专利名称：可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料及制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于可生物降解及可生物吸收的聚合物纳米纤维膜领域，特别涉及可生物降解及可生物吸收的聚合物纳米纤维膜材料及其制备方法和医用用途。
背景技术：
静电纺丝法即聚合物喷射静电拉伸纺丝法，是一种常用的制备聚合物超细纤维技术。该方法与传统的纺丝方法明显不同，首先将聚合物流体(例如带电的聚合物亚浓溶液或者带电的聚合物熔体)带上几千至上万伏高压静电，带电的聚合物液滴在电场力的作用下在毛细管的锥顶点被加速，当电场场强足够大时，聚合物液滴可克服表面张力，形成喷射细流，细流落在接地的接收装置上，形成类似非织造布状的由超细纤维组成的聚合物纤维膜。电纺丝技术是由Zeleny(Phys.Rev.1914.369～91)首先发明的，Formhals(USPatent，1，975，504.1934)对其申请了专利。Taylor等人在电驱溅射流上所做的工作，奠定了电纺丝的基础(Proc.Roy.Soc.Lond.A.1969，31453～475.)。在过去的10年中，与静电纺丝工艺技术相关多达60多项专利以及200多片研究论文发表，大部分研究集中在电纺纳米纤维膜的生物应用方面，另一部分的研究集中在静电纺丝工艺的基本物理参数。静电纺丝制备的纤维比传统的纺丝方法细的多，直径一般在数十到上千纳米，而且纤维具有多孔结构；而传统的纺丝技术包括熔融纺丝、干纺丝和湿纺丝是依靠压力作为纺丝驱动力，得到的纤维直径通常在10～500微米之间。通过静电纺丝技术制备的聚合物纳米纤维或纳米非织造布材料具有极大的比表面积和表面积体积比，同时纤维表面还会形成很多微孔，因此有很强的吸附力以及良好的过滤性、阻隔性、粘合性和保温性等，有非常广泛的用途(Polymer 2001，43(3)1025～1029；J.Polym.Sci.，Part BPolym.Phys. 2001，39(21)2598～2606；AICHE Journal，1999，45(1)190；J.Electrostatics，1995.35151～160；Polymer，1999，40(16).4585～4592；Adv.Mater.2000，12(9)637～640；Nanotechnology，1996，7(3)216～223；J.Coated Fabrics，1998.2863～72；J.Macromol.Sci.-Phys.，1997，B36(2)169～173).
制造电纺丝织物的主要技术障碍是制备速度，一种新近发展的、独特的多喷口电纺丝esJetTM技术，可用于生产直径为几十纳米的纤维无纺膜(PCTInt.Appl.(2002)，55 pp.WO 0292888.；U.S.Pat.Appl.Publ.(2002)，29 pp.US 2002173213；U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 20030054035；Polymer，43(16)，4403～4412(2002)；J.Control.Release，89，341～353(2003)；Biomacromolecules，4(2)，416～423(2003))。
目前超过100多中高分子通过电纺技术成功制备出超细纤维材料，其中包括合成的可生物降解聚合物，如，例如聚乳酸，聚乙交酯，聚己内酯及其共聚物等，天然高分子如蚕丝蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白，壳聚糖。
透明质酸(HA)是一种天然高分子直链多糖，广泛存在于人和动物的细胞间质、眼玻璃体、脐带、皮肤、关节滑液及雄鸡冠等许多软结缔组织中，具有良好的生物相容性能，生物降解代谢机制及细胞亲和性能，因此广泛应用于组织工程。透明质酸(hyaluronan，HA)及其衍射物在过去的20年已成为医学上的重要的治疗手段之一。如果通过电纺来制备HA的纳米纤维膜，将进一步拓宽HA的应用范围，增强其生物医用功能，并且对基本聚合物与先进材料之间有更深远的影响。但是HA的电纺丝报道非常少，这主要是由于HA溶液即使在很低的浓度下也具有极高的粘度和表面张力，这使得电纺丝不能发生。到目前为止，仅Ben Chu等通过将空气流与电纺技术相结合，制备出HA的纳米纤维膜(Biomacromolecular 51428～1436(2004))。空气流的引入对设备提出了更多的要求，提高气流速率可以增加液滴所受的拉力，是一种外在的克服液滴表面张力的方法。
传统电纺丝过程需要仔细考虑大量的加工参数(如电场强度、电极结构、喷丝头直径和溶液的流体速率)和控制HA溶液物理参数(如溶液粘度和表面张力)，HA溶液的电纺丝因为HA溶液很高的粘度和表面张力而变得异常困难，尤其是当HA分子量很高和溶液浓度提高时。
明胶(GE)是一种热水可溶的多肽混合物，是由存在于动物的皮、骨等结缔组织中的胶原蛋白水解而得，由于它与生物组织具有良好的亲和性，同时具有可生物降解、活化巨噬细胞和止血得作用，因而它在医学上有广泛得应用创伤敷料、药物输送、止血材料、人造皮肤等。尽管明胶在2，2，2-三氟乙醇溶液中可以进行静电纺丝(Polymer，2004，455361～5368)，但明胶的水溶液被认为是不适合进行电纺丝(Polymer，2004，455361～5368；J Biol Chem，1934，107629～634)。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种通过化学交联的方法获得的不同交联度的可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料。
