝硬变、肝癌。
[0028] 本发明人等通过分析血清确认到人参皂苷F2可减少因酒精而增加的血清内的 ALT、AST数值（实施例1，图2)，通过肝组织染色确认到人参皂苷F2可减少因投用乙醇所 致的炎症及细胞损伤（图3a、图3b)。
[0029] 另外，确认到人参皂苷F2通过在酒精性肝炎中增加抑制如巨噬细胞或嗜中性粒 细胞的炎症细胞的活性的调节性T细胞（Treg)的分布来保护肝脏（图6a及图6b)，且确认 到抑制因酒精而增加的作为炎性细胞因子的TNF-α、IL-6、IL-17的表达，增加作为抗炎性 细胞因子的IL-10的表达（图6d及图6e)。进而，确认到抑制纯真T细胞向作为表达IL-17 的炎症诱发细胞的Thl7细胞分化（实施例4,图7a至图7c)。
[0030] 因此，人参皂苷F2可缓解因酒精所致的肝炎及由此导致的肝损伤。
[0031] 进而，本发明人等通过血清分析确认到人参皂苷F2可减少因酒精而增加的血清 内的中性脂质（TG)、总胆固醇含量（实施例1，图2)，且通过肝组织染色确认到在因投用酒 精而增加的肝组织中减少中性脂质的堆积（图3a、图3c)。
[0032] 另外，确认到通过抑制SREBPlc与FAS、CB1R、DAGL-α与DAGL-β的表达增加，阻 碍脂肪酸水解酶FAAH、使脂肪氧化的pAMPK的表达减少（图4a至图4c、图5b至图5d)，人 参皂苷F2可预防或抑制肝内脂肪形成及堆积而有效地预防或治疗肝病，所述SREBPlc与 FAS是在肝细胞及肝星状细胞中调节脂肪堆积路径的转录因子，所述CB1R是在肝细胞内合 成脂肪的重要因素，DAGL-α与DAGL-β是使脂肪合成的内源性大麻素合成酶。
[0033] 因此，作为一例，所述人参皂苷F2可为抑制肝内脂肪堆积的人参皂苷F2,且