一种丁酸氯维地平乳剂注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种了酸氯维地平乳剂注射剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 了酸氯维地平（Clevidipine)属于二氨化巧衍生物，是一种超短效的静脉注射用 巧通道阻断剂，是英国AstraZeneca公司研制的新型静脉注射用二氨化巧类巧通道枯抗 剂，后许可给Medicines公司，并于2008年8月1日经美国抑A批准在美国上市。了酸氯 维地平具有高度的血管及必肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。其起效快，作用消除 也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压 药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。了酸氯维地平是一种创新的注射型抗 高血压药物，是10年来美国抑A批准的首个新型静脉注射用抗高血压药，用于治疗口服降 压药不适用或无法获得满意疗效的高血压患者的治疗，其代表了目前治疗药品的一项新进 展，为临床提供了一种快速、精确控制血压的新武器。根据急救室、手术室和监护室所得数 据，了酸氯维地平向医生提供了降血压重要的新观点。
[0003] 因此亟需一种了酸氯维地平乳剂注射剂，W解决目前的临床需求。本发明的目的 是提供一种了酸氯维地平乳剂注射剂及制备方法。
【发明内容】
[0004] -方面，本发明提供一种了酸氯维地平乳剂注射剂，包含了酸氯维地平、注射用 油、乳化剂、助乳剂、等渗调节剂、稳定剂、抑调节剂和注射用水。其中了酸氯维地平重容 百分比为 0. 001 ~1. 0% (w/v)，优选为 0. 02 ~0. 1 % (w/v)，更优选为 0. 03-0. 08% (w/v)， 最优选为0. 05-0. 06% (w/v);注射用油重容百分比为1. 0~50. 0% (w/v)，优选为15. 0~ 25. 0% (w/v)，更优选为 18.0-23.0% (w/v)，最优选为 20.0-21.0% (w/v);乳化剂重容百 分比为0. 1~10% (w/v)，优选为1. 0~1. 5% (w/v)，更优选为1. 1-1. 4% (w/v);最优选 为1.2-1. 3% (w/v);助乳剂重容百分比为0.001~2.0% (w/v)，优选为0.01~0.05% (w/ V)，更优选为0.015-0. 04 % (w/v)，最优选为0.02-0. 03 % (w/v);等渗调节剂重容百分比 为0. 1~10. 0 % (w/v)，优选为1. 0-5. 0 % (w/v)，更优选为2. 0~2. 5 % (w/v)，最优选为 2. 2-2. 3 % (w/v);稳定剂重容百分比为0.001~5.0 % (w/v)，优选为0.005~2.0 % (w/ V)，更优选为0.0075 %~0.2 % (w/v)，最优选为0.01-0. 015 % (w/v);注射用水为余量；其 中所述注射用油为橄揽油。
[0005] 在本发明的一个实施方案中，所述乳化剂为大豆磯脂或蛋黄卵磯脂。
[0006] 在本发明的一个实施方案中，所述助乳剂为油酸或油酸钢中的一种或多种。
[0007] 在本发明的一个实施方案中，所述等渗调节剂为注射用甘油。
[0008] 在本发明的一个实施方案中，所述稳定剂为构稼酸、构稼酸钢盐、己二胺四己酸、 或己二胺四己酸钢盐中的一种或多种。
[0009] 另一方面，本发明提供一种制备所述了酸氯维地平乳剂注射剂的方法，包括W下 步骤：
[0010] (1)预热注射用油，加入了酸氯维地平、乳化剂、助乳剂，W 2000~120(K)rpm的转 速揽拌形成均一的油相；
