专利名称：银胶菊橡胶和树脂湿粘着生物粘合剂的制作方法
银胶菊橡胶和树脂湿粘着生物粘合剂
要求本国优先权本申请主张享有2007年6月13日提交的美国申请第11/757，239号的优先权。 发明领域本发明一般涉及压敏性皮肤粘合剂，更具体地，涉及基于得自含有橡胶和橡胶状 碳氢化合物的大量植物品种的任何一种，包括但不限于银胶菊(银胶菊灰色)的天然橡胶 和树脂的粘合剂。
背景技术：
自从文明开始，各种胶就已经用于创伤敷料和手术修补。古代埃及人将涂布了天 然胶(诸如面粉、蜂蜜和其它粘性物质)的亚麻布条应用于裂开的皮肉伤。这些材料的干 粘附力是至少 20g/2. 5cm (0. 08N/cm)。4000多年前，埃及人发现粘着到皮肤上比较容易，虽然他们还没有掌握胶原分子 上功能基的知识。这些基团中包括以下这些羧基；氨基；胍类；酚酚类；氨基醇和巯基(硫 醇)。词语胶原指胶产生物和人类已知的最古老的胶，年代超过8000年的碳就是胶原。在上个世纪，外科胶带通常含有来自巴西橡胶树的天然橡胶和氧化锌的粘合层。 各种粘合剂已被用于改善粘着和减少刺激。由于许多原因，大多数病人经历过这类外科胶 带产生的不良皮肤反应，包括过敏反应和通过皮肤施加在流体通道上的障碍物引起的外 伤。医用丙烯酸粘合剂被普遍用作天然橡胶的替代品。这种技术的一个副产品是药物 的穿皮给药，其中一补片附着到皮肤或粘膜上以便使药物被控制释放到机体。除了伤口愈 合之外，生物粘合剂用于各种导管(外周动脉、中枢静脉和其它位点)的敷裹。直接将某些生物粘合剂施用于伤口是医用粘合剂最复杂的应用。例如，美军科学 家发现无水聚合物(诸如聚丙烯酸)共价交联以便形成独特的称为卡波姆(carbomer)的 大分子，当这种大分子水化时，提供对湿组织具有强生物粘着力的表面羧基。该大分子足够 快速地吸收水以便浓缩凝血因子，但是也能足够慢地吸收水以便保留生物粘合剂直到凝血 结束。聚丙烯酸是典型的生物粘合剂，因为它能附着到所有湿皮肤区，包括粘液组织。有 鉴于此，几乎所有替代天然橡胶粘合剂的合成粘合剂含有高浓度的羧酸基以便促进附着到 湿皮肤上。专利文献中公开了两类主要的生物粘合剂，分类与它们的水溶性相关。水溶的压 敏性皮肤粘合剂包括丙烯酸的盐的共聚物。不溶的皮肤粘合剂含有不溶于水的聚合物，包 括热塑性材料和交联材料。交联的聚合物包括水凝胶类，它由胶和不同量的水组成。水凝 胶用作增塑剂和用于抗微生物剂和帮助伤口愈合的其它药物的穿皮给药的媒介物。这些显 示出所需的湿粘着并且能够直接施用于开放性创伤。基于聚乙烯吡咯烷酮的水凝胶皮肤粘 合剂和基于交联的具有赋形剂基团(诸如丙烯酸单元)的丙烯酸聚合物的水凝胶皮肤粘合 剂是本领域已知的。
有人还已经描述了基于交联的甲基丙烯酸水凝胶的生物粘合剂，其中混合了特别 为湿粘着粘合配制的压敏性甲基丙烯酸酯聚合物。当水凝胶吸收湿皮肤上的水份时，在成 膜组分中存在与水凝胶中的亲水性增塑剂组合的酸性单体，例如8-12 %的丙烯酸，是关键 的。向纤维网中添加能够吸收其重量的至少50倍的水的吸收性颗粒材料代表实现制品的 湿粘着粘合的另一种途径。描述了使用人类志愿者的试验方案，它是启发性的；报导了至少 0. 08N/cm的初始湿皮肤粘附力，20 u L的水用于湿润2. 5cm宽和7. 6cm长的面积。一种实现令人满意的湿粘合的方法是利用涂布图案的粘合剂，其中例如使用一 个衬背上的不连续粘合剂涂层，以便使皮肤在没有涂布粘合剂的衬背区中呼吸。这些包 括间断地将粘合剂涂布在不同的衬背上。使用类似于照相凹版印刷的释放涂布的日历卷 (calendar roll)以及丝网印刷。而且，具有良好湿皮肤粘附力的制品包含由非可湿性纤维 组成的多孔衬背并且使用不连续涂布的粘合剂。衬背吸收小于4重量％的水，由此能使湿 皮肤上的水透过整个制品。