使用配体文库的诊断和治疗方法
【专利摘要】本发明涉及使用配体文库的诊断和治疗方法。具体地，本发明涉及使用配体文库诊断或检测药物诱导应答，所述药物诱导应答包括药物不良反应、副作用、药物抗性和治疗效果。本发明还涉及鉴定与药物诱导应答相关的生物标记且提供个体化医学治疗。
【专利说明】使用配体文库的诊断和治疗方法
[0001]与相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求分别于2011年3月24日、2011年5月31日和2012年I月6日提交的美国临时专利申请61/467，256,61/491, 717和61/583，881的优先权，所有所述专利申请均全文以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及使用配体文库及由其衍生的活性化合物的诊断和治疗方法。具体地，本发明涉及使用配体文库发现用于测定疾病生物标记概况且诊断或检测药物诱导应答的配体，所述药物诱导应答包括药物不良反应、副作用、药物抗性和治疗效果。本发明还涉及鉴定与药物诱导应答相关的生物标记且提供个体化医学治疗。
【背景技术】
[0004]小分子微阵列变成组合化学中越来越重要的工具。阵列一般通过下述产生:首先在合适的珠树脂上合成组合文库，将珠分离到微量滴定板的孔内，并且随后从珠中释放化合物。随后将所得的溶液用机器点在化学修饰的玻璃载玻片上，使得文库衍生的分子共价附着至表面。作为另外一种选择，存在用于在阵列表面上原位合成特定种类的化合物的方法。迄今为止最常见的小分子微阵列应用是作为用于文库筛选的通用平台，通常目的为鉴定关于给定目的蛋白质的小分子配体。
[0005]美国专利公开2007/0003954公开了使用小分子微阵列的蛋白质和抗体概况分析。本申请公开了与配体结合部分结合的配体，其中所述配体排列在用于筛选生物标记和分子指纹的合成分子阵列中。其中描述的具体阵列包括例如具有与阵列结合的7680种不同化合物的类肽微阵列。在那个公开中，基于珠的文库用作制备类肽的起始方法，所述类肽随后转移至微阵列以筛选生物液体，在该微阵列上具有可寻址的定位。筛选导致阵列上对于复杂生物混合物中的任何特定蛋`白质的独特模式或分子指纹。在此以引用方式并入的美国专利申请2010/0303805公开了可用于在生物液体中筛选与中枢神经系统障碍相关的生物标记的特定类肽和诊断阵列。其中公开的用于在其中形成阵列的具体单体也可用于本发明的新筛选方法中，条件是该文库扩大至数目大得多的珠/类肽或珠/配体，例如大于IOOK至 150MM。
[0006]本申请的发明人已发现显著更大的基于珠的文库(相对于用于抗体生物标记的基于微阵列的筛选或用于细胞的基于珠的筛选)可在适当条件下用于直接筛选复杂生物样品，以发现药物应答相关生物标记以及与此类配体结合部分结合的显著更大的配体库。这个显著更大的库包括显著改善数目的高亲和力配体，其充当诊断工具以及潜在治疗学。
【发明内容】
[0007]在一个实施例中，本发明提供抗体文库。在示例性实施例中，本发明提供基于珠的大型随机配体文库，包括随机类肽配体文库。[0008]在另一个实施例中，本发明提供用于诊断受试者中的药物诱导应答的方法，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与所述药物诱导应答相关，从而诊断所述受试者中的所述药物诱导应答。在一个示例性实施例中，所述药物诱导应答是不良反应，在另一个示例性实施例中，所述药物诱导应答是副作用。在另一个示例性实施例中，所述药物诱导应答是针对所述药物的抗性。在另一个示例性实施例中，所述药物诱导应答是其治疗功效包括剂量功效。
[0009]在另一个实施例中，本发明提供用于治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；测定所述一种或多种标记是否与针对用于治疗所述疾病的药物的应答相关；基于针对所述应答的所述一种或多种标记之间的关联的测定，给所述受试者施用所述药物，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
[0010]在另一个实施例中，本发明提供用于检测受试者中针对药物的不良反应危险的方法，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与所述危险相关，从而检测所述受试者中针对所述药物的所述不良反应危险。
[0011]在另一个实施例中，本发明提供用于就针对治疗疾病的药物的应答来概况分析一个或多个受试者的方法，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与关于所述药物的所述应答相关，从而就针对治疗所述疾病的所述药物的所述应答来概况分析所述一个或多个受试者。
[0012]在另一个实施例中，本发明提供用于鉴定与用于治疗疾病的药物诱导应答相关的标记的方法，该方法包括:从受试者中获得生物样品；针对所述生物样品筛选配体文库；测定在所述样品中的标记与文库中 的配体的结合特征；且测定所述标记是否与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关，从而鉴定与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关的所述标记。
[0013]在另一个实施例中，本发明提供用于鉴定与针对用于治疗疾病的药物的应答相关的标记的方法，该方法包括:从显示出针对用于治疗所述疾病的所述药物的所述应答的一个或多个受试者中获得第一组生物样品；从未显示出针对用于治疗所述疾病的所述药物的所述应答的一个或多个受试者中获得第二组生物样品；针对所述第一和第二生物样品筛选随机配体文库；测定在所述第一和第二生物样品之间一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合中的差异；且鉴定与针对用于治疗所述疾病的所述药物的所述应答相关的标记。在示例性实施例中，该标记是能够与类肽配体结合的自身抗体。
[0014]本发明的其他特点和优点由于下文详细描述的例子和附图将变得显而易见。然而，应当理解详述和具体例子在指示本发明的优选实施例的同时，仅作为举例说明给出，因为在本发明的精神和范围内的多种变化和修饰由于这个详述对于本领域技术人员将变得显而易见。
【专利附图】
