一种达比加群酯纳米混合胶束及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种达比加群酯纳米混合胶束及其制备方法，采用薄膜分散法制备达比加群酯的soluplus/VitaminE?TPGS纳米混合胶束，粒径在70?100 nm范围内。
【专利说明】
一种达比加群酯纳米混合胶束及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明具体涉及一种达比加群酯的纳米混合胶束及其制备方法与应用，属于医药
技术领域。
【背景技术】
[0002] 心房颤动是一种最常见的快速室上心率失常，可能导致多种不良后果，其中卒中 是最严重的并发症之一，致残程度严重且致死危险性大，半数患者在一年内死亡。除此之 外，人工关节置换术也可能引起一系列不良并发症，如深静脉血栓和肺动脉栓塞，严重者甚 至可危及患者生命。而抗凝治疗是降低心房颤动相关卒中死亡率以及预防全身性栓塞的关 键。
[0003] 达比加群酯(dabigatran etexilate)是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血 酶抑制剂，与传统的口服抗凝药华法林相比，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同 时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。 达比加群酯是一种前药，口服经胃肠道吸收后迅速且完全转化成活性成分达比加群，以抑 制纤维蛋白原转化为纤维蛋白从而阻断凝血瀑布及血栓的形成。
[0004] 尽管达比加群酯在抗凝治疗领域是一项重大突破，但是较低的口服生物利用度仍 然限制了其在临床上的应用。其口服生物利用度低的原因主要有以下两个方面，1)达比加 群酯属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Π 类，即：低溶解高渗透性。在水中的溶解度仅为 0.83 μg/ml，其表观溶解度随溶液pH值的增加而减小，但透膜性却反之增加;2)研究显示达 比加群酯为P-gp底物，口服吸收过程中易被肠壁细胞中的P-gp药栗识别而外排从而进一步 减少其吸收。
[0005] 因此，开发合适的剂型以增加达比加群酯在胃肠道的溶出同时抑制P-gp外排来提 高其口服生物利用度是相当有必要的。
[0006] 目前唯一上市的制剂是含达比加群酯甲磺酸盐的酒石酸微丸胶囊，通过制成盐类 增加其溶解度，以及加入酒石酸提供一个相对较低的pH环境也能在一定程度上促进其溶 出。虽然解决了其溶解度低的问题，但是口服该胶囊之后，其口服生物利用度仍然仅为 6.5%，一定程度上限制了其在临床上的应用。
[0007] 现有技术中关于达比加群酯制剂研究，基本上都是延续市售制剂解决其溶解度低 的问题的思路，然而并未解决P-gp外排的技术难题。
[0008] 聚合物胶束(polymer micelles)是指两亲性聚合物在水介质中自组装成的具有 球形内核-外壳结构的纳米胶束，具有热力学与动力学稳定性。而口服聚合物胶束具有以下 优点：1)可以将水不溶性的药物包裹在疏水性的核中从而增加药物的溶解度;2)保护药物 以避免胃肠道的破坏;3)有利于药物跨过胃肠道屏障。
[0009] 本发明人研究发现，将不同的聚合物材料制备成混合胶束不仅可以增加胶束的稳 定性还能提高药物的载药量，与此同时结合具有抑制P-gp药栗作用的载体材料可以更好地 改善达比加群酯在胃肠道的吸收，从而有效地提高药物的生物利用度。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的之一是提供一种提高达比加群酯口服生物利用度的药学制剂。
[0011] 本发明的目的之一，提供一种提高达比加群酯口服生物利用度的聚合物胶束载药 系统，主要通过提高其溶解度和抑制P-gp外排来实现口服生物利用度的提高。
[0012] 本发明的目的之一，提供一种达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶 束及其制备方法。
[0013] 其中，Soluplus为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇(PCA-PVA-PEG)接枝 共聚物，具有优良的两亲性，在水中可自发形成稳定的聚合物胶束，可以有效地增加难溶性 药物在水介质中的溶解度。
[0014] 本发明中，所述的Soluplus的平均分子质量约为90000 g/mol~140000 g/mol，优 选为10000~13000 g/mol。该接枝共聚物具有优良的两亲性，在溶液中可自发形成稳定的 聚合物胶束，能有效地增加难溶性药物在水介质中的溶解度，同时由于Soluplus的亲水性 与非离子性，它的增溶性不会受胃肠道环境的变化，亦有效地避免药物在胃肠道中的降解。
[0015] 本发明中，所述Vitamin E-TPGS是较好的乳化剂、增溶剂，其分子结构中的维生 素 Ε琥珀酸酯链段可增加胶束内核的疏水性，亲水性的PEG链段能够协同Soluplus中的PEG 链段与水分子结合，在胶束周围形成水分子层，避免胶束聚集，提高胶束稳定性。
[0016] 本发明中，所述的Vitamin E-TPGS优选是D-a-Vitamin E和PEG的酯化产物，其中 PEG的分子量为500~5000，优选为1000。该Vitamin E-TPGS，是较好的乳化剂、增溶剂，在水 中能以较低的CMC形成稳定的胶束。Vitamin E-TPGS主要通过对P-gp ATP酶的变构调节从 而抑制肠道细胞P-gp外排栗的能量来源，进而抑制其外排作用。
[0017] 更为关键地，Vitamin E-TPGS还可通过对p-gp ATP酶的变构调节从而抑制肠道细 胞P-gp外排栗的能量来源，有助于载药胶束在小肠部位的跨膜转运。
