结合了近视控制光学件和毒蕈碱剂的镜片的制作方法
【专利摘要】本发明公开了眼科装置，例如接触镜片，所述眼科装置可包括与还已知用于控制近视的治疗剂相结合的近视控制光学件，以形成药物递送机构，从而抑制或阻止个体的近视发展。可将结合了近视控制光学件的任意数量的接触镜片与治疗剂相结合，所述治疗剂例如阿托品、一水硫酸阿托品和/或哌仑西平。
【专利说明】结合了近视控制光学件和毒蕈碱剂的镜片
【背景技术】
[0001]1.抟术领域
[0002]本发明涉及眼科镜片，更具体地涉及设计成减慢、延缓或预防近视发展的眼科镜片。本发明的眼科镜片包括与毒蕈碱剂相结合的近视控制光学件，以达到增强近视发展控制的效果，其中毒蕈碱剂包括阿托品、一水硫酸阿托品和哌仑西平。
[0003]2.相关领域的描述
[0004]近视或近视眼为眼睛的光学缺陷或屈光缺陷，其中来自图像的光线在到达视网膜之前聚焦到一个点。一般来讲，由于眼球球体的轴向长度过长或者角膜的前表面过陡便会产生近视。在美国，近视影响了高达百分之三十三(33)的人群，并且在世界某些地方影响了高达百分之七十五的人群。这种屈光不正的原因尚不可知；但是，很可能是由于遗传因素和环境因素的综合作用。可利用负光焦度的球面镜片来矫正近视。负光焦度的镜片将射来的光线发散，从而将图像的焦点转回到黄斑部。如本文所述，这些矫正型镜片治疗近视，却不能预防近视的发展。
[0005]现已提出并开发了许多用于减慢或延缓(尤其是儿童)近视发展的方法。这些方法包括使用多焦点镜片、使用具有引入其中的一种或多种像差的镜片、使用控制像差的镜片、使用离轴焦度镜片、对角膜矫形、锻炼眼睛以及使用药理或药物疗法。
[0006]使用多焦点镜片和那些具有像差的镜片已证明存在一些不足，因为这些镜片可能损害佩戴者的远距视觉，并且如许多已公开的研究所表明，相对于年龄相仿的对照组，这些镜片针对眼轴伸长或屈光差值具有约百分之三十(30)到百分之五十(50)的有限的治疗效果。上述的其他方法也存在不足，包括就角膜矫形而言的不适感以及就药理或药物疗法而言的潜在的不良副作用。具体地，阿托品，一种非选择性毒蕈碱剂，已在许多研究中被表明有助于近视治疗。
[0007]因此，需要一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的疗法，该疗法结合了一种或多种个体疗法的优点以获得所需的效果，同时最大程度地减少了当前可用疗法的不足。
【发明内容】
[0008]本发明的结合了近视控制光学件和选择性或非选择性毒蕈碱剂的接触镜片克服了与现有技术相关联的多种不足。
[0009]根据一个方面，本发明涉及一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片。该眼科镜片包括接触镜片和抗毒蕈碱剂，所述接触镜片由第一材料形成，并结合了近视控制光学件，所述抗毒蕈碱剂结合到混合物中，混合物为附连到或结合到形成接触镜片的第一材料中的至少一者，抗毒蕈碱剂被配置成在预定的时间段内洗脱到眼睛中。
[0010]全球有数亿人佩戴矫正型镜片例如眼镜或接触镜片以矫正眼睛的屈光不正。屈光不正由角膜变形和/或眼球焦距与眼睛屈光力的失配引起。例如，较陡的角膜或过长的眼球轴向长度导致近视，较平坦的角膜或短的眼球轴向长度导致远视，并且不规则或环形的弯曲角膜导致散光。当前对这些屈光不正的标准治疗包括佩戴矫正型镜片，例如接触镜片或眼镜。对这些屈光不正的更为积极的治疗包括眼部手术，该眼部手术可涉及利用激光烧蚀或插入有晶状体眼人工晶状体来执行角膜矫形，从而改善患者的视力。但是，这些装置、技术和/或手术仅解决了这些屈光不正或偏差的症状，并未矫正眼球的轴向伸长以及近视的后续加重。这些外科干预还可能造成重大的不良事件风险。此外，即便通过这些装置和/或技术中的任一种进行了矫正，但遗传和环境影响，例如进行过近聚焦的活动，包括计算机工作、视频游戏，以及缺乏户外活动仍可能对眼睛的生长造成更深的负面影响。换句话讲，近视继续发展和/或恶化。
[0011]本发明涉及一种由水凝胶材料(例如依他菲康A)或硅水凝胶(例如那拉菲康A和/或那拉菲康B、格里菲康A或塞诺菲康A)制成的组合型接触镜片产品，所述水凝胶材料或硅水凝胶将近视控制光学件、多焦点/双焦点光学件、单光光学件和/或散光光学件与选择性或非选择性药理学制剂(例如阿托品、一水硫酸阿托品、哌仑西平和/或类似的功能化合物)结合，旨在实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者。