广泛使用的另一种方法包括通过与亲水性酸性共聚单体共聚合来增加甲基丙烯 酸酯聚合物的亲水性，所述亲水性酸性共聚单体诸如丙烯酸、甲基丙烯酸、0 -羧乙基丙烯 酸酯、衣康酸、磺乙基丙烯酸酯等。加入少量的(1-15%)这些单体使粘性下降。当酸水平 更高时，粘性急剧下降，共聚物变成高度亲水。当曝露于水时，湿气帮助将这些高酸性、低粘 性的组合物转化为适合作为许多医学应用中使用的湿粘着粘合剂的粘性材料。然而，当使 水蒸发时，这些生物粘合剂丧失它们的压敏粘性。即使粘合剂在有效的应用中令人满意，我 们仍然需要具有良好初始湿粘合的制品。有人已经描述了包含天然橡胶和交联的亲水性无规共聚物(水凝胶)的具有改善 的长期皮肤粘合性质的外科压敏粘合剂组成物。橡胶基压敏粘合剂的组成物(再现于以下 表1中)显示长期皮肤粘附力值为80。表1.基于本领域已知的天然橡胶的外科胶带的组成。
加入9%交联的亲水性共聚物后，长期粘附力增加至90，其组成如表2所列。表2.本领域已知的交联的亲水性共聚物的组成。
此处，“长期皮肤粘附力，，指施用后24小时时压敏粘合剂物质在人皮肤上的附着 程度。具体粘合剂物质的长期皮肤粘附力可以根据以下试验来确定将1X3英寸包括用 粘合剂涂布的待测试的合适的衬背材料的胶带放置在一些受试人的上臂上并且保留24小 时，期间，受试者从事他们的正常活动。在测试期结束时，检查胶带的皮肤粘着情况并且按 0至100的尺度分等级。当胶带基本上与皮肤不发生分离(诸如从转角处翘起或其它局部 脱离)时，给予长期皮肤粘附力的等级为100 (完美粘合)。当胶带完全与受试者的皮肤分 离时，长期皮肤粘附力被评为0 (完全失效)。中间程度的粘附力被分配0至100之间的值， 更高的值表示更好的粘着性质。在众多受试者(通常24名)上测试每种粘合剂涂布的胶 带，平均单个测试结果以得到最后得分。这些皮肤粘合剂的一个主要问题是需要足够高水平的湿皮肤粘附力。基于现有 技术的常规压敏粘合剂(例如丙烯酸)附着到各种干表面的剥离粘合强度通常显著高于 2, 000g/2. 5cm。市售生物粘合剂不能粘合湿的手指。而且，因为它们的亲水性，一旦浸在水 中后，它们就丧失它们的粘合性质。水是关于生物粘合剂接合的环境稳定性方面构成最大 问题的物质，因为它能使大部分粘合剂的性质退化，特别是在界面上。如果敷料不再粘附到 皮肤上，那么它就不再有效，因此它必需被换掉。而且，目前的生物粘合剂不能达到接近100的长期皮肤粘附力，已知最接近的是 90。而且，无橡胶基生物粘合剂曾显示具有超过80的长期皮肤粘附力。而且，本领域已知 的橡胶基生物粘合剂由三叶胶组成。因某些原因，这是成问题的。绝大多数源自三叶胶树的天然橡胶由印度尼西亚、马来西亚和泰国的有限数量的 植物品种长出，使用劳动密集型收获方式。由三叶胶树制成的橡胶和制品进口到世界其它 地区(包括美国)是很昂贵的，供应链会限制材料的可获得性。而且，由于有限的生长区域 和这些作物的遗传相似性，植物枯萎病、疾病或自然灾害有可能在短时间内摧毁全球生产能力的大部分。第二，特别是在医疗和病人护理领域，估计两千万美国人对东南亚三叶胶树来源 的天然橡胶作物中存在的蛋白质过敏。像许多其它植物一样，三叶胶树产生用于结构支撑 的蛋白质和应对环境条件的有关防御目的的蛋白质。然而，至少62种已知的三叶胶树抗 原与I型乳液过敏症相关，超过十二个这些三叶胶树来源的胶乳蛋白质是常见的人过敏 原，包括橡胶生物合成中涉及的Hev bl和Hev b3，与防御相关的蛋白质Hev b2、Hev b4、 Hevb6. OUHev b6. 02,Hev b6.03、Hev b7. OUHev b7.02、Hev bll 和 Hev bl2，和其它蛋白 质，诸如 Hev b5、Hev b8、Hev b 和 Hev blO。当胶乳过敏个体接触这些蛋白质时，会发生对三叶胶树的过敏反应，产生触发免 疫球蛋白E( “IgE”)抗体。IgE抗体根据过敏症的严重性造成各种反应。通常，乳胶过敏 症局限于皮肤发炎，但是在一些个体中可能发生严重反应，甚至死亡。因此，我们需要一种能够达到优良的长期粘附力等级的非三叶胶树天然橡胶基湿 粘着生物粘合剂。附图简述