[0018] 因此，将达比加群酯制成Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束，口服后不仅可 提高达比加群酯在胃肠道的溶解度，还能保护其免受胃肠道的破坏以及抑制P-gp药栗的外 排从而增加在胃肠道的吸收，提高生物利用度，改善其在临床应用的缺点。
[0019] 作为本发明的具体实施方案之一，提供了一种达比加群酯的Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束，其特征在于Soluplus和Vitamin E-TPGS的质量比为（30:1)~（1: 30 );所述载体材料与达比加群酯的质量比为(6:1)~（100:1)。优选地，纳米混合胶束的粒 径为70~100 nm。
[0020]所述混合胶束中的载体材料除了Soluplus/TPGS作为主要成分之外，还可包括辅 助成分，辅助成分包括泊洛沙姆、吐温类、聚乙二醇、聚维酮、PEG-PLA、PEG-PLGA等嵌段共聚 物。
[0021 ] 所述泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407中的一 种或几种。
[0022] 所述吐温类包括吐温80、吐温20、吐温60、吐温40中的一种或几种。
[0023] 所述PEG-PLA、PEG-PLGA也可以选择不同分子量与嵌段比例。
[0024] 所述聚乙二醇包括分子量在400到10000中的一种或几种。
[0025] 所述聚维酮(PVP)包括分子量在2000到50000中的一种或几种。
[0026] 本发明中，所述Soluplus与Vitamin E-TPGS质量比优选为（15:1)~(2:1)。
[0027] 本发明中，所述载体材料与达比加群酯的质量比优选为(10:1)~(35:1)。
[0028] 本发明的目的之一，提供了一种包载达比加群酯的纳米混合胶束的制备方法，包 括如下步骤： (1) 分别将Soluplus、Vitamin E-TPGS各自充分溶解于有机溶剂中； (2) 将含Soluplus的有机溶剂和含Vitamin E-TPGS的有机溶剂一并加入达比加群酯 中，使其和达比加群酯形成均匀的溶液I; (3) 将溶液I旋转蒸发除去有机溶剂，制得以Soluplus和Vitamin E-TPGS为载体的达比 加群酯薄膜； (4) 将步骤(3)所得的薄膜水化，制得Soluplus和Vitamin E-TPGS为载体的达比加群酯 胶束溶液。
[0029] 本发明中，所述有机溶剂是能够溶解含达比加群酯的活性物质和亲水性高分子聚 合物的有机溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或异丙醇，优选为二氯 甲烷、乙腈、甲醇中的其中一种。
[0030] 本发明中，将Soluplus、Vitamin E-TPGS、达比加群酯充分溶解于有机溶剂中，采 用加热、超声或搅拌等促进溶解的方法使它们混合均匀，优选为超声。
[0031] 本发明中，所述步骤(3)中的旋转蒸发温度为20~70°C，优选为30~45°C ; 所述步骤(4)中水化体积为2~30 ml，优选为2~15ml; 所述步骤(4)中水化介质包括但不限于去离子水、生理盐水、PBS，5%葡萄糖，优选为去 离子水与PBS中的任一种； 本发明中所采用的方法包括但不限于薄膜分散法，也可以采用透析法、乳化溶剂蒸发 法或冻干法中的任一种，优选为薄膜分散法。
[0032] 本发明的步骤(4)中的胶束溶液可以进一步冻干形成冻干粉末，然后直接以粉末 的形式灌装胶囊口服，也可以添加其它各种辅料制备成适宜的剂型，例如片剂、丸剂、颗粒 剂等，制备简单且患者易于服用。
[0033] 发明益处 本发明的纳米混合胶束不仅可以增加达比加群酯的溶解度以加快药物的溶出，而且还 能抑制P-gp药栗的外排促进药物吸收，提高药物的生物利用度。
[0034] 本发明的纳米混合胶束可以将药物包裹在疏水内核中，进而有效地避免胃肠道对 药物的破坏。
[0035] 本发明的纳米混合胶束生物利用度高、工艺简单、重复性好、成本低。
【附图说明】
[0036]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中： 图1为达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束的粒径分布图。
[0037]图2为达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束的透射电镜照片，制备 的混合胶束分散均匀，且无团聚现象。
[0038]图3为达比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS纳米混合胶束与达比加群酯混悬液 口服之后肠道吸收的对比图，制备的纳米混合胶束在不同时间点不同肠段吸收均好于混悬 液，其中DBAE代表达比加群酯，DBAE Micelles代表达比加群酯纳米混合胶束。
[0039]图4为健康SD大鼠口服达比加群酯纳米混合胶束与混悬液的药动学曲线(n=5)。
【具体实施方式】
[0040]以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施 例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0041 ] 实施例1 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液3 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液lmL置于含5mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。将 该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40分钟将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱 中过夜，除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化，即 得达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束制剂溶液。