[0012]更具体地，要利用药理作用并从而获得更高的患者接受度以及更佳的近视控制治疗结果，可结合近视控制光学件以更小且更安全的剂量使用多种选择性或非选择性拮抗剂化合物，包括上面示出的那些，例如每个接触镜片介于0.0005mg至0.5mg之间(相当于镜片的0.002重量％至0.83重量％)。本发明的镜片的具体优点在于提高了治疗效果(由于光学件与治疗剂之间的协同效应)，同时当以在溶液中的量高于0.5%的剂量使用这些治疗剂时(相当于施用到眼睛的治疗剂为0.25mg)，保持了可接受的功能性调节，该调节具有最小化的或不具有因瞳孔扩张所致的人为视觉效果的。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述及其他特征和优点将显而易见。
[0014]图1A和IB分别代表一水硫酸阿托品和阿托品的化学结构。
[0015]图2为根据本发明的AClJVlJEk TrueEyelp牌接触镜片和1-DAY ACUVUE? MOIST?牌接触镜片中各种溶剂的图示。
[0016]图3A针对根据本发明的载有药物的1-DAY ACUVUE? MOIST?牌接触镜片，以图形方式示出了透光率与波长之间的关系。
[0017]图3B针对根据本发明的载有药物的ACUVIJEu TmeEye11牌接触镜片，以图形
方式不出了透光率与波长之间的关系。
[0018]图4A针对根据本发明的载有药物的1-DAYACUVUE? MOIST?牌接触镜片，以
图形方式示出了溶菌酶吸附量。
[0019]图4B针对根据本发明的载有药物的ACUVUE' TrueEyeli牌接触镜片，以图形
方式示出了溶菌酶吸附量。
[0020]图5以图形方式示出了根据本发明的载有药物的1-DAY ACUVUEli MOlSTli牌接触镜片的长期药物释放量。[0021]图6以图形方式示出了根据本发明的载有药物的l-DAYACUVUE?MOIST?牌
接触镜片的短期药物释放量。
[0022]图7以图形方式示出了根据本发明的载有药物的ACUVUE' TrueEyew牌接触镜片的长期药物释放量。
[0023]图8以图形方式示出了根据本发明的载有药物的acijvueu TmeEyeu牌接触
镜片的短期药物释放量。
[0024]图9以图形方式示出了在酸性条件下加载的阿托品在12小时时间段内从根据本发明的ACUVUE? TrueEye?牌接触镜片和l-DAY ^￡ITVIIE?MC)IST?牌接触镜片中
释出的累积释放量。
[0025]图1OA以图形方式示出了不同浓度的一水硫酸阿托品从根据本发明的ACUVUEli TmeEyeR牌接触镜片中释出的累积释放量。
[0026]图1OB以图形方式示出了不同浓度的阿托品从根据本发明的1-DAY ACUVUEu IVlOISTui牌接触镜片中释出的累积释放量。
[0027]图1lA以图形方式示出了浸透一水硫酸阿托品的根据本发明的ACUVUEu TrueEyeR牌接触镜片的累积释放量。
[0028]图1lB以图形方式示出了浸透一水硫酸阿托品的根据本发明的l-DAY ACUVUEk MO丨ST'"牌接触镜片的累积释放量。
[0029]图12为包括近视控制光学件的眼科镜片的图解示意图。
【具体实施方式】
[0030]本发明涉及将治疗剂，例如阿托品和/或哌仑西平以中至低水平(例如接触镜片的每个镜片少于0.25mg)结合到近视控制接触镜片中，以有效地减慢或阻止近视发展。阿托品是一种天然存在的莨菪烷生物碱，其被归类为非选择性抗毒蕈碱剂，该抗毒蕈碱剂通过阻断毒蕈碱受体而发挥作用，该毒蕈碱受体存在于眼睛肌肉中且参与控制瞳孔尺寸和镜片形状。通过眼部滴注方式施用的阿托品已在许多研究中被证明有助于治疗近视。阿托品的眼部滴注致使药物向体循环递送，并存在产生相关不良反应的风险(诸如心动过速、体温升高及躁动)。因此，更可取的递送方法可以是经由接触镜片。更具体地，通过一种组合型接触镜片产品，该产品由水凝胶材料(例如依他菲康A)或硅水凝胶(例如那拉菲康A和/或那拉菲康B、格里菲康A或塞诺菲康A)制成，所述水凝胶材料或硅水凝胶将近视控制光学件与选择性或非选择性拮抗剂(诸如阿托品或类似的功能化合物)结合，以减慢或阻止近视发展。基本上，据信低剂量的近视控制药物连同近视控制光学件的组合将具有期望的作用，这些作用将带来更好的治疗功效，并且使来自光学件或药物的潜在副作用分别降低。此外，由于患者将得益于装置的光学件所提供的近视屈光矫正，故较之于药理学制剂(例如阿托品)的局部滴注，页应性可得到改善。
