药用活 性炭，揽拌吸附，脱炭，中间体检测合格后，药液经0.22WI1除菌过滤，灌装1000瓶，3个小时内 将搁板溫度恒速降至-50°C，制品溫度达-30°C后，继续保溫5小时。冷阱溫度快速降至-50°C W下，箱内真空度达lOpa。用2.5个小时将搁板溫度恒速缓慢升至-3°C，保溫8.5小时。2个小 时内搁板溫度恒速升至40°C，待制品溫度达37°C后，继续保溫7小时。检查真空度变化情况， 结束整个冻干过程，全压塞，出箱，用侣塑组合盖社口，即得。冻干过程耗时28小时。记为冻 干剂D1。
[0053] 对比例2:盐酸吉西他滨冻干粉针制备
[0054] 按照中国专利200910032906.0中实施例1的方法制备冻干粉针称取228g甘露醇与 22.8g醋酸钢，加80 %量注射用水，溶解并揽拌均匀，再加入228g盐酸吉西他滨，溶解并揽拌 均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氨氧化钢溶液调抑至2.7，经中间体检查合格后，加注射 用水定容至6000ml。经0.22WI1的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于25ml西林瓶中，将装盘待冻干 样品置冻干箱中，关闭箱口，开机，打开循环累、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品溫度下 降，3小时后制品溫度达到-30°C，然后继续冷冻，1.5小时后使制品溫度达到-40°C左右时， 关闭板冷阀，开启电加热和渗冷阀自动设置，保持该制品溫度9.5小时，开启冷凝器阀，使冷 凝器阀1小时后溫度达到-45°C时，开启真空系统，当前箱真空达到20化W下时，开始升溫升 华干燥，经10小时使得最后的干燥溫度为30°C，保持该溫度15小时，至关闭中隔阀前箱真空 无显著破坏后，压塞，出箱，用侣塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。冻干过程耗时40 小时。记为冻干剂D2。
[0055] 对比例3:盐酸吉西他滨冻干粉针制备
[0056] 按照中国专利201210066784.9中实施例1的方法制备冻干粉针。盐酸吉西他滨冻 干粉针制备：盐酸吉西他滨228g、HP-i3-CD100g、甘露醇lOOg、醋酸钢12.5g、注射用水加至 2500ml、共制成1000瓶。按处方称取原辅料，加入冷却至25°C的注射用水，用量为80%，溶解 并揽拌均匀，用Imol/L盐酸或Imol/L氨氧化钢溶液调抑3.0，经中间体检查合格后，加注射 用水定容至全量;溶液经0.45μπι、0.22WI1的微孔滤膜过滤后送至灌装间，灌装于西林瓶中， 半压塞、装盘、置冻干箱中，关闭箱口，开机，将板层溫度先W约0.8°C/min的速率从室溫降 至到-25°C，并在此溫度下维持2小时，开启真空系统，W每小时升高2.5°C的升溫速度升溫 至-15°C，维持6小时，继续W每小时升高10.0°C的升溫速度升溫至25°C，维持5小时，停真空 累，通入氮气，压塞、放气、出箱，用侣塑组合盖社口，经质检合格后包装，即得。冻干时间合 计22小时。记为冻干剂D3。
[0057] 实施例2稳定性测试
[0058] 对比实施例1中的冻干剂1#与对比例3得到的冻干剂D1的稳定性，ii试不同条件下 的杂质含量，如表4所示，可W看出本申请的技术方案制备得到的盐酸吉西他滨冻干剂不仅 工艺简单、成本低，而且具有优异的稳定性。
[0059] 表4稳定性试验结果-杂质含量
[0060]
[0061] 注:杂质含量小于0.2 %为合格。
[0062] W上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请W较佳实施例掲示如上，然而并非用W限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述掲示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，其特征在于，包括步骤： a) 将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调节溶液pH至2.5~ 3.5,得到溶液A; b) 将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西他滨 冻干剂。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中加水量为:每228重量份 盐酸吉西他滨的加水量为500~1000重量份注射用水； 优选地，所述步骤a)中加水量为:每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为500重量份注 射用水。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他 滨的重量配比为:228重量份盐酸吉西他滨和200~300重量份的骨架材料； 优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228重量份盐酸吉西他 滨和250重量份的骨架材料。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的 温度为40°C~60°C; 优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为45°C~55°C; 进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为50°C。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的 时间为20min~60min; 优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为25min~35min; 进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为30min。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶 液A总重量的0.01 %~0.2% ; 优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02~0.1 % ; 进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02%。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A 与活性炭接触，过滤，滤液由室温降温至_20°C以下，在10~20pa的真空下升温至30~50°C， 干燥后得到盐酸吉西他滨冻干剂。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A 与活性炭接触，过滤，滤液由室温20min以内降温至-40°C，在10~20pa的真空下以2~5°C/ min的升温速度升温至35°C，再于35°C下干燥1~2小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的骨架材料选自甘露 醇、乳糖、右旋糖苷中的至少一种;所述步骤a)中的缓冲剂pH调节剂为醋酸钠;所述步骤a) 中的pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由如下步骤组成： a) 将228重量份的盐酸吉西他滨、250重量份甘露醇、12.5重量份醋酸钠，溶解在500重 量份水中，用盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH至2.8~3.2，得到溶液A; b) 将步骤a)得到的溶液A在5 0 °C与0.2重量份活性炭接触3 0miη，过滤，滤液由室温 lOmin降温至_40°C，在10pa的真空下以5°C/min的升温速度升温至35°C，再于35°C下干燥1 小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂。
【专利摘要】本申请公开了一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，步骤如下：a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调节溶液pH至2.5～3.5，得到溶液A；b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西他滨冻干剂。本方法获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低，适合工业化生产。
【IPC分类】A61K9/19, A61K47/26, A61P35/00, A61K31/7068
【公开号】CN105456207
【申请号】CN201511026304
【发明人】李立忠, 王勇, 苏志强, 李海娇, 武晋, 姚荷云
【申请人】山西普德药业股份有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月31日