[0042] 实施例2 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液2 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液3 mL置于含5mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。 将该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥 箱中过夜，除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化， 即得达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束制剂溶液。
[0043] 实施例3 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液3 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液lmL置于含7mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。将 该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱 中过夜，除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化，即 得达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束制剂溶液。
[0044] 实施例4 分别取50 mg/mL的Soluplus 丙酮溶液2 mL、50 mg/mL的Vitamin E-TPGS丙酮溶液 1 mL置于含5mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，40°C使载体材料和药物充分溶解。将该溶液 置于旋转蒸发仪40°C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜， 除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨架。然后加入6 ml去离子水超声水化，即得达比加 群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束制剂溶液。
[0045] 实施例5 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液3 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液lmL置于含15 mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。 将该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥 箱中过夜，除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化， 即得达比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS纳米混合胶束制剂。
[0046] 实施例6 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液 1 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液5mL置于含7mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。将 该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸60 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱 中过夜，除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨架。然后加入4 ml去离子水超声水化，即 得达比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS纳米混合胶束制剂。
[0047] 实施例7 分别取25 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液 1 mL、50 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液3 mL置于含7mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。 将该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥 箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化，装 于西林瓶中，置于_80°C预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干24 h，得到白色无塌陷的达 比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS混合胶束制剂冻干粉。该冻干制剂加入适量去离子水 后可在lmin内完全复溶。
