盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸及制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明属于新型药物制剂领域。涉及一盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸及制备工艺。本发明以以Surelease水分散体和乙基纤维素为缓释层，制备盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸，并在包衣结束后对微丸进行老化处理。最终所得微丸粒度均匀，表面光滑圆整，无黏连，流动性良好，体外溶出介质中缓释效果良好。
【专利说明】
盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸及制备工艺
技术领域
[0001]本发明属于新型药物制剂领域。涉及一盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸及制备工
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【背景技术】
[0002]心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，SP使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞” ！心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”及“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人!我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我们国每年总死亡病因的51%。而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残。心血管系统用药已成为2006年以后医药市场的“重镑炸弹”级药物。从心血管系统用药市场来看，统计数据显示，自2002年以来，心血管系统用药医院销售金额年复合增长率为20.23%，销售数量年复合增长率为7.47%。
[0003]心房颤动(房颤)是最常见的心律失常，随着年龄的增加发生率增高，全球心房纤颤发病率不断走高，并成为新的公共卫生难题。据Atrial Fibrillat1n Foundat1n估计，未来20年房颤患者的人数将会翻倍，50年后房颤将成为发病率最高的心血管疾病。但是，现行药物由于疗效较差，且有严重的致室性心律失常和心脏外毒性等副作用，治愈率很低，更不能降低死亡率和中风率。因此，迫切需要一种更安全有效的抗房颤药物。
[0004]盐酸决奈达隆是近20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。但是盐酸决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。最重要的是:决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物!是过去20年里，抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。决奈达隆由于“去碘化”而无甲状腺和肺毒性，成为目前治疗房扑/房颤的一个新型的更安全有效的武器，是美国治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律的最佳药物疗法。
[0005]据调查显示，抗心律失常药物的实际市场规模，2008年为3.5亿元，预计2009年为4亿元，年复合增长率为15%左右。因此国内抗心律失常药物的市场潜力巨大。国际权威分析机构预计，到2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。
[0006]微丸是直径小于2.5mm的球状制剂，口服后在胃肠道形成均匀分散的微粒系统，避免了药物局部浓度过高引起的对胃黏膜的刺激，有利于药物吸收，从而提高其生物利用度，减少个体差异。同时，微丸还具有释药稳定，载药范围宽(可从1%至95%以上)，易制成缓、控释制剂，外形美观，流动性好，产品批间释药重现性高等优点。根据组成结构及释药机制的不同，缓控释微丸可分为:骨架型、膜控型及采用骨架与膜控技术相结合制备的微丸。
[0007]膜控型微丸是在丸芯外包裹缓、控释衣膜而成，分为药物与辅料直接混合制备含药丸芯后喷包衣液以及在空白丸芯外喷含药包衣液两种，当药物剂量较大时可选择前者，剂量较小时可选择后者。
[0008]包衣所使用的膜材主要分为水溶性、肠溶性和水不溶性材料。目前常用的缓释衣材主要包括丙烯酸树脂和乙基纤维素。丙烯酸树脂是由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙稀酸等单体按不同比例共聚而成的一类聚合物，可分为离子型(Eudragit RS/RL)和非离子型(Eudragit NE30D)，可通过不同渗透性材料的组合使用以及包衣厚度的选择调整药物的释放。
[0009]乙基纤维素(EC)是目前广泛采用的缓释材料，在正常贮存条件下具有良好的稳定性。其疏水性较强，一般不单独使用，通常还需加入一些亲水性材料调节包衣膜的渗透性，例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等。
【发明内容】
[0010]将不同比例的盐酸决奈达隆和PVP K30(l:l、l:2、l:3，w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8:1的混合溶剂搅拌溶解后，加入适量微粉硅胶抗粘，搅拌1min即得药液。将空白丸芯放入流化床，40°C预热30min，以底喷方式进行上药。包衣条件为雾化压力20?40KPa，流化压力20-45KPa，进风口温度50 °C，药液流速0.5?lmL/min。