[0011] (2)将等渗调节剂和稳定剂加入预热的注射用水中，W 300~3000rpm的转速揽拌 形成均一的水相，调节抑值至9. 1~9. 6 ;
[001引 做在W 2000~1200化pm的转速揽拌的条件下，将油相缓慢加入水相中，形成初 乳；
[001引 （4)在40~140Mpa的压力下对初乳进行高压均质乳化，至平均粒径为200~ 350nm，90%粒径累积值为300~500nm ;
[0014] 巧）过滤，充氮，灌装；
[0015] (6)旋转水浴灭菌。
[0016] 所述了酸氯维地平乳剂注射剂的旋转水浴灭菌方法，其特征在于灭菌过程中温度 维持在121~127°C，时间维持在3~12min，转速在3~15巧m。
【附图说明】
[0017] 图1是本发明实施例1制备的了酸氯维地平乳剂注射剂的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0018] W下通过具体实施例详述本发明，但本发明并不仅限于下述的实施例。
[001引 实施例1
[0020] 将210g注射用橄揽油（购自德国Lipoid GmbH,产品质量符合欧洲药典7. 0版 巧P7. 0))预热至8(TC，加入13g蛋黄卵磯脂和0. 2g油酸，W 2500巧m的速度揽拌形成均一 的油相后缓慢加入0. 5g 了酸氯维地平原料药，W 3000rpm的速度揽拌使其均匀溶解于油 相；将22. 5g注射用甘油、0. 15g己二胺四己酸二钢加入适量的预热至80°C的注射用水中， W 1000巧m的速度揽拌形成均一的水相，用氨氧化钢溶液将pH调至9. 2 ; W 5000巧m的速度 揽拌的条件下，将油相缓慢滴入水相中，用注射用水将体系定容至1000ml，揽拌20min，均 匀分散后形成乳白色的初乳；转入高压均质机内，30°C下，均质压力80Mpa的条件下进行高 压均质6次，实时监测每次均质后的粒径。测定方法为取0. 1ml样品，用经孔径为0. 22 μ m 的微孔滤膜滤过的水400ml稀释，摇匀，作为供试品溶液。采用动态光散射粒度仪（英国马 尔文公司型号ZS90)进行测定。至平均粒径约300nm，90%粒径累积值约400nm ;依次用孔径 为3. 0 μ m、l. 0 μ m的滤膜进行过滤，充氮气，分装于100ml输液瓶中，加塞；用容积为10化 的XASM型旋转灭菌柜（山东新华医疗器械有限公司）在12rC下W 5巧m的转速进行旋转 水浴灭菌8分钟。
[00川 实施例2
[0022] 将205g注射用橄揽油（购自德国Lipoid GmbH,产品质量符合欧洲药典7. 0版 巧P7. 0))预热至75°C，加入12g蛋黄卵磯脂和0. 3g油酸，揽拌形成均一的油相后缓慢加入 0. 55g 了酸氯维地平原料药，W 3000rpm的速度揽拌使其均匀溶解于油相；将2：3g注射用甘 油、0. 05g构稼钢、0.1 g己二胺四己酸加入适量的预热至75°C的注射用水中，W 1000巧m的 速度揽拌形成均一的水相，用氨氧化钢溶液将抑调至9. 2 ; W lOOOrpm的速度揽拌的条件 下，将油相缓慢滴入水相中，用注射用水将体系定容至1000ml，揽拌15min，均匀分散后形 成乳白色的初乳；转入高压均质机内，25°C下，均质压力80Mpa的条件下进行高压均质7次。 实时监测每次均质后的粒径。测定方法为取0. 1ml样品，用经孔径为0. 22 μ m的微孔滤膜 滤过的水400ml稀释，摇匀，作为供试品溶液。采用动态光散射粒度仪（英国马尔文公司型 号ZS90)进行测定。至平均粒径约280皿，90%粒径累积值约380皿；依次用孔径为3. 0 μ m、 1. 0 μ m的滤膜进行过滤，充氮气，分装于100ml输液瓶中，加塞；用容积为10化的XASM型旋 转灭菌柜（山东新华医疗器械有限公司）在12rC下W 8巧m的转速进行旋转水浴灭菌10 分钟。
[002引 实施例3
[0024] 将200g注射用橄揽油（购自德国Lipoid GmbH,产品质量