[0031]重要的是应理解本发明的示例性实施例的描述中的术语。例如，如果治疗剂示出为I重量％，则这是其在溶液中的浓度，继而相当于接触眼睛的治疗剂为0.5mg，继而相当于接触镜片中的药物为1.66重量％或者对于重约30mg的依他菲康A镜片而言相当于每个镜片0.5mg。因此，如果治疗剂示出为0.5重量％，则这是其在溶液中的浓度，继而相当于接触眼睛的治疗剂为0.25mg，继而相当于接触镜片中的药物为0.83%重量％或者每个镜片0.25mg，并且如果治疗剂示出为0.0l重量％，则这是其在溶液中的浓度，继而相当于接触眼睛的治疗剂为0.005mg，继而相当于接触镜片中的药物为0.016重量％或者每个镜片
0.005mg。
[0032]根据本发明，治疗剂可溶解在适当的溶剂或溶剂体系(例如四氢呋喃(THF)和水(1/3，v/v)，乙醇(EtOH)和水(1/1，v/v)，pH < 2的酸性水，甘油或者优选缓冲盐水溶液)中，其中所述治疗剂例如阿托品可以两种形式提供:即阿托品和一水硫酸阿托品。然后可将药物/溶剂混合物结合到接触镜片中。要将药物/溶剂结合到接触镜片中，可将经去离子水浸泡的镜片放置在装有缓冲盐水溶液的容器(例如泡罩包装件)中，所述缓冲盐水溶液包含阿托品和/或一水硫酸阿托品，这两者在溶液中的浓度为约0.001重量％至约0.50重量％。一旦将接触镜片放置在泡罩包装件内的溶液中，便对泡罩包装件进行密封和消毒。泡罩包装件中的镜片在约一(I)小时至约四十八(48)小时的时间段内摄取药物。一旦将接触镜片放置在患者的眼睛上，阿托品和/或一水硫酸阿托品便在给定的时间段内从镜片中洗脱出来。形成镜片的材料以及设置在镜片上的任何附加涂层决定了药物上载的机制和时间。
[0033]存在多种可用来预防或延缓近视发展的接触镜片。例如，在授予Menezes的美国专利7，637，612中，公开了多焦点镜片可基本上防止近视发展，该多焦点镜片在视区中央具有远距视觉焦度区域，且该区域被至少一个提供正纵向球面像差的区域包围。镜片的该至少一个区域提供了正纵向球面像差，随着视线从该区域中离镜片光学中心最近的边界移动至该区域的最远边界时，正纵向球面像差会持续逐渐增大。
[0034]角膜矫正术是对装配接触镜片的操作，这些接触镜片被设计成有意地改变中央角膜的形状。通过使中央角膜的曲率更平而使角膜的光焦度减小。这具有减轻眼睛近视程度的效果。特殊设计的刚性接触镜片通常佩戴一晚上，然后在早晨移除。刚性镜片施加到角膜上的压力使中央角膜暂时变平。该变平使近视减轻，这种效果在接下来的一到三天内逐渐下降。每一到三天佩戴一次这种镜片。研究已显示，佩戴角膜矫正镜片的患者不仅近视减轻，而且近视发展的速度也降低。授予Collins等人的美国专利申请公布2010/0328604公开了使用角膜地形图或眼睛的波前测量值设计的镜片，所述眼睛的波前测量值是用接受角膜矫正术治疗前的眼镜的光焦度减去接受角膜矫正术治疗后的眼睛的光焦度得到的，因此该镜片可用于减慢近视发展。每个镜片包括中心视区和坐置于佩戴者眼睛上的凹形表面，其中所述中心视区被周边区包围，所述周边区又被边缘区包围。用接受角膜矫正术治疗前的眼睛的光焦度减去接受角膜矫正术治疗后的眼睛的光焦度，得到光学区中每个位置处的光焦度，进而得到在光学区中的任意位置处的镜片光焦度。
[0035]授予Collins等人的美国专利申请公布2010/0195044公开了使用波前测量值的镜片设计，所述波前测量值可根据近视觉和远视觉的校正因子以及瞳孔尺寸而改变，从而减慢或阻止近视发展。在本发明中，每个镜片包括凸形表面和支承在患者眼睛上的凹形表面，其中凸形表面具有中心视区，中心视区被周边区包围，周边区又被边缘区包围。在光学区内任何位置处的镜片光焦度用顶点远距离平均化的波前导出光焦度加上校正值的和来描述，该校正值得自在每个位置处的远距离与近距离平均波前导出光焦度之间的差值的单倍、部分倍数或倍数，以及顶点近距离与远距离波前导出光焦度之间的差值。该设计的进一步完善可以瞳孔尺寸为基础。近距离调节水平的自然瞳孔尺寸通常小于远距离调节水平的自然瞳孔尺寸。因此对于基于中央窝视觉(同轴)的光学设计，基于近波前控制眼睛生长所需的光焦度变化可局限于与测量近波前时存在的较小瞳孔相对应的光学区直径。在该内部中心区以外，可以将光学设计还原为与远距视觉相关的设计。
