一种稳定的麻醉药物脂肪乳及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种麻醉药物环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 依托咪醋[R( + )-1-(l-苯乙基)-1氨-咪挫-5-簇酸乙醋]是一种独特的全身麻醉诱 导剂和镇静剂，其安全性明显高于己比妥类药。R型依托咪醋的治疗指数显著高于其他全身 麻醉药。临床前的动物研究也显示注射依托咪醋只引起极微弱的血流动力学改变和呼吸抑 审IJ。依托咪醋安全界限大，清醒迅速安全，对呼吸无明显抑制，对术中无记忆，屯、血管系统稳 定，特别适用于老年、体弱、血容量较低W及具有屯、血管疾病的患者。1983年Ledin曲am的研 究发现依托咪醋可抑制肾上腺皮质功能。依托咪醋抑制肾上腺皮质合成11-e径化酶，大剂 量抑制e-碳链酶，单剂量使用依托咪醋可使肾上腺皮质对刺激的反应减慢4-6小时。由于其 对肾上腺皮质类固醇合成的抑制作用非常强效且时间长，其临床应用受到限制。
[0004] MOC-依托咪醋保留了依托咪醋重要的有利药理特性，包括快速起效，催眠效力高， 血流动力学稳定。它在依托咪醋原有的醋环上连有一个醋键末端，它可W迅速被血液和组 织中的非特异性醋酶代谢。在动物实验中MOC-依托咪醋的麻醉作用只持续几分钟，其对肾 上腺的抑制持续30min，比依托咪醋明显缩短。但是其效能低，降解快，并且代谢产物会在脑 中累积，麻醉苏醒延迟。
[0005] 为减缓MOC-依托咪醋的降解速率，对其结构进行重新设计，得到环丙基MOC-美托 咪醋(CPMM)，在不同种属中进行测试的结果表明，与MOC-依托咪醋相比，其麻醉作用时间是 其4倍，麻醉效力是其8倍，所需剂量小，代谢物的累积大大减少，麻醉恢复迅速（约为5分 钟），肾上腺作用恢复迅速（小于30分钟）。目前并没有关于环丙基MOC-美托咪醋制剂的报 道。
[0006] 专利CN201210415043公开了一种注射用依托咪醋组合物，加入聚乙二醇-12-径基 硬脂酸醋所形成的组合物粒径较小，外观透明。专利CN201310027567提供一种稳定的依托 咪醋脂肪乳剂，其采用较低pH4.5-7.0来防止依托咪醋的杂质依托咪酸含量的增加。专利 CN201510096942公开了一种稳定的依托咪醋脂肪乳剂，通过调整乳化剂憐脂中PC、PE、PG的 比例获得一种稳定性和安全性更高的制剂。
[0007] 对于环丙基MOC-美托咪醋(CPMM)而言，其结构上有两个醋键，与依托咪醋相比，更 容易水解。为了便于CPMM在临床上的使用，有必要提供一种更适合CPMM的稳定性和安全性 较高的脂肪乳剂。
【发明内容】
[0008] 本发明提供一种稳定的麻醉药物环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳及其制备方法。
[0009] 所述环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳脂肪乳包含环丙基MOC-美托咪醋，注射用油，憐 脂酷胆碱，憐脂酷肌醇，其中各组分的重容百分比如下： 环巧基MOC-美巧咪醋 0.02-1 % w/v 注射巧油 5-30.(^ w/v
[0010] 磯脂醜胆碱 0.5-1.8% W/V 磯脂醜肌醇 0.005-0.25% w/v P
[0011] 上述环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳中环丙基MOC-美托咪醋的重容百分比优选为 0.05-0.5%w/v〇
[0012] 上述环丙基MOC-美托咪醋脂肪还含有憐脂酷乙醇胺，且憐脂酷乙醇胺的重容百分 比小于等于0.18 % w/v，更优选为0.06~0.18 % w/v。
[0013] 所述憐脂酷胆碱为天然来源的憐脂酷胆碱及其盐，合成的憐脂酷胆碱及其盐或它 们的任意组合;所述合成的憐脂酷胆碱选自二硬脂酷基憐脂酷胆碱，二油酷基憐脂酷胆碱， 二栋桐酷基憐脂酷胆碱，二肉豆違酷基憐脂酷胆碱，二癸酷基憐脂酷胆碱，二月桂酷基憐脂 酷胆碱，二芥酷基憐脂酷胆碱，1-硬脂酷基-2-油酷基憐脂酷胆碱，1-栋桐酷基-2-油酷基憐 脂酷胆碱，1-肉豆違酷基-2-油酷基憐脂酷胆碱，1-硬脂酷基-2-栋桐酷基憐脂酷胆碱，1-硬 脂酷基-2-肉豆違酷基憐脂酷胆碱，1-栋桐酷基-2-硬脂酷基憐脂酷胆碱，1-栋桐酷基-2-肉 豆違酷基憐脂酷胆碱，1-肉豆違酷基-2-硬脂酷基憐脂酷胆碱，1-肉豆違酷基-2-栋桐酷基 憐脂酷胆碱或其组合。
[0014] 所述憐脂酷肌醇为天然来源的憐脂酷肌醇及其盐、合成的憐脂酷肌醇及其盐或它 们的任意组合;所述合成的憐脂酷肌醇选自二硬脂酷基憐脂酷肌醇，二油酷基憐脂酷肌醇， 二栋桐酷基憐脂酷肌醇，二肉豆違酷基憐脂酷肌醇，1-栋桐酷基-2-油酷基憐脂酷肌醇，二 芥酷憐脂酷肌醇，二月桂酷憐脂酷肌醇或其组合。
[0015] 所述憐脂酷乙醇胺为天然来源的憐脂酷乙醇胺及其盐，合成的憐脂酷乙醇胺及其 盐或它们的任意组合;所述合成的憐脂酷乙醇胺选自二硬脂酷基憐脂酷乙醇胺，二油酷基 憐脂酷乙醇胺，二栋桐酷基憐脂酷乙醇胺，二肉豆違酷基憐脂酷乙醇胺，二芥酷憐脂酷乙醇 胺，二月桂酷憐脂酷乙醇胺或其组合。
[0016] 所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉巧油、橄揽油、挪子油、藍麻油、鱼油、中 链甘油单醋、中链甘油双醋、中链甘油S醋、油酸乙醋、乙酷化单甘油醋、丙二醇双醋、亚油 酸甘油醋、聚乙二醇月桂酸甘油醋或其组合;优选为橄揽油和中链甘油=醋，两者重量比为 1:1。
[0017] 所述环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳中，还包含pH调节剂，所述抑调节剂选自氨氧化 钢、盐酸、憐酸、憐酸盐、巧樣酸、巧樣酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
[001引所述环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳中，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘 油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
[0019] 本发明还提供一种所述环丙基MOC-美托咪醋脂肪乳的制备方法，包括W下步骤：