【附图说明】[0015]图1显示用于筛选阿尔茨海默氏血清样品的Tentagel珠(KNlB)文库制备的基本化学示意图。图1A显示从作为反应物的具有氨基的聚苯乙烯珠开始(PEG或等价或可替代接头可在珠和末端氨基之间形成)。图1B显示在珠上作为甲硫氨酸的起始氨基酸，并且其随后反应以形成B中所示的化合物。图1C显示用于形成化合物的寡聚物文库的亚单体(单体胺和卤代乙酸)。
[0016]图2显示也用于筛选阿尔茨海默氏血清样品的Tentagel珠(JC3B)文库制备的基本化学示意图。图1A显示从作为反应物的具有氨基的聚苯乙烯珠开始(PEG或等价或可替代接头可在珠和末端氨基之间形成)。图1B显示在珠上作为甲硫氨酸的起始氨基酸，并且其随后反应以形成B中所示的化合物，图1C显示用于形成化合物的寡聚物文库的亚单体(单体胺和卤代乙酸)。JC3B还用于筛选胰腺癌血清。
[0017]图3显示用于筛选阿尔茨海默氏血清样品的Tentagel珠(JC4B)文库制备的基本化学示意图。图1A显示从作为反应物的具有氨基的聚苯乙烯珠开始(PEG或等价或可替代接头可在珠和末端氨基之间形成)。图1B显示在珠上作为甲硫氨酸的起始氨基酸，并且其随后反应以形成B中所示的化合物，图1C显示用于形成化合物的寡聚物文库的亚单体(单体胺和卤代乙酸)。
[0018]图4显示用于筛选阿尔茨海默氏血清样品的Tentagel珠(JC5B)文库制备的基本化学示意图。图1A显示从作为反应物的具有氨基的聚苯乙烯珠开始(PEG或等价或可替代接头可在珠和末端氨基之间形成)。图1B显示在珠上作为甲硫氨酸的起始氨基酸，并且其随后反应以形成B中所示的化合物。图1C显示用于形成化合物的寡聚物文库的亚单体(单体胺和卤代乙酸)。JC5B单体包括异丁胺、2-甲氧基乙胺、二氨基丁烷、糠胺、环己胺、R-甲基苄胺、胡椒基胺和4-(氨乙基)苯磺酰胺。
[0019]图5显不用于筛选血清样品的Tentagel珠(JC7B)文库制备的基本化学不意图。图3A显示从作为反应物的具有氨基的聚苯乙烯珠开始(PEG或等价或可替代接头可在珠和末端氨基之间形成)。图1B显示在珠上作为甲硫氨酸的起始氨基酸，并且其随后反应以形成B中所示的化合物。图1C显示用于形成化合物的寡聚物文库的亚单体(单体胺和卤代乙酸)。`
[0020]图6显示使用基于珠的类肽配体文库筛选复杂生物样品的本发明过程示意图。
[0021]图7显示在制备为针对阿尔茨海默氏正常对照血清样品和阿尔茨海默氏患病血清样品筛选的类肽文库(JOB)中的QDot添加后的正常对照(NC) Dynabead命中。挑出命中且剩余配体结合的珠用于基于疾病的筛选中。
[0022]图8显示在取出NC命中后，来自阿尔茨海默氏患者血样的患病血清的Tentagel珠筛选。命中以红色显示，所述命中是与血清中的疾病相关生物标记(抗体)结合的Qdot次级抗体，其与通过PEG接头连接至珠的类肽结合。
[0023]图9显示重现性测试，其在SDS洗涤和QDOT添加后使用正常对照样品(NC030093)。箭头显示对于序列挑选哪些NC类肽命中。
[0024]图10显示重现性测试，其在SDS洗涤和QDOT添加后使用正常对照样品(NC050047)。
[0025]图11显示重现性测试，其在SDS洗涤和QDOT添加后使用患病样品。
[0026]图12显示来自JC3B文库的从阿尔茨海默氏筛选中选择的假定命中的类肽序列。C末端在片层的右侧上，并且N末端在左侧上。
[0027]图13显示来自JC3B文库的来自阿尔茨海默氏筛选的优选高亲和力命中的化学结构，在这个例子中，显示的结构具有半胱氨酸残基且在测定初步筛选中的初始命中结构后再合成。JC3B文库包含类似的类肽，但其在C末端上具有甲硫氨酸残基而不是半胱氨酸残基。
[0028]图14显示在溶液中的高亲和力配体(ADTGI)相对于在微阵列载体上的ADTG-1-ADTG-42之间的竞争实验。该竞争实验显示在溶液中的ADTGI键合至相同抗体，所述抗体已与在微阵列上的类肽 ADTG-1、ADTG14、ADTG24、ADTG25、ADTG31、ADTG35 和 ADTG40结合。对类肽各自进行相似实验，以发现与四种不同的阿尔茨海默氏自身抗体结合的四组类肽。
[0029]图15显示四组不同类肽，其与阿尔茨海默氏筛选中的不同自身抗体结合。该图上的每个组在顶部具有更闻未和力的粘合剂。
[0030]图16A显示使用PlaagI (JC3B-1)类肽关于一群患者的AD测试数据(不知情的)，并且图16B显示使用Plaag2(JC3B-21)关于相同AD患者群的测试数据(不知情的)。每种类肽呈现于微阵列上。
[0031]图17A显示使用Plaag3(JC3B_7)类肽关于一群患者的AD测试数据(不知情的)，并且图17B显示使用Plaag4(3C3B-5)关于相同AD患者群的测试数据(不知情的)。每种类肽呈现于微阵列上。
[0032]图18A显示使用Plaag5 (JC3B-R8)类肽关于一群患者的AD测试数据(不知情的)，并且图18B显示使用Plaag6 (JC3B-R12)关于相同AD患者群的测试数据(不知情的)。每种类肽呈现于微阵列上。
[0033]图19A显示在关于使用Plaagl-6进行的测试的相同患者群中的ADP2微阵列数据。图19B显示对于相同患者组使用Plaag4的比较数据。该数据显示在相同患者群中用先前鉴定的ADP2和新近鉴定的Plaag4实现的结果之间的明确关联。
[0034]图20A显示关于使用Plaagl-6进行的测试的相同患者群中的ADP3的微阵列数据，图20B显示对于相同患者组使用Plaag2的比较数据。该数据显示在相同患者群中用先前鉴定的ADP3和新近鉴定的Plaag2实现的结果之间的明确关联。
[0035]图21显示在以40ug/mL的患病AD血清相对于健康对照(合并的)的比较中，在TentaGel珠上的Plaag5 (假定的命中5或JC3B-R8)确认。
[0036]图22A显示使用QDot655和使用JC5B文库在胰腺癌筛选中的类肽命中。图22B和C显示使用QDot655的命中证实(箭头指向命中)。
[0037]图23显示胰腺类肽命中确认且比较疾病血清添加和用QDot655检测相对于正常血清添加。
[0038]图24显示通过混合AD标记和PC标记的命中确认。数据显示检测到PC标记，同时在胰腺癌血清(血清I)中的AD类肽珠上不存在可检测抗体。
[0039]图25显示来自JC3B文库的胰腺癌筛选命中序列。
[0040]图26显示来自JC5B文库的胰腺癌筛选命中序列。
[0041]图27A、B和C显示SLE (狼疮)筛选的结果。A是正常对照，并且B和C是来自两个不同组I和2的SLE血清。箭头指向命中。[0042]图28显示来自KNlB文库的SLE命中。C末端在片层的右侧上。