[0048] 实施例8 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液2 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液2 mL置于含20 mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材料和药物充分溶 解。将该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干 燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化， 装于西林瓶中，置于_80°C预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干24 h，得到白色无塌陷的 达比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS混合胶束制剂冻干粉。该冻干制剂加入适量去离子 水后可在lmin内完全复溶。
[0049] 实施例9 称取150 mg的Soluplus、25 mg的Vitamin E_TPGS、7mg的达比加群酯置于西林瓶中，加 入2 ml二甲基亚砜超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置冰箱-80°C预冻过夜，然后 放入冷冻干燥机中冻干24h，得到白色的泡沫状达比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS混 合胶束制剂的冻干粉。该冻干制剂加入适量去离子水后可在数分钟内完全复溶。
[0050] 实施例10 称取150 mg的Soluplus、25 mg的Vitamin E_TPGS、5mg的达比加群酯置于西林瓶中，加 入2 ml二甲基亚砜超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置冰箱-80°C预冻过夜，然后 放入冷冻干燥机中冻干24h，得到白色的泡沫状达比加群酯Soluplus/VitaminE-TPGS混 合胶束制剂冻干粉。该冻干制剂加入适量去离子水后可在数分钟内完全复溶。
[0051 ] 实施例11 称取100 mg的Soluplus、75 mg的Vitamin E_TPGS、20mg的达比加群酯置于西林瓶中， 加入2 ml二甲基亚砜超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置冰箱-80°C预冻过夜，然 后放入冷冻干燥机中冻干24 h，得到白色的泡沫状达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS 混合胶束制剂冻干粉。该冻干制剂加入适量去离子水后可在数分钟内完全复溶。
[0052] 实施例12 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液3 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液lmL、3 mg PEG 2000-PLA置于含7mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声使载体材 料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室 温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去 离子水超声水化即得达比加群酯Soluplus/PEG 2000-PLA/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束 制剂溶液。
[0053] 实施例13 分别取50 mg/mL的Soluplus 二氯甲烧溶液3 mL、25 mg/mL的Vitamin E-TPGS二氯甲 烷溶液lmL、5 mg的泊洛沙姆237(P 237)置于含7mg达比加群酯的25 ml圆底烧瓶中，超声 使载体材料和药物充分溶解。超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪 37 °C下旋蒸40 min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶 剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入2 ml去离子水超声水化即得达比加群酯Soluplus/P 237/Vitamin E-TPGS纳米混合胶束制剂溶液。
[0054] 对照例1 分别取50 mg/mL的Soluplus二氯甲烧溶液3 mL置于含7mg达比加群酯的25 ml圆底烧 瓶中，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪37 °C下旋蒸40 min将有 机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂，得干燥透明的药膜骨 架。然后加入2 ml去离子水超声水化，即得达比加群酯Soluplus纳米混合胶束制剂溶液。
[0055] 试验例1 按照实施例3制备达比加群酯纳米混合胶束制剂，用动态光散射法测定平均粒径，透射 电镜观察胶束的微观形态，超滤法测定胶束的载药量与包封率。结果显示粒径在70~100 nm范围内，图1为达比加群酯Soluplus/Vitamin E-TPGS混合胶束的粒径分布图。如图2所 示，胶束的显微形态呈均匀分散的圆球形。HPLC测定达比加群酯的载药量为3.7%(W/W)，包 封率为98.16%。