图1举例说明本发明的生物粘合剂的一个实施方式。图2举例说明本发明的生物粘合剂结构，即双面生物粘合剂结构的一个供选择的 实施方式。发明详述公开了一种由银胶菊或其它非三叶胶树橡胶和增粘剂组成的湿皮肤粘合剂，其由 银胶菊(银胶菊)或其它非三叶胶树树脂和多萜烯的混合物组成。该低变应原橡胶优选使 用水萃取法从落叶植物中作为胶乳来萃取，它粘附干皮肤，但是不会粘附湿的人皮肤。在湿 的人皮肤上的粘附力随着增粘剂浓度的增加而增加，但是最优浓度水平是提供能够制造自 附着的或转移粘合膜的粘性所需的最小浓度。有利地，可以通过调节橡胶与增粘剂的比率 来调整湿粘附力，使湿粘附力达到生物粘合剂所需的20g/cm的皮层粘结力；非医疗应用的 橡胶基粘合剂对许多基质通常显示大大超过2000g/cm的皮层粘结力。其胜于现有医用胶粘剂的主要优点是优良的湿手指粘附力、抗水性和弹性。其粘 合性质可以通过控制橡胶与增粘剂的比率来改变。其胜于三叶胶树-橡胶生物粘合剂的 优点是基于它的低变应原性，这归功于明显更低浓度的蛋白质以及完全不存在能与I型乳 液过敏症交叉反应的蛋白质表位。市售生物粘合剂在浸在水中后就失去它们的粘合性质， 因为它们的湿粘附力取决于它们的亲水性。本发明的银胶菊橡胶和其它非三叶胶树橡胶生 物粘合剂不会丧失它们的粘合性质，因为它们是疏水性的。通过添加更多份树脂或多萜烯 (后者更优选)，能容易地实现对湿皮肤的粘着。根据本发明，非三叶胶树天然橡胶和树脂的来源的例子包括但不限于银胶 菊(Parthenium argentatum)、囊地鼠植物(Euphorbia lathyris)、灰白毛银胶菊 (mariola) (Parthenium incanum)、金#■灌 (Chrysothamnusnauseosus) > ^M (Asclepias sp.)、一支黄(Solidago sp.)、淡色E口度车前草(Cacalia atripilcifolia)、 月交—(Crypstogeia grandiflora) >^ (Taraxacum sp.禾口 Scorzonera sp.)、 山薄荷(Pycnanthemumincanum)、美国石蚕属植物(Teucreum canadense)禾口高风铃草 (Campanulaamerica)。所有这些非三叶胶树天然橡胶来源都能够根据本发明来评价，以便
6确定用于公开的非三叶胶树天然橡胶基生物粘合剂的适合性。具体地，银胶菊(Parthenium argentotum)，一种原产于美国西南部和北墨西哥的 沙漠植物，与三叶胶树相比产生基本上相同的或品质改善的橡胶。因此，术语非三叶胶树天 然橡胶和银胶菊橡胶以及术语非三叶胶树基树脂和银胶菊基树脂在本发明中可互换着使 用。而且，加工过的银胶菊橡胶和树脂不含与三叶胶树的变应原性有关的蛋白质。如本发明中使用的，“压敏粘合剂”是一种显示出强力粘性的粘弹性材料，在施用 轻微压力后它能附着到许多表面上。还有，“湿粘着粘合剂”指当附着于至少一个湿表面(优 选地和具体地为皮肤)时显示出压敏粘合的材料。最后，“树脂”指低分子量橡胶和各种萜 类化合物、用丙酮从银胶菊或银胶菊渣中萃取出的脂肪酸甘油三酯的混合物。本发明还提供银胶菊橡胶和树脂或多萜类的某些混合物，它们对湿的人皮肤具有 强粘附力并且具有粘附着到湿的人皮肤和其它水下表面的特别性质。