[0043]图29显示关于类肽KN1B-20的命中确认。组I是以约0.374mg/mL浓度的合并患病血清(左图)(命中在珠上以红色色调显示)。非患病的合并血清(中图)以约0.378mg/mL的浓度提供，并且最右侧的图显示无血清对照。
[0044]图30显示使用荧光素标签使用以不同浓度类肽的两种不同结合方法，SLE (狼疮)类肽之一与ELISA板的结合/检测。
[0045]图31显示在板结合的KN1B-20-生物素-荧光素相对于溶液中以不同浓度的游离KN1B-20-生物素之间的竞争测定。信号阻尼随着来自等摩尔浓度的结合相对于游离的游离KN1B-20-生物素浓度增加而出现。
[0046]图32显示具有以不同浓度的类肽的ELISA板，并且明确显示在患病血清(AD) (P第I列)和正常对照血清(第3列)[1:200每个孔倍增至1:400、1:800、1:1，600、1:3，200、1:6，400、1:12，800]之间的差异。箭头指向在IXTBST缓冲液中的1:800稀释度。孔中的类肽浓度是10mM。图32还显示区别患病和对照血清的TentaGel珠平台的确认。
[0047]图33显示具有IOmM ADP3和以AD血清的不同稀释度相对于对照血清的ELISA板。箭头指向1:800稀释度。
[0048]图34显示具有IOmM SLE-KNJ B-20和以AD血清的不同稀释度相对于对照血清的ELISA板。箭头指向1:800稀释度。
[0049]图35显示使用以 不同血清稀释度在结合缓冲液中制备的IOmM ADP3的AD血清ELISA曲线图。经过1:200直到约1:10，000的稀释度范围发生正常和患病血清之间的分离。起始稀释度是1:200 (组IAD血清.394mg/mL和以.386mg/mL的非患病血清)。
[0050]图36显示使用以不同血清稀释度在结合缓冲液中制备的IOmM KN1B-20的SLE血清ELISA曲线图。经过1:200直到约1:10，000的稀释度范围发生正常和患病血清之间的分离。起始稀释度是1:200 (组ISLE血清.375mg/mL和以.396mg/mL的非患病血清)。
[0051]图37显示使用以不同血清稀释度在DMSO中制备的1.0mM KN1B-20的SLE血清ELISA曲线图。经过1:200直到约1:10，000的稀释度范围发生正常和患病血清之间的分离。起始稀释度是1:200 (组ISLE血清.367mg/mL和以.322mg/mL的非患病血清)。
[0052]图38显示用于Tentagel珠命中确认的FAGS平台。
[0053]图39显示以不同浓度的血清(100ug/mL至1，000ug/mL)和响应用抗DNP标记的次级抗体的治疗，在具有乙酰基的珠和具有2，5-二硝基苯基(DNP)的珠之间的分离程度。平均荧光强度(MFI)分离在l，000ug/mL血清的更高稀释度时最大。
[0054]图40显示在1，000ug/mL血清浓度时，存在游离乙醇胺-DNP和DNP (在板上)与抗DNP抗体的结合之间的直接竞争。
[0055]图41来自合并的正常对照血清和合并的AD血清的ADP3结合的抗抗体。数据显示使用两种不同的次级抗体(山羊抗人Dylight649和山羊抗人Alexa647),在20至140ug/mL的血清浓度范围时的良好分离。
[0056]图42显示在不同血清浓度范围时的本底扣除后，来自正常对照和AD血清的ADP3结合的自身抗体。在小于20ug/mL到1.20ug/mL或更大的大多数血清浓度范围时，存在显著程度的分离。
[0057]图43和44显示SLE (狼疮)再合成的类肽配体命中的结构。[0058]图45显示在IOum Tentagel珠上的ADP3制备和使用CNBr的后续切割连同所示内酯的质谱法读数。
[0059]图46显示来自以不同浓度的正常对照和阿尔茨海默氏疾病血清的ADP3结合的自身抗体。珠用IX TBST预封闭3小时，并且随后使用山羊抗人Alexa647次级抗体检测。
[0060]图47显示来自以不同血清浓度的正常对照和阿尔茨海默氏疾病血清的ADP3结合的自身抗体，并且还显示DNP值。
[0061]图48和49显示使用预封闭条件例如大肠杆菌(E.coli)裂解产物和赖氨酸，来自正常对照相对于阿尔茨海默氏疾病血清的ADP3结合的自身抗体。
[0062]图50显示在微阵列中使用的类肽相对于置于ELISA板上的那些类肽之间的制备和区别的简单示意图。关于类肽微阵列如何制备的示意图:将个别珠分离到微量滴定板的孔内，并且从珠中切割类肽，以制备浓缩原液。应当指出每个孔目前将包含单个种类的类肽。随后将几千个类肽以这样的方式点在化学修饰的玻璃显微镜载玻片上，使得它们与表面共价结合。几千个载玻片可由单个合成文库高度重现性产生。ELISA产生是类似的，除了在表面上不存在PEG链外，但在ELISA板上的类肽密度可不同于在微阵列上的密度。
[0063]图51显示使用连接至次级抗体的辣根过氧化物酶，在1:800的血清稀释度时在正常对照和患病血清之间具有明确区别的ELISA实验，所述次级抗体检测疾病相关的抗体-类肽复合物。加入无色底物，并且在与结合的HRP酶反应后改变颜色(蓝色)。
[0064]图52显示在患病血清⑷相对于对照血清⑶的不同血清稀释度时,在ELISA测试中比较多个AD类肽的滴定数据。当浓度从1:12，800增加到1:200时，在正常血清中不存在信号强度，但存在所有AD类肽的明确区别和强度。
[0065]图53提供确认在阿尔茨`海默氏病(或不是)的多个阶段的知情AD患者血清组的临床诊断相对于得自相同患者血清样品(不知情的)且针对ADP3类肽筛选以检测疾病相关抗体的数据之间的关联的简图。显示的结果来自Mayo Clinic Jacksonville的不知情血清样品研究。UND=未定的。该图表衍生自获得单个血清浓度(1:800)稀释度。>1.的读数视为阳性的，I和0.7之间的读数视为未定的，并且低于0.7的读数视为阴性的。
[0066]图54提供确认在阿尔茨海默氏病(或不是)的多个阶段的知情AD患者血清组的临床诊断相对于得自相同患者血清样品(不知情的)且针对多种AD类肽筛选(曲线图是9个类肽的结果的平均值)以检测疾病相关抗体的数据之间的关联的简图。显示的结果来自MayoClinic Jacksonville的不知情血清样品研究。UND=未定的。该图表衍生自获得单个血清浓度(1:800)稀释度。>3的读数视为阳性的，I和0.7之间的读数视为未定的，并且低于0.7的读数视为阴性的。
