76] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0077] (4)调节初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[007引（5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[00巧](6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0080] 实施例5
[0082] 制备工艺：
[0083] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0084] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷肌醇， 揽拌溶解，作为油相；
[0085] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0086] (4)调节初乳抑值到7.0,加注射用水至1000 ml;
[0087] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0088] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0089] 实施例6
[0091] 制备工艺：
[0092] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0093] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，揽拌溶解，作为油相；
[0094] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000 化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[00巧](4)调节初乳抑值到7.0 ± 0.1，加注射用水至1 OOOml;
[0096] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0097] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[009引实施例7
[0100] 制备工艺：
[0101 ] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0102] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，揽拌溶解，作为油相；
[0103] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0104] (4)调节初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0105] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0106] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rc，F0〉= 12)。
[0107] 对比例3
[0109] 制备工艺：
[0110] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0111] (2)取大豆油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，揽拌溶解，作为油相；
[0112] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0113] (4)调节初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0114] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力1000 bar，循环3次；
[0115] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0116] 测试例1
[0117] 将实施例1~7W及对比例1~3的样品分别放置于60°C条件下0天，5天，10天测定 乳粒粒径W及水解杂质的含量。平均粒径通常要求小于400nm，对于10%w/v油相的乳剂来 说，平均粒径通常应控制在150~25化m，对于20%w/v油相的乳剂来说，平均粒径通常应控 制在250~350nm。
[011引影响试验结果如表1所示：
[0119]表1影响因素试验结果比较
[0122] 将对比例I和实施例1进行对比，对比例2和实施例2进行对比，可W发现相对于现 有技术中依托咪醋采用的脂肪乳辅料组合，本发明采用的憐脂酷胆碱和憐脂酷肌醇的组合 得到的脂肪乳剂平均粒径更稳定，水解杂质量更低，具有更高的稳定性和安全性。即采用憐 脂酷胆碱(PC)与憐脂酷肌醇(PI)优于憐脂酷胆碱(PC)和憐脂酷乙醇胺(PE)。采用憐脂酷胆 碱(PC)、憐脂酷肌醇(PI)和憐脂酷乙醇胺(PE)显著优于采用憐脂酷胆碱(PC)、憐脂酷甘油 (PG)和憐脂酷乙醇胺(PE)。
[0123] 根据实施例1-7的测定结果可W发现，在本发明的范围内所制得的CPMM脂肪乳剂 粒径稳定，所得的水解杂质含量较低。
[0124] 尽管憐脂酷乙醇胺(PE)有利于稳定制剂的粒径，但根据实施例6-7W及对比例3的 测定结果可W发现，当其含量超过一定量后，PE的增加会导致CPMM的水解杂质含量增加。
[0125] 综上所述，CPMM不同于依托咪醋，其含有两个醋键，更容易水解，采用依托咪醋的 技术方案并不能很好的解决其稳定性问题。采用PC与PI组合的方式，能够显著的提高其稳 定性，其次，将PE的量限制在一定范围，可W更进一步的改善其稳定性。
[0126] 实施例8
[0129] 制备工艺：
[0130] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0131] (2)取橄揽油，加热至60°C，加入CPMM、憐脂酷胆碱、憐脂酷肌醇，揽拌溶解，作为油 相；
[0132] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0133] (4)调节初乳抑值到4.5±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0134] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0135] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
[0136] 实施例9
[013引制备工艺：
[0139] (1)取注射用水，加热至60°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0140] (2)取橄揽油和中链甘油S醋，加热至60°C，加入〔?11、05?(：、05?1，揽拌溶解，作为 油相；
[0141] (3)在高速揽拌条件下将油相缓缓注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；
[0142] (4)调节初乳抑值到7.5±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0143] (5)将初乳转移至高压均质机中，压力lOOObar，循环3次；
[0144] (6)过滤，灌封，高溫灭菌（12rC，F0〉= 12)。
【主权项】
1. 一种环丙基MOC-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，该脂肪乳包含环丙基MOC-美托咪酯， 注射用油，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，其中各组分的重容百分比如下： 环丙基M0C-美托咪酯 0.02-1 % w/v 注射用油 5-30.0% w/v 磷脂酰胆碱 0.5-1.8% w/v 磷脂酰肌醇 0.005-0.25% w/v。2. 根据权利要求1所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，环丙基M0C-美托咪 酯的重容百分比为0.05-0.5% w/v。3. 根据权利要求1或2所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，该脂肪乳含有 磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比小于等于0.18% w/v。4. 根据权利要求3所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重 容百分比为0.06~0.18% w/v。5. 根据权利要求1所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰胆碱为 天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合;所述合成的 磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二 肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆 碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基- 2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷 脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。6. 根据权利要求1所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰肌醇为 天然来源的磷脂酰肌醇及其盐、合成的磷脂酰肌醇及其盐或它们的任意组合;所述合成的 磷脂酰肌醇选自二硬脂酰基磷脂酰肌醇，二油酰基磷脂酰肌醇，二棕榈酰基磷脂酰肌醇，二 肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇，二芥酰磷脂酰肌醇，二月桂酰 磷脂酰肌醇或其组合。7. 根据权利要求1所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述注射用油选自 精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、 中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘 油酯或其组合;优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1。8. 根据权利要求1所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂， 所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组 合。9. 根据权利要求1所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，该脂肪乳包含等 渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。10. -种权利要求1-2任一所述的环丙基M0C-美托咪酯脂肪乳的制备方法，包括以下步 骤： (1) 油相的制备：向注射用油中环丙基M0C-美托咪酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，搅拌使 其溶解，作为油相； (2) 初乳的制备:将步骤(1)油相加入注射用水中，高速剪切分散，形成初乳； (3) 高压匀化:步骤(2)初乳高压匀化，得精乳； (4) 过滤，灌封，灭菌，即得。
【专利摘要】本发明提供一种稳定的环丙基MOC-美托咪酯脂肪乳，该脂肪乳包含环丙基MOC-美托咪酯，注射用油，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，其中各组分的重容百分比为：环丙基MOC-美托咪酯0.02-1%？w/v，注射用油5-30.0%？w/v，磷脂酰胆碱0.5-1.8%？w/v，磷脂酰肌醇0.005-0.25%？w/v。该脂肪乳制剂稳定性和安全性较高，适于临床使用。
【IPC分类】A61P23/00, A61K47/24, A61K31/4174, A61K9/107, A61P25/20
【公开号】CN105663042
【申请号】CN201610075243
【发明人】林静文, 其他发明人请求不公开姓名
【申请人】北京蓝丹医药科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年2月3日