简要地，在本发明的 一个方面，提供了一种由银胶菊橡胶和增粘剂的混合物组成的湿粘着粘合剂，其中压敏粘 合剂粘附到湿皮肤上。有利地，本发明的生物粘合剂粘附到湿的人皮肤上并且在水中不会 丧失它们的粘着性质。根据本发明，基于橡胶和增粘剂的总重，存在于粘合剂中的橡胶组分的浓度是75 重量％至约95重量％，树脂或多萜类的浓度是约5重量％至25重量％。而且，湿粘着压敏 粘合剂可以含有有机溶剂、活性稀释剂和引发剂、或它们的混合物。湿粘着压敏粘合剂可以 是水基的，可以通过向用于制造手套和其它制品的胶乳化合物或分散体中加入增粘剂来应 用该粘合剂。湿粘着粘合剂可以是交联的以便改善粘结强度和可剥去性。本发明的另一个 方面提供一种制造湿粘着压敏粘合剂的方法，该方法包括，在萃取分离和纯化之后于在液 体介质中混合橡胶和增粘剂。如上所述，银胶菊橡胶和树脂或多萜类的某些混合物对湿的人皮肤具有强粘附力 并且具有粘附到湿的人皮肤和其它水下表面的特别性质。然而，目前市售用于粘合皮肤的 压敏粘合膜不能粘附到湿的手指上，并且浸没在水中后就丧失了它们的粘着性质。通常，橡 胶在人皮肤上的粘附性比其内聚性更强，如果已愈合，可从皮肤上除去它而不留明显的残 留物。它不会粘附到湿皮肤上。另一方面，树脂和多萜类在湿的和干的人皮肤的粘附性比 内聚性更强；要除去它们相当困难，一般用软质磨料和有机溶剂才能除去它们。以上所述的三叶胶树、银胶菊和其它非三叶胶树产橡胶植物是生物粘合剂的工 厂，因为它们生产天然橡胶、树脂、萜类化合物和油酸甘油三酯。具有更高浓度树脂和更低 浓度蛋白质的银胶菊和某些其它非三叶胶树植物是上好的更有效的生物粘合剂植物。这个 结论的理由是基于树脂和橡胶的物理和化学性质。本发明主要集中于湿粘着粘合剂而不是涂布该粘合剂的制品或物体。可以这么 说，银胶菊生物粘合剂的制造在结构上类似于目前的产品，除了在典型层状结构(示意性 地绘出)中采用由天然橡胶和其增粘剂(树脂)组成的组合物，而非使用医用丙烯酸粘合 剂。本发明的生物粘合剂根据以下步骤来制备橡胶的萃取。用锤式粉碎机或其它类似的研磨装置将银胶菊植物磨成粉，首先 如两篇专利(K. Cornish，“Hypoallergenic natural rubber productsfrom Parthenium argentatum(gray) and other non-Hevea brasiliensisspecies，，，美国专利第 5，717，050
7号，1998 年 2 月 10 日；K. Cornish, "Hypoallergenic natural rubber products from Parthenium argentatum(gray) and other non-Hevea brasiliensis species，，，_|5^禾[| 第5，580，942号，1996年12月3日)所记载的那样用水分离橡胶，或者，如Schloman在美 国专利第6，054，525中所教导和评论的那样用丙酮/戊烷萃同时进行溶剂萃取，以得到膨 胀的橡胶混合油。橡胶和树脂还可以使用超临界二氧化碳、具有助溶剂的超临界二氧化碳 来萃取，或者用加速溶剂萃取法来萃取。参见美国专利申请第2006/0106183号，2006年5 月18日。橡胶的纯化。来自溶剂法的膨胀胶料含有残留溶剂和树脂，树脂必需被除去以便 获得纯橡胶。这可以通过添加足够的丙酮以便使橡胶沉淀并且萃取所有树脂来实现。挥发 物的蒸发得到两个单独的物流。即使银胶菊橡胶的化学结构(反式-1，4_聚异戊二烯)与 三叶胶树橡胶的化学结构相同，也存在明显的差异，这差异说明了本发明的优良的粘着性 质。或者，在超临界法中，采用增加超临界二氧化碳的水平使树脂和助溶剂与橡胶相分离。包含1至2% (1-2% )树脂的银胶菊橡胶具有优良的粘性并且粘附到干皮肤上。 