[0067]图55提供确认在阿尔茨海默氏病(或不是)的多个阶段的知情AD患者血清组的临床诊断相对于得自相同患者血清样品(不知情的)且针对本发明的多种AD类肽筛选以检测疾病相关抗体的数据之间的关联的简图。显示的结果来自Mayo Clinic Jacksonville的不知情血清样品研究。UND=未定的。该图表衍生自获得单个血清浓度(1:800)稀释度。>1.的读数视为阳性的，I和0.7之间的读数视为未定的，并且低于0.7的读数视为阴性的。数据还显示对其他痴呆的表现，其中标记MCl/抑郁样品并且同样标记路易体痴呆样品。数据显示至少三个MCI患者具有通过本发明的AD选择性类肽捕获的抗体可检测量超过I的血清样品。[0068]图56A-D提供关于来自患者的样品子集的数据，所述患者具有在使用多个AD类肽的Opko Health类肽诊断测定相对于不知情时提供这个信息后的临床诊断之间的不一致。图56A显示如对于患者所示的关于类肽ADP3及其他的数据，所述患者是临床患病的，但Opko类肽Plaag4对于其低于1.0(在单个点时的UND ;滴定AD阳性的)。所有其他Opko类肽对于AD是阳性的(即高于1.0)。图56B显示所有Opko类肽对于患者中的疾病相关抗体是阳性的，所述患者目前诊断为正常的(非痴呆的)，暗示AD前。图56C显示Opko AD类肽无一在患者中的任何稀释点显示高于I的强度，所述患者临床诊断有AD,暗示这个患者具有某些其他形式的痴呆。图56D显示在临床阳性的AD患者中，多个Opko AD类肽对于疾病相关抗体不是阳性的，但两个类肽(Plaag6和Plaag4)是阳性的，因此在单个点时的UND和甚至在滴定后的UND。
[0069]图57显示使用由ADP3点上的微阵列，由先前AD样品生成的聚类简图。在微阵列数据和使用ELISA平台生成的数据中的患病相对于对照之间存在明确关联。图57还显示选择ADP3用于与阿尔茨海默氏病而不与帕金森或狼疮(SLE)相关的疾病相关抗体。
[0070]图58提供使用测试的总共106个血清样品的ELISA分析概括。
[0071 ] 图59提供Plaag7_9的化学结构。
【具体实施方式】
[0072]在下述详述中，阐述众多具体细节，以便提供本发明的充分理解。然而，本领域技术人员应当理解本发明可无需这些具体细节进行实践。在其他情况下，熟知的方法、程序和组分未如此详细地描述，以便不使本发明含糊。
[0073]本发明包含配体文库及其用途。具体地，本发明包含分子的筛选、药物蛋白质组学、诊断、治疗和随机文库的其他用途。
[0074]在一个实施例中，本发明提供用于个体化医学的配体文库。如本文所用，术语“个体化医学”可指在最可能由其获益的患者中测试(或诊断)靶向药物(或治疗)的用途，或鉴定可能处于来自所述治疗的危害危险中的患者。在药物或诊断产物可在美国及大多数其他国家销售之前，它遭受严格的其安全与有效的管理审查。在用于个体化医学的诊断的情况下，这可能需要测试来自接受药物的患者的组织或体液，以确定其针对治疗的应答和特定标记的存在之间是否存在联系。相应地，在一个实施例中，本文提供的是用于诊断受试者中对于治疗疾病的药物的应答的方法，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与对于所述药物的所述应答相关，从而诊断所述受试者中对于治疗所述疾病的所述药物的所述应答。应答的例子包括但不限于不良反应、副作用、药物抗性和治疗效果包括剂量功效。
[0075]不良药物反应是药物开发计划的低成功率的主因(进入人临床测试的四种化合物中小于一种最终由美国食品与药物管理局(FDA)批准用于使用)。药物诱发疾病或毒性对药物开发者提出独特系列的挑战，因为这些反应通常无法由临床前研究预测，并且可能在涉及小量受试者的早期临床试验中无法检测到。当此类效应在临床开发晚期中检测到时，它们通常导致药物开发计划的终止。当药物尽管某些毒性仍被批准时，它的临床用途通常严重受在即使小患者组中的不良反应的可能出现约束。此类化合物变成第一线治疗的可能性很小(除非不存在竞争产品)。使用本发明的临床试验可允许在涉及小量受试者的研究中的可能毒性反应的改善预测。本发明的方法提供干预的可能未来毒性效应的快速获得预测。相应地，在另一个实施例中，本文提供的是用于检测受试者中针对药物的不良反应危险的方法，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述受试者筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与所述危险相关，从而检测所述受试者中针对所述药物的所述不良反应危险。
[0076]本发明部分基于令人惊讶的发现:类肽结合生物标记的组合可用于个别化患者中的治疗。考虑到响应药物的患者间变异性，本发明的测定方法是特别有利的，因为它们利用考虑到多个分子决定簇(例如类肽结合生物标记)的结合特征中的差异的组合策略，以测定患者中的疾病是否具有响应用特定药物或药物组合的治疗的高可能性。如果患者分类为应答者，则随后可产生对那个患者定制的给药方案，以实现治疗效果，而不诱导毒性副作用。因此，分类为应答者的患者可接受药物诱导疗法的完全利益，而不经历与此类疗法相关的副作用。类似地，通过调整药物的后续剂量，已经历用药物的治疗的患者可经历毒性副作用中的降低，而不妥协治疗效果。同样地，可监控已经历用药物的治疗的患者，以评估是否已发展针对药物的抗性，并且是否应施用另类疗法。
[0077]因此，本发明的方法允许治疗受试者中的疾病，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述受试者筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；测定所述一种或多种标记是否与针对用于治疗所述疾病的药物的应答相关；基于针对所述应答的所述一种或多种标记之间的关联的测定，给所述受试者施用所述药物，从而治疗所述受试者中的所述疾病。在另一个实施例中，本发明提供监控受试者中通过药物的治疗，该方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述受试者筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；测定所述一种或多种标记是否与针对用于治疗所述疾病的药物的应答相关；基于针对所述应答的所述一种或多种标记之间的关联的测定，给所述受试者施用所述药物，从而监控所述受试者中通过所述药物的所述治疗。