[0020] (1)油相的制备：向注射用油中环丙基MOC-美托咪醋，憐脂酷胆碱，憐脂酷肌醇，揽 拌使其溶解，作为油相；
[0021] (2)初乳的制备:将步骤(1)油相加入注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
[0022] (3)高压匀化:步骤(2)初乳高压匀化，得精乳；
[0023] (4)过滤，灌封，灭菌，即得。
[0024] CPMM不同于依托咪醋，其含有两个醋键，更容易水解，采用依托咪醋的技术方案并 不能很好的解决其稳定性问题。本发明采用憐脂酷胆碱(PC)与憐脂酷肌醇(PI)组合的方 式，能够显著的提高其稳定性，其次，将憐脂酷乙醇胺(PE)的量限制在一定范围，可W更进 一步的改善其稳定性。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例进一步详细描述本发明，W便本领域普通技术人员能够更清楚地 理解和实施本发明。然而，应当理解的是，本发明并不限于运些实施例。对本发明所作的任 何不背离本发明精神和范围的变更、修改和等同替换，均落在本发明的范围之内。
[00%] 对比例1
[0028] 制备工艺：
[0029] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0030] (2)取大豆油和中链甘油=醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱和憐脂酷乙醇 胺，揽拌溶解，作为油相；
[0031] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0032] (4)调节初乳抑值到6.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0033] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力1000 bar，循环3次；
[0034] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0035] 对比例2
[0037] 制备工艺：
[0038] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0039] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷甘油，揽拌溶解，作为油相；
[0040] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0041 ] (4)调节初乳抑值到7.5±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0042] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力1000 bar，循环3次；
[0043] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0044] 实施例1
[0046] 制备工艺：
[0047] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[004引（2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷肌醇， 揽拌溶解，作为油相；
[0049] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000 化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[(K)加](4)调节初乳抑值到6.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0051] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0052] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0化3]实施例2
[0化5] 制备工艺：
[0056] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0057] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，揽拌溶解，作为油相；
[005引（3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0化9] (4)调节初乳抑值到7.5 ± 0.1，加注射用水至1 OOOml;
[0060] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0061 ] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0062] 实施例3
[0064] 制备工艺：
[0065] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0066] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷肌醇， 揽拌溶解，作为油相；
[0067] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0068] (4)调节初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0069] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0070] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0071 ]实施例4
[0073] 制备工艺：
[0074] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[00巧](2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷肌醇， 揽拌溶解，作为油相；
[00