本发明的目的之二是针对HA水溶液在很低的浓度下具有高的溶液粘度及表面张力使其很难进行静电纺丝，提供一种静电纺丝法制备HA基可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料的方法。
本发明的目的之三是提供具有良好物理力学性能的聚合物纳米纤维膜材料的制备方法。
本发明的目的之四是提供具有良好细胞粘附性能的HA/GE复合纤维膜材料的制备方法。
本发明的目的之五是通过工艺参数的改进，提供高分子水溶液静电纺丝的工艺参数，特别是明胶的水溶液静电纺丝的工艺参数。
本发明的目的之六是提供一种可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料的生物医用用途。
本发明的目的之七是提供含治疗性药物的聚合物纤维膜材料的制备方法。
本发明是基于现有技术的研究背景，针对HA溶液在很低的浓度下具有高的溶液粘度及表面张力使其很难进行静电纺丝，同时HA分子的亲水性及多阴离子表面使阴离子细胞很难黏附，在保留HA生物特性的同时，通过静电纺丝工艺参数的调节，将HA与其它具有低分子量的高分子(例如明胶、PEO、PVA)复合，调节HA基溶液的粘度及流体特性，使HA基溶液更有利于电纺丝；同时其它可降解的高分子的引入，可改变了HA本身的亲疏水性能，从而延长了材料的体内滞留时间，明胶的引入还会赋予纤维材料蛋白质特性，改善HA基材料的细胞黏附性能；通过电纺丝技术制备HA基的纳米复合纤维膜，然后通过化学交联的方法制备不同交联度的HA基纳米纤维膜材料。
本发明的可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料中含有透明质酸的量是大于0小于等于100重量份，其它高分子材料的量是大于0小于等于100重量份，治疗性药物的量是0～10重量份。
将含有透明质酸、其它高分子材料、治疗性药物的混合溶液通过静电纺丝工艺制备出由直径为几纳米至几百纳米的纤维组成的纤维膜材料。其它高分材料的加入可以改善透明质酸溶液的流体力学性能，同时赋予纤维材料其它特性例如明胶的加入，不仅改善良了透明质酸溶液的流体性能，而且赋予材料蛋白质特性，使纤维材料具有更好的细胞粘附性能。本发明的纤维材料具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性能，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜(固定化酶和催化体系的基质)、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
所述可生物降解及可生物吸收的聚合物纳米纤维膜材料主要为透明质酸，所述其它高分子材料选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、聚氧乙烷(PEO)、聚丙交酯(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、乙交酯与丙交酯的共聚物(P(GA-co-LA))、聚己内酯(PCL)、聚对二恶酮、淀粉、纤维素乙酸酯、胶原质、明胶、纤维蛋白原、血清纤维结合蛋白、蚕丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、酶-脂肪酶、核酸、右旋糖苷、海藻酸钠、壳聚糖以及它们的任意共聚物或混合物。
本发明的可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料制备方法按下列步骤进行(1)高分子溶液的配制将透明质酸与其它高分子材料按一定比例溶解在溶剂中，于40～60度溶解得到均匀透明的高分子混合物溶液。其中高分子混合物溶液的百分浓度为1～50wt/v，溶剂为水与乙醇或丙酮的混合溶液，乙醇或丙酮与水的体积比为0～50∶100。乙醇或丙酮溶剂的加入有利于喷丝过程中溶剂的挥发，从而避免纤维的粘连。然后向上述的高分子混合物溶液中加入治疗性药物，治疗性药物与上述高分子混合物的重量比为0～20∶100。
所述透明质酸的分子量为150～300万。
所述其它高分子选自聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烷(PEO)、聚丙交酯(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、乙交酯与丙交酯的共聚物P(GA-co-LA)、聚己内酯(PCL)、聚对二恶酮、淀粉、纤维素乙酸酯、胶原质、纤维蛋白原、血清纤维结合蛋白、蚕丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、明胶、右旋糖苷、海藻酸钠、壳聚糖、酶-脂肪酶、核酸以及它们的任意共聚物或混合物。
所述其它高分子的分子量为5～50万。
高分子混合物溶液中含有透明质酸的量是大于0小于等于100重量份，其它高分子材料的量是大于0小于等于100重量份，治疗性药物的量是0～10重量份。