[0078]在另一个实施例中，本发明提供用于药物蛋白质组学且鉴定与针对药物的应答相关的标记的配体文库。相应地，在`一个实施例中，本文提供的是用于鉴定与用于治疗疾病的药物诱导应答相关的标记的方法，该方法包括:从受试者中获得生物样品；针对所述生物样品筛选配体文库；测定在所述样品中的标记与文库中的配体的结合特征；且测定所述标记是否与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关，从而鉴定与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关的所述标记。在示例性实施例中，针对药物的应答是患者对药剂、其剂量或不良反应的应答。
[0079]在一个实施例中，使用本发明的配体文库鉴定一种或多种生物标记的假定命中或先导物。生物样品可得自受试者或多个受试者(例如患者群体或亚群)。在某些实施例中，第一组生物样品可得自显示出应答的多个受试者(例如药物诱导应答或对疾病的应答)，并且第二组生物样品可得自不显示出应答的多个受试者。配体文库可针对第一和第二组生物样品进行筛选。可测定在第一和第二组生物样品之间一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征中的差异。基于结合特征中的差异，可鉴定生物标记的假定命中或先导物。在某些实施例中，假定命中或先导物是识别针对与应答相关的抗原的自身抗体的生物标记，所述应答例如患者对药物的应答、对疾病的应答和对疾病的特定阶段的应答。
[0080] 在一个实施例中，为了鉴定生物标记的假定命中或先导物，可使用具有范围为约350K到约250MM的类肽配体的基于珠的大型随机类肽配体文库。在初始随机文库筛选中鉴定的生物标记的假定命中或先导物随后可用于在用于本文讨论的诊断或伴随诊断的后续筛选中针对样品筛选。
[0081]在某些实施例中，假定命中或先导物在后续筛选中确认。在一个实施例中，在初始筛选中使用的相同配体文库可用于确认后续筛选。在另一个实施例中，不同配体文库(不同于初始筛选中使用的那种)可用于确认后续筛选。
[0082]在一个实施例中，在初始筛选中鉴定与第一性状(例如对疾病的应答)相关的假定命中或先导物，并且鉴定的假定命中或先导物用于针对样品筛选，以测定其与第二性状(例如对药物的应答)的关联。在一个实施例中，在初始筛选中鉴定与疾病相关的假定命中或先导物，并且鉴定的假定命中或先导物用于针对样品筛选，以确认且测定与所述疾病的特定阶段的关联。
[0083]在一些实施例中，用于鉴定假定命中的初始筛选可在基于珠的装置上使用大型随机配体文库执行，并且用于诊断或伴随诊断的后续筛选可使用任何平台例如微阵列使用非随机或随机配体文库执行。
[0084]在一个实施例中，在用于诊断或伴随诊断的后续筛选中，第一筛选可针对第一配体文库执行，并且后续筛选针对第二配体文库执行，其中所述第一配体文库包含第一组配体，并且第二组配体文库包含第二组配体。在一个例子中，筛选第一配体文库，以鉴定与疾病相关的标记，并且在后续筛选中筛选第二配体文库，以鉴定与药物诱导应答相关的标记。
[0085]在一个例子中，假定命中或先导物用于在药物治疗前收集的患者样品中的第一筛选中，以测定其与疾病的关联。在药物治疗后，可从患者中收集样品，并且在一个实施例中，在治疗前组中使用的相同假定命中可用于鉴定具有特定疾病阶段或对药物治疗的应答变化的那些患者。在另一个实施例中，不同假定命中可用于监控药物相关的副作用或处理效应，其是由于药物施用且不一定与治疗前概况相关或有关。在一些实施例中，另一随机文库可用于发现可能与药物处理相关的另外生物标记。
[0086]如本文所用，术语“药物”可指任何药物，包括但不限于合成无机或有机化合物、蛋白质、肽、多糖及其他糖、脂质、DNA和RNA核酸序列、反义寡核苷酸、抗体、受体配体、酶、粘附肽、抗原、激素、生长因子、核酶和逆转录病毒载体。
[0087]本发明包含本领域技术人员已知的任何合适药物。这些药物在The Merck Index ；Physicians，Desk Reference, PDR Network, 2011 编辑版(2010 年 12 月 I 日)；美国专利7，932，294 以及美国专利公开 20060046967、20110274695、20110269722、20110269709 和20060205674中列出，所有所述参考文献均全文以引用方式并入本文。
[0088]在一个实施例中，药物选自下述种类/组中的一种或多种:抗生素、镇静剂、安眠药、抗抑郁药、抗紧张剂、抗噪抗药、镇痛药、解热药、抗偏头痛药、抗惊厥药、在帕金森症和运动障碍中使用的药物、用于痴呆的药物、止吐药、用于眩晕的药物、CNS兴奋剂激活物、抗感染眼制剂、抗炎药、抗变应性制剂、抗青光眼药、治愈眼疾病的制剂、耳用制剂、鼻用制剂、口咽制剂、抗心律失常药、抗高血压剂、α / β -阻断剂、通道阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、利尿药、抗心绞痛药、硝酸盐、钙通道阻断剂、用于心力衰竭和休克的药物、血管扩张剂、促凝剂、抗凝剂、血栓溶解剂、抗血小板药、呼吸兴奋剂、镇咳药、祛痰药、粘液溶解药、解充血药、抗组胺剂、止喘药；抗溃疡药、抗分泌药、H.sub.2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素类似物、抗酸药、镇痉药、改变肠能动性的药物、抗腹泻药、抗蠕动药、抗微生物药、作用于胆囊的药物、泌尿道抗感染剂、利尿药、泌尿道镇痛药、镇痉药、作用于尿道和阴道的抗感染药、作用于子宫的药物、用于前列腺肥大的药物、a阻断剂、抗雄激素、用于勃起功能障碍的药物、杀精剂、非激素避孕药、软化剂、角质离解剂、局部抗感染药、局部抗真菌剂、局部杀寄生虫剂、局部类固醇、用于寻常痤疮的局部用药物、用于银屑病、色素沉着障碍和抗脂溢性(seborrhoeics)的药物、非类固醇抗炎药(NSAID)、C0X-2抑制剂、抗关节炎药、免疫抑制剂、局部用镇痛药、肌肉松弛药、神经肌肉药物、青霉素抗生素类、头孢菌素抗生素类、喹诺酮、氟喹诺酮抗生素类、大环内酯抗生素类、氯霉素、四环素抗生素类、磺胺、 抗厌氧菌药、甲硝唑、抗结核药、抗麻风药、抗真菌剂、抗原生动物剂、驱肠虫药、抗感染药、 抗疟疾药、抗病毒剂、合成代谢、雄激素类固醇、皮质类固醇、雌二醇、孕激素和激素避孕药、 致育药、促激素和有关药物、甲状腺和抗甲状腺药、抗糖尿病药和升血糖药、维生素、氨基酸、抗肥胖药、降血脂药、纤维酸衍生物、他汀、HMG CoA还原酶抑制剂、烟酸基、用于痛风的药物、影响骨代谢的药物、双磷酸盐、抗癌药、烷化剂、细胞毒性抗生素类、抗代谢药、阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、长春花生物碱、依托泊苷、紫杉烷、拓扑异构酶I抑制剂、细胞毒性免疫抑制剂、免疫刺激剂、细胞保护剂、氨磷汀、雌二醇、孕激素、激素拮抗剂、抗肿瘤药物、抗过敏药、非镇静性抗组胺药、西替利嗪、地氯雷他定、特非那定、非索非那定镇静性组胺、组胺受体阻断剂、局部麻醉药、静脉内麻醉药、吸入麻醉药和肌肉松弛剂。