[0011]取上述载药微丸10?20g，加入流化床，以Surelease水分散体和适量的致孔剂PEG1000作为控释层包衣材料，柠檬酸三乙酯(占聚合物质量分数的10%?20%)为增塑剂，用蒸馏水配制成含乙基纤维素5?10%的包衣液，搅拌均匀后以流化床底喷的方式进行包衣。包衣条件为雾化压力20?40KPa，流化压力20?45KPa，进风口温度40?50 °C，包衣液流速0.5?lmL/min，包至增重5%?20%时止。包衣结束后小丸中加入滑石粉适量，置于烘箱中热处理6h，并最终得到膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸，并对所得微丸进行胶囊灌装。
【附图说明】
[0012]图1:盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸胶囊成品图。
[0013]图2:盐酸决奈达隆膜控型缓释微丸溶解速率随时间的变化图。
【具体实施方式】
[0014]实施例1:
将不同比例的盐酸决奈达隆和PVP K30 (1:1 w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8: I的混合溶剂搅拌溶解后，加入适量微粉硅胶抗粘，搅拌1min即得药液。将空白丸芯放入流化床，40V预热30min，以底喷方式进行上药。包衣条件为雾化压力20KPa，流化压力20KPa，进风口温度50 °C，药液流速0.5mL/min。
[0015]取上述载药微丸10g，加入流化床，以Surelease水分散体和适量的致孔剂PEG1000作为控释层包衣材料，柠檬酸三乙酯(占聚合物质量分数的10%)为增塑剂，用蒸馏水配制成含乙基纤维素5%的包衣液，搅拌均匀后以流化床底喷的方式进行包衣。包衣条件为雾化压力20KPa，流化压力20KPa，进风口温度40 °C，包衣液流速0.5mL/min，包至增重5%时止。包衣结束后小丸中加入滑石粉适量，置于烘箱中热处理6h，并最终得到膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸，并对所得微丸进行胶囊灌装。
[0016]实施例2:
将不同比例的盐酸决奈达隆和PVP K30 (1:3，w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8:1的混合溶剂搅拌溶解后，加入适量微粉硅胶抗粘，搅拌1min即得药液。将空白丸芯放入流化床，40°C预热30min，以底喷方式进行上药。包衣条件为雾化压力40KPa，流化压力45KPa，进风口温度50°C，药液流速lmL/min。
[0017]取上述载药微丸20g，加入流化床，以Surelease水分散体和适量的致孔剂PEG1000作为控释层包衣材料，柠檬酸三乙酯(占聚合物质量分数的20%)为增塑剂，用蒸馏水配制成含乙基纤维素10%的包衣液，搅拌均匀后以流化床底喷的方式进行包衣。包衣条件为雾化压力40KPa，流化压力45KPa，进风口温度50°C，包衣液流速lmL/min，包至增重20%时止。包衣结束后小丸中加入滑石粉适量，置于烘箱中热处理6h，并最终得到膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸，并对所得微丸进行胶囊灌装。
[0018]实施例3:
将不同比例的盐酸决奈达隆和PVP K30 (1:2、w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8:1的混合溶剂搅拌溶解后，加入适量微粉硅胶抗粘，搅拌1min即得药液。将空白丸芯放入流化床，40°C预热30min，以底喷方式进行上药。包衣条件为雾化压力30KPa，流化压力35KPa，进风口温度50 °C，药液流速0.7mL/min。
[0019]取上述载药微丸15g，加入流化床，以Surelease水分散体和适量的致孔剂PEG1000作为控释层包衣材料，柠檬酸三乙酯(占聚合物质量分数的15%)为增塑剂，用蒸馏水配制成含乙基纤维素8%的包衣液，搅拌均匀后以流化床底喷的方式进行包衣。包衣条件为雾化压力30KPa，流化压力35KPa，进风口温度45°C，包衣液流速0.75mL/min，包至增重15%时止。包衣结束后小丸中加入滑石粉适量，置于烘箱中热处理6h，并最终得到膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸，并对所得微丸进行胶囊灌装。
【主权项】
1.一种膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸及其制备工艺，其特征是包含盐酸决奈达隆、乙基纤维素、Surelease。2.权利要求1所述的膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸制备工艺，其特征是:流化床中加入空白丸心预热后，以底喷方式进行上药。3.权利要求1所述的膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸制备工艺，其特征是:包衣条件为雾化压力20?40KPa，流化压力20?45KPa，进风口温度40?50°C，包衣液流速0.5-lmL/min，包至增重5%?20%时止。4.权利要求1所述的膜控型盐酸决奈达隆缓释微丸，其特征在于可进行胶囊灌装。
【文档编号】A61K47/14GK105997935SQ201610350662
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】王言才, 王路路
【申请人】齐鲁工业大学