所述高分子混合物的百分浓度为1～50w/v。
所述的治疗性药物选自AgCl、TiO2、降钙素，胰岛素、神经生长因子、神经节苷脂、氢化可的松(hudrocortisone)、控制生长因子、固醇类、抗生素类、止痛类、消炎类、麻醉类、驱虫类、抗凝血类、抗分支杆菌、抗病毒类中的一种。
电纺丝制备纳米纤维膜静电纺丝工艺为将步骤(1)的含有透明质酸和其它高分子材料的混合物溶液，或将步骤(1)的含有透明质酸、其它高分子材料和治疗性药物的混合溶液装入恒温的储液装置中，储液装置的活塞与注射器泵相连，储液装置通过四氟管与喷丝头相连，调整喷丝头与接地的收集器之间的距离，调节环境温度及环境的气体流速，开启高压电源，开启注射器泵，喷射流射到一定温度和转动或旋转速度，或一定移动速度的收集器上，得到聚合物纳米纤维膜材料。在静电纺丝过程中，诸多参数影响静电纺丝过程的稳定性、连续性、纤维的粗细及均匀度等，例如聚合物分子量、溶液浓度、溶剂、流体的电荷密度、环境温度、环境的气体流动速度、静电压、喷头的移动速度、收集器的转速或移动速度等。
发明者认为HA、明胶等天然高分子水溶液体系中，分子链之间存在强的相互作用，正是由于强的相互作用的存在，使HA及GE水溶液中分子呈刚性，甚至形成不流动的凝胶，因此甚至被认为不能静电纺丝。本发明通过提高纺丝过程中的环境温度来提高纺丝溶液的温度，从而破坏氢键，改善溶液的流体粘度和表面张力，促进喷丝过程中溶剂的挥发，同时通过加入低分子量的聚合物来降低HA溶液的粘度及表面张力，或通过提高浓度来提高明胶水溶液的可纺性，实现HA、明胶等天然高分子水溶液的静电纺丝。
对于聚合物溶液的静电纺丝制备聚合物纳米纤维膜材料，技术参数主要可以通过本发明在以下的实验条件范围内得到控制a)溶液的供料速率为5～300ul/min，优选值为20～150ul/min；b)环境温度为30～80℃，优选温度为40～60℃；c)环境的空气流速为0～8.5m3/hr，优选值为0.5～5m3/hr；d)静电压为1～60kV，适宜值为15～50kV；e)喷丝头与收集器之间的距离为5～25cm，优选值为7～20cm；f)喷丝头的移动速度为0～5m/min；g)收集器的转动或旋转速度为0～2400r/min，或收集器的移动速度为0～10m/nin；h)收集器的温度范围30～80℃，适宜温度为40～70℃；i)储液器的温度为30～80℃。
所述的电纺丝过程所用设备是利用现有的电纺丝设备，主要是由高压电源、给料装置、喷射装置、收集装置四部分组成，高压电源可采用单高压电源或双高压电源体系，给料装置采用泵送给料；喷射装置可采用单喷丝头或多喷丝头的形式，喷丝头安装在移动平台上；收集装置部分可以采用旋转圆盘、平板、滚筒等各种形式的收集器，对收集器可以进行控温及控制速度。
在本发明的制备方法中，当收集鼓转速高于1500r/min，可用于制备纤维定向排列的聚合物纳米纤维膜；当收集鼓转速低于1500r/min，用于制备纤维无序排列的聚合物纳米纤维膜。
所制备的聚合物纳米纤维膜材料在40～60℃真空干燥箱中真空干燥2天。
(3)化学交联的方法提供不同交联度的聚合物纳米纤维膜材料将步骤(2)得到的聚合物纳米纤维膜材料置于乙醇/水的混合溶液中，加入计量的交联剂，于0～40℃交联10～48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40～60℃真空干燥箱中真空干燥2天。其中聚合物纳米纤维膜材料与乙醇/水的混合溶液的重量与体积比为1∶20～2000(如g/ml)，乙醇与水的体积比为80～100∶0～20，交联剂在混合溶液中浓度为1～30mmol/L。
所述交联剂选自碳二亚胺，戊二醛，蚁醛，双环氧化合物或二乙烯基砜等。本发明的聚合物纤维膜材料可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜(固定化酶和催化体系的基质)、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
本发明的聚合物纤维膜材料的制备方法具有如下特点1.本发明提供一种静电纺丝法制备HA基可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料的方法。
2.本发明提供了具有均一性好、孔隙率高、生物相容性好的医用聚合物基纳米纤维膜材料的方法。
3.本发明通过调节工艺参数及收集器的形状，可以控制纤维的直径、取向、排列以及支架的形状等。
4.本发明提供了制备含治疗性药物的聚合物基纳米纤维膜材料的方法。
5.本发明提供了纤维直径在3nm～900nm的材料，具有广阔的应用前景。
图1.本发明实施例2制备的聚合物纳米纤维膜的SEM图。
图2.本发明实施例3制备的聚合物纳米纤维膜的SEM图。
图3本发明实施例5制备的聚合物纳米纤维膜的SEM图。
图4本发明实施例7制备的聚合物纳米纤维膜的SEM图。
图5本发明实施例9制备的聚合物纳米纤维膜的SEM图。
具体实施例方式
实施例1.
1)配制质量体积百分浓度为1.8wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液5ml，其中HA/GE质量比为5∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，置于储液装置中。