[0089]在另一个实施例中，药物选自下表1中列出的药物中的一种或多种。
[0090]表1.市场中的所选品牌药例子
[0091]
【权利要求】
1.一种用于诊断受试者中的药物诱导应答的方法，所述方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与所述药物诱导应答相关，从而诊断所述受试者中的所述药物诱导应答。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述应答是所述药物的副作用、对所述药物的不良反应、对所述药物的抗性、或所述药物的治疗剂量功效。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是表1中列出的药物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其还包括测定所述受试者对通过所述药物的治疗或疗法是响应还是不响应的步骤。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物诱导应答与疾病或所述疾病的阶段相关。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、传染病、神经变性疾病或心血管病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症疾病是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、头与颈癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、脑癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、淋巴瘤或白血病，例如识别对这些疾病状态独特的标记的配体。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述自身免疫疾病是狼疮、重症肌无力、多发性硬化、发作性睡病、类风湿性关节炎、肾炎、查格斯病、硬皮病或斯耶格伦氏病。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述传染病是由病毒、细菌或真菌感染的结果。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、痴呆或克雅氏病。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体文库包含基于已知的与所述配体结合标记的反应性，在较早期初始筛选或预选择中鉴定的多种配体。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体文库是类肽文库。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述文库包含式I的化合物，
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述文库包含式I的化合物，
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述文库包含具有式Ia的化合物，
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述文库包含具有下式的化合物:
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体文库是基于珠的配体文库，其包含具有与所述珠结合的配体的多粒珠。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述筛选通过阵列执行。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列是微阵列、显微镜载玻片、板、芯片或珠群体。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含具有表面的固体基底；与所述基底结合的多个配体，所述配体各自包含与所述基底表面稳定结合的锚区段、类肽区段、和连接且分离所述锚和类肽区段的接头区段。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含约1000-100，000种不同配体。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含约2000-50，000种不同配体。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含约4000-25，000种不同配体。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含约6000-15，000种不同配体。
25.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含约7000-12，500种不同配体。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含约8000-10，000种不同配体。
27.根据权利要求18所述的方法，其中所述阵列包含与所述阵列交联的配体结合部分。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定步骤包括荧光检测所述结合分子。