[0036]授予Collins等人的美国专利6，045, 578公开了一种通过诱导正球面像差来治疗和预防近视的方法。近视眼的角膜配有镜片，该镜片的外表面远离镜片轴线和角膜形成有更佳的屈光焦度。进入镜片中心部分的近轴光线聚焦在视网膜上，从而形成清晰的物体图像。进入角膜周边部分的边缘光线在角膜与视网膜之间的平面内聚焦，并且在视网膜上形成图像的正球面像差。该正球面像差在眼睛上产生生理作用，这种生理作用往往抑制眼睛的生长，从而减轻眼睛变长的趋势。
[0037]授予Collins等人的美国专利申请公布2009/0141235公开了一种装置，该装置通过至少部分地抵消由与近视和近视发展相关联的眼睑作用在眼睛上的某些力而控制近视发展。分散眼睑力包括吸收由上眼睑和下眼睑中的至少一者施加在眼睛上的力并改变其方向。分散眼睑力包括将否则会通过上眼睑和下眼睑中的至少一者施加在眼睛上的力分散到接触镜片，该接触镜片(而不是眼睛)会吸收所述力。分散眼睑力还包括将否则会通过上眼睑和下眼睑中的至少一者施加在眼睛上的力重新分布在不是眼睛的物体上以及不影响近视的眼睛的区域上。可利用许多材料性能来分散眼睑力，包括但不限于厚度、模量、弹性体性能、气动性能以及液压性能。分散通过上眼睑和下眼睑施加在眼睛上的力可通过全面加厚镜片或通过在一个或多个界定区域中加厚镜片来实现。镜片加厚的替代方式是再次局部地或全面地或者在一个或多个界定区域中改变镜片材料的模量。将镜片材料的模量改变为更高或更低的值。
[0038]授予RofTman等人的美国专利5，448，312公开了一种多焦点接触镜片设计,该多焦点接触镜片设计由适用于远距视觉和近距视觉的同心球面环形区构成，这些同心球面环形区意在被视觉系统同时观察到。近视区的存在显著降低了佩戴者为能够使眼睛聚焦近处物体而作出的调节努力。
[0039]授予Wooley等人的美国专利7，625，086公开了一种多焦点接触镜片设计方法，该多焦点接触镜片设计由适用于远距视觉和近距视觉的同心非球面环形区构成，这些同心非球面环形区意在被视觉系统同时观察到。近视区的存在显著降低了佩戴者为能够使眼睛聚焦近处物体而作出的调节努力。
[0040]如上所示出，存在可用于与治疗剂结合使用以预防或减慢近视发展的多种接触镜片设计。下述实验示出了将药剂(例如阿托品和/或一水硫酸阿托品)结合到接触镜片中的可行性。虽然通常可将药物加载到包括近视控制光学件的接触镜片中，但下述实验采用了两种不同类型的镜片，以证明药物加载的各种参数和结果。所使用的两种类型的镜片为 ACUVUE? TmeEye?牌接触镜片(ATE)和 l-DAY ACUVUE* MGIST?牌接触镜片(IDAM)。所述ATE镜片包含那拉菲康B ( 一种有机硅水凝胶聚合物)，并且所述1-Day镜片包含依他菲康A(—种高含水量离子水凝胶聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。用于实验中的一水硫酸阿托品和阿托品的化学结构分别在图1A和IB中示出。利用紫外分光光度法在257nm的波长下分析所有样品。
[0041]为了确定用于将阿托品和/或一水硫酸阿托品加载到接触镜片中的合适溶剂，在已知用于溶解阿托品和/或一水硫酸阿托品的各种溶剂中执行溶胀。重要的是应注意到，水是优选的溶剂；但是可能有必要加载到替换溶剂中和/或使用替换溶剂。将镜片置于水中清洗三(3)天，期间更换三(3)次水，以便去除因在缓冲剂中储存而因此存在的任何盐。然后，将镜片置于三十七(37)摄氏度的烘箱中干燥四十八(48)小时，然后称重。对每种镜片重复测定三次。使镜片在各种溶剂中溶胀，包括上述那些溶剂，并且在溶胀期后通过确定
镜片的溶胀质量来确定溶剂的摄取率。溶剂含量基于以下公式确定:
[0042]
溶胀质量-干质量
溶剂含量=_X 100%o
溶账质量
[0043]在各种溶剂中评估阿托品(AT)和一水硫酸阿托品(ATSM)这两种药物的近似溶解度。基本上，将给定的溶剂缓慢添加到已知量的药物中，然后确定近似溶解度。