[0056] 试验例2 制备不同材料比的达比加群酯胶束，并将制备好的胶束溶液放入10 ml EP管中，后置 于37°C恒温摇床中100 rpm避光过夜，分别于不同时间点观察外观，包括有无药物晶体析 出、变浑浊等现象，以考察处方稳定性。结果如下表：
其中Y代表澄清，C代表浑浊。
[0057] 结果:5〇1即1118八;^3111；[114 1?65混合胶束较单一的501卯1118胶束更稳定，同样的 条件下放置单一胶束药物更易析出。
[0058] 试验例3 按照实施例8制备混合胶束冻干品并于常温下放置60天，并于0、15、30、60天定期取样 测定复溶后混合胶束的粒径，结果显示所述的胶束以动态光散射法测定的粒径范围在80~ 100 nm，说明冻干品在室温下储存也有良好的稳定性。粒径变化图如下表：
[0059] 试验例4
按照实施例3制备达比加群酯纳米混合胶束。将180~220 g SD大鼠随机分为6组，每组 5只，按照14 mg/kg的剂量进行灌胃给药，其中3组给予达比加群酯纳米混合胶束制剂，另三 组给予达比加群酯0.5%羧甲基纤维素钠混悬液，并于lh、2h、4h分别处死大鼠取出各肠段， 用生理盐水轻轻冲洗肠道吸干水分精确称重，然后各加入两倍量的生理盐水匀浆。精密吸 取待测组织匀浆200 yL，加入600 yL色谱甲醇，涡旋5 min, 12000 rmp/min离心10 min，取上清液于LC-MS/MS进样分析，考察达比加群酯与达比加群酯纳米混合胶束在小肠 各肠段的吸收情况。结果显示，达比加群酯混合胶束于不同时间段在小肠各肠段的药物吸 收均高于达比加群酯混悬液，并且在2 h与4 h时各肠段吸收均有显著性差异(P〈 0.05)， 说明达比加群酯纳米混合胶束有利于达比加群酯在肠道的吸收，如图3所示。
[0059] 试验例5 按照实施例3、对比例1分别制备达比加群酯纳米混合胶束制剂，采用SD大鼠作为模型 动物来研究口服药物动力学。将180~220 g SD大鼠随机分为3组，每组5只，按照14 mg/kg 的剂量进行灌胃给药，分别给予达比加群酯纳米混合胶束制剂与达比加群酯0.5%羧甲基纤 维素钠混悬液。在预定的时间点，通过大鼠眼眶取血，置于肝素钠抗凝的试管中，样品经处 理后，LC/MS进样检测血药浓度。结果显示，达比加群酯纳米混合胶束的生物利用度高于达 比加群酯混悬液。
[0060]结果:本发明的达比加群酯纳米混合胶束与达比加群酯混悬液以及单一的达比加 群酯Soluplus胶束相比其AUC分别提高将近3.4与2.2倍，且Cmax，MRT都较达比加群酯混悬 液有所增加，证明本发明对于增加达比加群酯的药效产生了预料不到的结果，从而进一步 突出了本发明的创造性所在。
【主权项】
1. 一种包载达比加群酯的纳米混合胶束，其特征在于，所述的载体材料与达比加群酯 的质量比为(6:1)~（100:1)，所述载体材料包括Soluplus与Vitamin E-TPGS。2. 根据权利要求1所述的包载达比加群酯的纳米混合胶束，其特征是，载体材料中 Soluplus和Vitamin E-TPGS的质量比是（30:1)~（1:30)。3. -种包载达比加群酯的纳米混合胶束的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 分别将Soluplus、Vitamin E-TPGS各自充分溶解于有机溶剂中； (2) 将含Soluplus的有机溶剂和含Vitamin E-TPGS的有机溶剂一并加入达比加群酯 中，使其和达比加群酯形成均匀的溶液I; (3) 将溶液I旋转蒸发除去有机溶剂，制得以Soluplus和Vitamin E-TPGS为载体的达比 加群酯薄膜； (4) 将步骤(3)所得的薄膜水化，制得Soluplus和Vitamin E-TPGS为载体的达比加群酯 胶束溶液。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂含有二氯甲烷、四氢 呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或异丙醇，优选为二氯甲烷、乙腈或甲醇中的任一种。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中旋转蒸发温度为20~70°C， 优选为30~45 °C。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中水化体积为2~30ml，优选 为2~15ml。7. 根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中水化介质选自去 离子水、生理盐水、PBS或5%葡萄糖中的任意一种，优选为去离子水与PBS。8. 根据权利要求1所述的包载达比加群酯的纳米混合胶束，其特征在于，所述载体材料 中可加入泊洛沙姆、PEG-PLA等嵌段共聚物，再与Soluplus、Vitamin E-TPGS-并形成混合 胶束。9. 权利要求1-8任一项所述的达比加群酯的纳米混合胶束在制备用于非瓣膜性房颤患 者的卒中和全身性栓塞的预防、接受全髋关节置换术的患者的静脉血栓栓塞事件的一级预 防、接受全膝关节置换术的患者的静脉血栓栓塞事件的一级预防、急性深静脉血栓形成 (DVT)和/或肺栓塞(PE)的治疗以及相关死亡的预防以及复发性深静脉血栓形成(DVT)和/ 或肺栓塞(PE)以及相关死亡的预防的药物中的应用。
【文档编号】A61K9/107GK105997868SQ201610441009
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】龚涛, 张志荣, 胡梅, 符垚, 孙逊
【申请人】四川大学