29.根据权利要求18 所述的方法，其中所述阵列包含荧光标记的配体。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述筛选包括针对第一配体文库的初始筛选和针对第二配体文库的后续筛选。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述初始筛选针对在给所述受试者施用所述药物前收集的第一样品执行，并且所述后续筛选针对在给所述受试者施用所述药物后收集的第二样品执行。
32.根据权利要求30所述的方法，所述第一配体文库就第一应答筛选，并且所述第二配体文库就第二应答筛选。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述第一应答与所述疾病相关，并且所述第二应答与所述药物诱导应答相关。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述第一应答与所述疾病相关，并且所述第二应答与所述疾病的阶段相关。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一配体文库包含第一组配体，并且所述第二配体文库包含第二组配体。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一组配体不同于所述第二组配体。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一组配体中的一种或多种与所述第二组配体中的一种或多种相同。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是组织、细胞、尿、血清、全血、脑脊髓液、痰、唾液或精液。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人或动物受试者。
40.根据权利要求1所述的方法，其中所述诊断步骤依照包装说明书中的说明执行。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述包装说明书包含用于执行所述诊断步骤的说明书、用于测定药物施用的说明书、和基于测定用于施用所述药物的说明书。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述包装说明书是试剂盒中的插页，所述试剂盒包括所述文库和用于执行所述诊断步骤的组分。
43.一种用于治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括: 从所述受试者中获得生物样品； 针对所述样品筛选配体文库； 鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征； 测定所述一种或多种标记是否与针对用于治疗所述疾病的药物的应答相关； 基于针对所述应答的所述一种或多种标记之间的关联的测定，给所述受试者施用所述药物，从而治疗所述受试者中的所述疾病。
44.一种用于治疗患者中的疾病的方法，所述方法包括: 从所述患者中获得生物样品； 用包含至少一种配体的文库筛选所述样品，以测定配体结合概况； 基于所述患者中的所述配体结合概况的结果，给所述患者施用药物，其中所述至少一种配体具有对于与所述疾病相关的一种或多种抗体的亲和力。
45.一种用于监控受试者中通过药物的治疗，所述方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述受试者筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征 ；测定所述一种或多种标记是否与针对用于治疗所述疾病的药物的应答相关；基于针对所述应答的所述一种或多种标记之间的关联的测定，给所述受试者施用所述药物，从而监控所述受试者中通过所述药物的所述治疗。
46.一种用于检测受试者中针对药物的不良反应危险的方法，所述方法包括: 从所述受试者中获得生物样品； 针对所述样品筛选配体文库； 鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；和测定所述一种或多种标记是否与所述危险相关，从而检测所述受试者中针对所述药物的所述不良反应危险。
47.一种用于就针对治疗疾病的药物的应答来概况分析一个或多个受试者的方法，所述方法包括: 从所述受试者中获得生物样品； 针对所述受试者筛选配体文库； 鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；和测定所述一种或多种标记是否与关于所述药物的所述应答相关，从而就针对治疗所述疾病的所述药物的所述应答来概况分析所述一个或多个受试者。
48.一种用于诊断受试者中的药物诱导应答的方法，所述方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选类肽文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征，其中所述一种或多种标记中的至少一种是能够与类肽配体结合的自身抗体；且测定所述一种或多种标记是否与所述药物诱导应答相关，从而诊断所述受试者中的所述药物诱导应答。
49.一种用于提供用于治疗受试者中疾病的药物诱导应答的预测的方法，所述方法包括:从所述受试者中获得生物样品；针对所述样品筛选配体文库；鉴定在所述样品中的一种或多种标记与文库中的一种或多种配体的结合特征；且测定所述一种或多种标记是否与所述药物诱导应答相关，从而提供用于治疗所述受试者中所述疾病的所述药物诱导应答的所述预测。
50.一种用于根据权利要求1所述的诊断疾病的试剂盒，其包括:配体文库、用于针对生物样品筛选所述配体文库的检测试剂、用于所述筛选的佐剂和包装说明书，其中所述包装说明书包括用于执行所述诊断步骤的说明书、用于测定药物施用的说明书、和基于测定用于施用所述药物的说明书。
51.一种用于根据权利要求43所述的治疗疾病的试剂盒，其包括:配体文库、用于针对生物样品筛选所述配体文库的检测试剂、用于所述筛选的佐剂和包装说明书，其中所述包装说明书包括用于执行所述诊断步骤的说明书、用于测定药物施用的说明书、和基于测定用于施用所述药物的说明书。