当该橡胶与银胶菊树脂混合时，银胶菊橡胶生物粘合剂的粘合机理更加变化多端。因为它 是疏水性的，所以银胶菊橡胶生物粘合剂具有非常好的抗水性和耐湿性。该生物粘合剂的 弹性非常高。它能与广泛的基质粘合，无论是有水还是无水。树脂的存在增加固化的机会， 同时也增加变化性。它与烃溶剂是完全互溶的并且不含胶体。它能溶于一些非挥发性的丙 烯酸酯。试验方案。评价粘合剂对湿皮肤的粘着有点成问题，因为存在组成、外形和是否存 在不同体液方面的广泛的差异。银胶菊树脂和具有湿粘着性质的其它材料易于粘合到湿的 人皮肤上，发明人认为，通过使用透气的和易于除去且不会造成皮肤创伤的极薄的膜，可以 控制皮层粘结力。“湿手指粘附力，，指刚施用之后，在湿的拇指和湿的食指之间，压敏性粘合物的粘 合程度。它可以通过将手指浸在水中约1分钟、然后用粘合剂涂布一个手指来测定。然后， 使两个手指接触以便促进粘合，记录除去粘合剂的困难程度。失败的类型记录为内聚性或 粘着性，对剥离后剩余残留物的量进行称重或估计。独立式的膜(如果可以获得)以及含 有涂布了粘合剂的合适背衬料的胶带也可以使用该程序来测试。在测试期结束时，检查手 指的皮肤粘着情况并且按0(无粘着)至10 (完美粘着)的尺度分等级。也可以在粘合剂 浸在水中时测量粘附力。实施例。通过以下的实施例，我们将进一步举例说明本发明的实施方式，这些实施 例无意限制本发明的范围。在实施例中，所有的份、比率和百分率都是以重量计，除非另有 说明。实施例1 萃取。如Schloman，Jr所述，用丙酮/戊烷共沸混合物同时萃取经水萃 取胶乳后残留的银胶菊渣。该实施例的产物是橡胶_树脂溶剂混合油，它在溶剂蒸发后含 有约60 %的橡胶和40 %的树脂。实施例2 分离。将来自实施例1的产物倒入大大过量的丙酮中以便一边搅拌一 边使橡胶沉淀；蒸去溶剂后回收橡胶和树脂。使用Soxhlet法用回流的丙酮萃取后显示，橡 胶含有1. 6%多萜类或银胶菊树脂。值得注意的是，后者含有低分子量的橡胶或多萜类；橡 胶本身是一种多萜烯。
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实施例3 粘合剂的制备。凝固的胶乳被剪断并且于室温下在1 1的二甲苯和 四氢呋喃混合物中搅拌以萃取可溶橡胶。除去不溶物质后，分离橡胶。在一个玻璃容器中 向75份甲苯中加入25份橡胶来制备胶泥。混合物在室温下磁力搅拌8小时后，形成一种 不含不溶物质的可混溶溶液，该溶液用于制备表3中列出的实施例4-14的组合物。表3.生物粘合剂的制备 在以上具体说明中描述了本发明的各个实施方式。虽然这些说明直接描述了以上 的实施方式，但是应该理解，本领域的技术人员可以构思对本文中显示和描述的具体实施 方式进行修改和/或变化。落在本说明范围内的任何这种修改或变化旨在包括在本说明 中。除非特别地指出，发明人的目的是，说明和权利要求中的单词和词汇应该被赋予适用领 域中普通技术人员已知的普通和习惯意义。我们已经呈现了提交申请之时申请人已知的本发明的优选实施方式和最佳模式 的以上说明，这旨在为了举例说明和描述的目的。我们不希望详尽叙述本发明或将本发明 限制在已公开的准确形式内，根据以上的教导，作出许多修改和变化是可能的。我们选择和 描述实施方式是为了更好地解释本发明的构思和其实际应用以及使本领域的其它技术人 员能够更好地在各种实施方式中伴随各种修改(它们适合所考虑的具体应用)来利用本发 明。因此，我们希望本发明不局限于为实施本发明而公开的具体实施方式
，而是本发明将包 括落在所附权利要求范围内的所有实施方式。
权利要求
一种湿粘着压敏粘合剂，其包含非三叶胶树橡胶和增粘剂，其中所述粘合剂能够粘附到湿皮肤上。