2)安装金属平板作为收集器，收集器的温度为40度。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为8cm。
4)纺丝的环境温度为50度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为50度。
5)开启高压电源，调节电压至18KV，环境的空气流速为6m3/hr，溶液的给料速度为100ul/min，进行纺丝，然后将接收板上的聚合物纤维膜于40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于20ml浓度为10mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于30度交联12小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/GE纳米纤维膜，纤维平均直径为20～300纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例21)配制质量体积百分浓度为2wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液10ml，其中HA/GE质量比为3∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，聚合物溶液中含0.02克的生长因子，将聚合物溶液置于储液装置中。
2)安装金属平板作为收集器。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为8cm。
4)纺丝的环境温度为50度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为50度。
5)开启高压电源，调节电压至18KV，环境的空气流速为5m3/hr，喷丝头的移动速度为0.1m/min，溶液的给料速度为120ul/min，进行纺丝，收集板的移动速度为0.01m/min，然后将接收板上的聚合物纤维膜于40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于50ml浓度为10mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于30度交联12小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/GE纳米纤维膜，纤维平均直径为20～300纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例31)配制质量体积百分浓度为3wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液5ml，其中HA/GE质量比为1∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，置于储液装置中。
2)安装金属鼓作为收集器。
3)调节喷丝头与收集器之间的距离为8cm。
4)纺丝的环境温度为50度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为50度。
5)开启高压电源，调节电压至18KV，环境的空气流速为4m3/hr，溶液的给料速度为130ul/min，喷丝头的移动速度为0.5m/min，收集鼓的转速为300r/min，进行纺丝，然后将接收鼓上的聚合物纤维膜于40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于30ml浓度为10mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于37度交联12小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/GE纳米纤维膜，纤维平均直径为20～500纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例41)配制质量体积百分浓度为5wt/v的HA/右旋糖苷的水/乙醇溶液200ml，其中HA/右旋糖苷质量比为2∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，置于储液装置中。
2)安装金属平板作为收集器。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为10cm，喷丝头为双喷丝头，两喷丝头之间的距离为5cm。
4)纺丝的环境温度为50度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为50度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料速度为130ul/min，喷丝头的移动速度为0.05m/min，进行纺丝环境的空气流速为4m3/hr，进行纺丝，收集板的移动速度为0.2m/min，然后将接收板上的聚合物纤维膜于40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于2000ml浓度为10mmol/L的戊二醛的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于37度交联48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/右旋糖苷纳米纤维膜，纤维平均直径为20～200纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例51)配制质量体积百分浓度为5wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液10ml，其中HA/GE质量比为1∶10，水/乙醇的体积比为90∶10，置于储液装置中。