[0044]基于溶胀和溶解度研究，使用了乙醇/水以及THF/水(1: 3v/v)来将ATSM和AT分别加载到镜片中。为执行加载，如在溶胀研究中那样，将镜片置于水中清洗，然后干燥。将干燥后的镜片称重，然后置于如下表1所示的加载溶液中。使镜片在四(4)摄氏度的药物溶液中保持四十八(48)小时。加载结束后，将镜片干燥并重新称重，以确定所吸收药物的量。对于IDAM镜片，下面的表2总结了镜片针对不同加载溶液所吸收的药物量；对于ATE镜片，下面的表3总结了镜片针对不同加载溶液所吸收的药物量。注意，除了一水硫酸阿托品在IDAM镜片中以明显更高的水平加载之外，不论加载方法如何，均有相似的量加载进两种镜片类型中。然而，在一定程度上，可使用加载方法来控制镜片中的药物量，如随后更详细地阐释。
[0045]表1:加载药物的溶液
[0046]
【权利要求】
1.一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，所述眼科镜片包括: 接触镜片，其由第一材料形成，并结合了近视控制光学件；以及 抗毒蕈碱剂，其结合到混合物中，所述混合物为附连到或结合到形成所述接触镜片的所述第一材料中的至少一者，所述抗毒蕈碱剂被配置成在预定的时间段内洗脱到眼睛中。
2.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述第一材料包括水凝胶。
3.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述第一材料包括硅水凝胶。
4.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂包括阿托品。
5.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂包括硫酸阿托品。
6.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂包括哌仑西平。
7.根据权利要求4所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂混合物包含溶解在缓冲盐水溶液中的阿托品。
8.根据权利要求5所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂混合物包含溶解在缓冲盐水溶液中的硫酸阿托品。
9.根据权利要求6所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂混合物包含溶解在缓冲盐水溶液中的哌仑西平。
10.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，还包含结合到所述接触镜片中的光致变色剂。
11.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，还包含结合到所述接触镜片中的中性滤光片染料。
12.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述接触镜片包括日戴型镜片。
13.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述接触镜片包括能够重复使用的镜片。
14.一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，所述眼科镜片包括: 接触镜片，其由第一材料形成，并结合了近视控制光学件；以及 多巴胺激动剂，其结合到混合物中，所述混合物为附连到或结合到形成所述接触镜片的所述第一材料中的至少一者，所述多巴胺激动剂被配置成在预定的时间段内洗脱到眼睛中。
【文档编号】G02C7/04GK103576337SQ201310329183
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年7月31日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】K.彻哈布, A.H.小舍德登, X.程 申请人:庄臣及庄臣视力保护公司