2.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述增粘剂包含非三叶胶树树脂。
3.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述非三叶胶树橡胶是银胶菊橡胶。
4.如权利要求2所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述非三叶胶树树脂是银胶菊树脂。
5.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述增粘剂包含多萜烯。
6.如权利要求5所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述多萜烯是聚α-菔烯。
7.如权利要求5所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述多萜烯是聚β-菔烯。
8.如权利要求2所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述增粘剂还包含多萜烯。
9.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，基于干固体总重，所述粘合剂中非三 叶胶树橡胶的浓度在约75%至95%的大致范围内。
10.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，基于干固体总重，所述粘合剂中增 粘剂的浓度在5%至25%的大致范围内。
11.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，还包含有机溶剂。
12.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，还包含反应性稀释剂。
13.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，还包含引发剂。
14.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，还包含有机溶剂、反应性稀释剂和引发剂 的混合物。
15.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述粘合剂是交联的，这种交联能 够增加内聚强度。
16.如权利要求1所述的湿粘着压敏粘合剂，其中，所述交联还能够增加可剥去性。
17.一种水基湿粘着压敏粘合剂，其包含银胶菊橡胶和增粘剂，其中所述粘合剂通过 直接向用于制造手套和其它制品的胶乳配制物中添加增粘剂来制备。
18.—种制造湿粘着压敏粘合剂的方法，该方法包括在液体介质中混合非三叶胶树橡 胶与增粘剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述液体介质是水。
20.如权利要求18所述的方法，其中，所述增粘剂是非三叶胶树树脂。
全文摘要
公开了一种用于粘合至湿皮肤的生物粘合剂，其包含新型非三叶胶树基树脂，该树脂用作橡胶的增粘剂，所述粘合剂对人皮肤具有强力湿粘附力和显著的在水中粘合于人皮肤的性质，还公开了一种能为粘合剂提供粘结强度的新型非三叶胶树橡胶。压敏胶带可用于许多需要粘附到皮肤上的应用，例如医用胶带、伤口或外科敷料、运动胶带、手术用消毒帷帘、或用于粘结医疗器材诸如传感器、电极、造口术装置等的胶带或调整片。
文档编号B32B9/04GK101848809SQ200780053188
公开日2010年9月29日 申请日期2007年10月19日 优先权日2007年6月1日
发明者罗纳德·W·冈布斯 申请人:尤莱克斯公司