2)安装金属平板作为收集器。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为10cm。
4)纺丝的环境温度为70度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为70度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，环境的空气流速为4m3/hr，溶液的给料速度为190ul/min，进行纺丝，无纺布40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于80ml浓度为10mmol/L的戊二醛的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于37度交联48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/GE纳米纤维膜，纤维平均直径为20～150纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例61)配制质量体积百分浓度为3wt/v的HA/PEO的水/乙醇溶液10ml，其中其中HA/PEO质量比为3∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，聚合物溶液中含0.02克的阿斯匹林，将上述的聚合物溶液置于储液装置中。
2)安装金属鼓作为收集器。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为12cm。
4)纺丝的环境温度为60度，包括储液装置中溶液的温度和收集鼓的温度均为60度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，环境的空气流速为5m3/hr，溶液的给料速度为150ul/min，收集鼓的转速为300r/min，进行纺丝，无纺布40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于80ml浓度为10mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于3度交联48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/PEO纳米纤维膜，纤维平均直径为20～300纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例71)配制质量体积百分浓度为3wt/v的HA/PEO的水/乙醇溶液5ml，其中HA/PEO质量比为1∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，聚合物溶液中含0.01克的诺氟沙星以及0.006克的NaCl，置于储液装置中。
2)安装金属平板作为收集器。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为12cm。
4)纺丝的环境温度为60度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为60度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料速度为130ul/min，环境的空气流速为5m3/hr，进行纺丝，然后40度真空干燥2天得到聚合物纤维膜。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于80ml浓度为10mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于37度交联48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/PEO纳米纤维膜，纤维平均直径为20～150纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例81)配制质量体积百分浓度为3wt/v的HA/PVA的水/乙醇溶液5ml，其中HA/PVA质量比为1∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，聚合物溶液中含0.01克的生长因子，置于储液装置中。
2)安装金属鼓作为收集器。
3)节喷丝头与收集鼓之间的距离为12cm。
4)纺丝的环境温度为60度，包括储液装置中溶液的温度和收集鼓的温度均为60度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料速度为160ul/min，环境的空气流速为5m3/hr，收集鼓的转速为1500r/min，进行纺丝，无纺布40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于80ml浓度为10mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于37度交联48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/PVA纳米纤维膜纤维定向排列，纤维平均直径为100～900纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例91)配制质量体积百分浓度为4.65wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液10ml，其中HA/GE质量比为1∶30，水/乙醇的体积比为90∶10，溶液中含0.01g的生长因子，将溶液置于储液装置中。
2)安装金属鼓作为收集器。
3)节喷丝头与收集板之间的距离为12cm。
4)纺丝的环境温度为60度，包括储液装置中溶液的温度和收集鼓的温度均为60度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料速度为130ul/min，环境的空气流速为5m3/hr，喷丝头的移动速度为0.3m/min，收集鼓的转速为600r/min，进行纺丝，无纺布40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于100ml浓度为15mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于25度交联24小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天，所得的HA/GE纳米纤维膜，纤维平均直径为20～200纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例101)配制质量体积百分浓度为3wt/v的HA/海藻酸钠的水溶液5ml，其中HA/海藻酸钠质量比为1∶1，置于储液装置中。
2)安装金属鼓作为收集器。
3)喷丝头与收集板之间的距离为8cm。
4)丝的环境温度为50度，包括储液装置中溶液的温度和收集鼓的温度均为50度。
5)开启高压电源，调节电压至18KV，溶液的给料速度为130ul/min，环境的空气流速为3m3/hr，喷丝头的移动速度为0.3m/min，收集鼓的转速为300r/min，进行纺丝，无纺布40度真空干燥2天。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于20ml浓度为15mmol/L的碳二亚胺的乙醇水的混合溶液(乙醇与水的体积比为90∶10)中，于25度交联24小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/海藻酸钠纳米纤维膜，纤维平均直径为100～200纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
实施例111)配制质量体积百分浓度为4wt/v的HA/聚乙二醇的水/乙醇溶液5ml，其中HA/聚乙二醇质量比为1∶1，水/乙醇的体积比为90∶10，聚合物溶液中含0.01克的诺氟沙星，置于储液装置中。
2)安装两块金属平板作为收集器，金属板之间的距离为5cm。
3)调节喷丝头与收集板之间的距离为12cm。
4)纺丝的环境温度为50度，包括储液装置中溶液的温度和收集板的温度均为50度。
5)开启高压电源，调节电压至22KV，喷丝头的移动速度为0.01m/min，进行纺丝溶液的给料速度为130ul/min，环境的空气流速为5m3/hr，进行纺丝，收集板的移动速度为0.3m/min，然后40度真空干燥2天得到纤维定向排列聚合物纤维膜。
6)将真空干燥过的聚合物纤维膜置于80ml浓度为10mmol/L的戊二醛的丙酮水的混合溶液(丙酮与水的体积比为90∶10)中，于37度交联48小时，然后用大量的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，然后于40℃真空干燥箱中真空干燥2天。所得的HA/聚乙二醇纳米纤维膜，纤维平均直径为20～150纳米，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
权利要求
1.一种可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料，其特征是所述的聚合物纳米纤维膜材料中含有透明质酸的量是大于0小于等于100重量份，其它高分子材料的量是大于0小于等于100重量份，治疗性药物的量是0～10重量份。
2.根据权利要求1所述的聚合物纳米纤维膜材料，其特征是所述的纤维直径在3nm～900nm。
3.根据权利要求1所述的聚合物纳米纤维膜材料，其特征是所述透明质酸的分子量为150～300万；所述其它高分子材料的分子量为5～50万。
4.根据权利要求1或3所述的聚合物纳米纤维膜材料，其特征是所述的其它高分子材料选自聚乙烯醇、聚氧乙烷、聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯、乙交酯与丙交酯的共聚物、聚己内酯、聚对二恶酮、淀粉、纤维素乙酸酯、胶原质、明胶、纤维蛋白原、血清纤维结合蛋白、蚕丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、酶-脂肪酶、核酸、右旋糖苷、海藻酸钠、壳聚糖以及它们的任意共聚物或混合物。
5.根据权利要求1所述的聚合物纳米纤维膜材料，其特征是所述治疗性药物选自AgCl、TiO2、降钙素，胰岛素、神经生长因子、神经节苷脂、氢化可的松、控制生长因子、固醇类、抗生素类、止痛类、消炎类、麻醉类、驱虫类、抗凝血类、抗分支杆菌、抗病毒类中的一种。
6.一种根据权利要求1～5任一项所述的可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料的制备方法，其特征是该方法的步骤为(1)高分子溶液的配制将透明质酸与其它高分子材料溶解在溶剂中，于40～60度溶解得到均匀透明的高分子混合物溶液，其中高分子混合物溶液的百分浓度为1～50wt/v；然后向上述的高分子混合物溶液中加入治疗性药物，治疗性药物与上述高分子混合物的重量比为0～10∶100；(2)电纺丝制备纳米纤维膜将步骤(1)的含有透明质酸和其它高分子材料的混合物溶液，或将步骤(1)的含有透明质酸、其它高分子材料和治疗性药物的混合溶液装入恒温的储液装置中，开启储液装置的高压电源，开启注射器泵，喷射流射到一定温度和转动或旋转速度，或一定移动速度的收集器上，得到聚合物纳米纤维膜材料；a)溶液的供料速率为5～300ul/min；b)环境温度为30～80℃；c)环境的空气流速为0～8.5m3/hr；d)电压为1～60kV；e)喷丝头与收集器之间的距离为5～25cm；f)喷丝头的移动速度为0～5m/min；g)收集器的转动或旋转速度为0～2400r/min，或收集器的移动速度为0～10m/nin；h)收集器的温度范围30～80℃；i)储液器的温度为30～80℃；(3)化学交联的方法提供不同交联度的聚合物纳米纤维膜材料将步骤(2)真空干燥过的聚合物纳米纤维膜材料置于乙醇/水的混合溶液中，加入交联剂，于0～40℃交联，然后用去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，于40～60℃真空干燥箱中真空干燥；其中聚合物纳米纤维膜材料与乙醇/水的混合溶液的重量与体积比为1∶20～2000，乙醇与水的体积比为80～100∶0～20，交联剂在混合溶液中浓度为1～30mmol/L。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述交联剂选自碳二亚胺，戊二醛，蚁醛，双环氧化合物或二乙烯基砜。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述的其它高分子材料选自聚乙烯醇、聚氧乙烷、聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯、乙交酯与丙交酯的共聚物、聚己内酯、聚对二恶酮、淀粉、纤维素乙酸酯、胶原质、明胶、纤维蛋白原、血清纤维结合蛋白、蚕丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、酶-脂肪酶、核酸、右旋糖苷、海藻酸钠、壳聚糖以及它们的任意共聚物或混合物；所述的治疗性药物选自AgCl，TiO2、降钙素，胰岛素、神经生长因子、神经节苷脂、氢化可的松、控制生长因子、固醇类、抗生素类、止痛类、消炎类、麻醉类、驱虫类、抗凝血类、抗分支杆菌、抗病毒类中的一种。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述的收集鼓转速高于1500r/min，得到纤维定向排列的聚合物纳米纤维膜；收集鼓转速低于1500r/min，得到纤维无序排列的聚合物纳米纤维膜。
10.一种根据权利要求1～5任一项所述的可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料的用途，其特征是所述的聚合物纤维膜材料用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜、伤口包敷材料、术后防粘连材料。
全文摘要
本发明属于可生物降解及可生物吸收的聚合物纳米纤维膜领域，特别涉及可生物降解及可生物吸收的聚合物纳米纤维膜材料及其制备方法和医用用途。本发明的可生物降解及可生物吸收高分子纤维膜材料是通过静电纺丝工艺制备出的由直径为几纳米至几百纳米的纤维组成的无纺布材料，其中含有透明质酸是大于0小于等于100重量份，其它高分子材料的量是大于0小于等于100重量份，治疗性药物的量是0～10重量份。本发明的纤维材料具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性能，可用于医用组织工程支架材料、人造皮肤、人造血管、创伤敷料、药物输送、生物膜(固定化酶和催化体系的基质)、伤口包敷材料、术后防粘连材料等。
文档编号D01D5/00GK1837274SQ20051001145
公开日2006年9月27日 申请日期2005年3月21日 优先权日2005年3月21日
发明者韩志超, 贺爱华, 李军星 申请人:中国科学院化学研究所