52.一种用于鉴定与用于治疗疾病的药物诱导应答相关的标记的方法，所述方法包括:从受试者中获得生物样品；针对所述生物样品筛选配体文库；测定在所述样品中的标记与文库中的配体的结合特征；且测定所述标记是否与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关，从而鉴定与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关的所述标记。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述文库包含约350，000-约150MM配体。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述配体文库是随机配体文库。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述配体文库是非随机配体文库。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述配体文库是类肽文库。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述配体文库中的至少一种配体对于针对抗原的自身抗体具有亲和力，所述抗原与用于治疗所述疾病的所述药物诱导应答相关。
58.根据权利要求52所述的方法，其中所述标记是能够与类肽配体结合的自身抗体。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述配体文库是基于珠的配体文库，其包含具有与所述珠结合的配体的多粒珠。
60.根据权利要求52所述的方法，其中所述筛选通过阵列执行。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述阵列是微阵列、显微镜载玻片、板、芯片或珠群体。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述阵列包含具有表面的固体基底；与所述基底结合的多个配体，所述配体各自包含与所述基底表面稳定结合的锚区段、类肽区段、和连接且分离所述锚和类肽区段的接头区段。
63.根据权利要求52所述的方法，其中所述文库包含式I的化合物，
64.根据权利要求52所述的方法，其中所述文库包含式I的化合物，
65.根据权利要求52所述的方法，其中所述文库包含具有式Ia的化合物，
66.根据权利要求52所述的方法，其中所述文库包含具有下式的化合物:
67.根据权利要求59所述的方法，其中所述基于珠的文库包含与珠交联的配体结合部分。
68.根据权利要求52所述的方法，其中所述测定步骤包括荧光检测所述结合分子。
69.根据权利要求52所述的方法，其中所述文库包含荧光标记的配体。
70.根据权利要求52所述的方法，其中所述生物样品在所述疾病的早期获得。
71.根据权利要求52所述的方法，其中所述生物样品在所述疾病的晚期获得。
72.根据权利要求52所述的方法，其中所述方法还包括鉴定与所述疾病的阶段相关的 T 己 O
73.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病是癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、传染病、神经变性疾病或心血管 病。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述癌症疾病是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、头与颈癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、脑癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、淋巴瘤或白血病。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述自身免疫疾病是狼疮、重症肌无力、多发性硬化、发作性睡病、类风湿性关节炎、肾炎、查格斯病、硬皮病或斯耶格伦氏病。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述传染病是由病毒、细菌或真菌感染的结果。
77.根据权利要求73所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、痴呆或克雅氏病。
78.根据权利要求52所述的方法，其中所述应答是所述药物的副作用、对所述药物的不良反应、对所述药物的抗性、或所述药物的治疗剂量功效。
79.根据权利要求52所述的方法，其中所述方法还包括鉴定与患者群体或亚群相关的 T 己 O
80.根据权利要求52所述的方法，其中至少一种配体对于针对抗原的自身抗体具有亲和力，所述抗原与患者群体或亚群中的所述疾病阶段相关。
81.根据权利要求52所述的方法，其中所述药物是表1中列出的药物中的至少一种。
82.根据权利要求52所述的方法，其中所述结合中的差异区别对通过所述药物的治疗或疗法响应和不响应的受试者。
83.根据权利要求52所述的方法，其中所述筛选包括针对第一配体文库的初始筛选和针对第二配体文库的后续筛选。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述第一配体文库是随机配体文库，并且所述第二配体文库是随机或非随机配体文库。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述第二配体文库包含基于已知的与所述配体结合标记的反应性，在所述初始筛选或预选择中鉴定的多种配体。
86.根据权利要求83所述的方法，其中所述第一配体文库包含第一组配体，并且所述第二配体文库包含第二组配体。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述第一组配体不同于所述第二组配体。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述第一组配体中的一种或多种与所述第二组配体中的一种或多种相同。
89.根据权利要求83所述的方法，其中所述初始筛选针对在给所述受试者施用所述药物前收集的第一样品执行，并且所述后续筛选针对在给所述受试者施用所述药物后收集的第二样品执行。
90.根据权利要求83所述的方法，筛选所述第一配体文库以鉴定与第一应答相关的一种或多种生物标记，并且筛选所述第二配体文库以鉴定与第二应答相关的一种或多种生物T 己 O
91.根据权利要求83所述的方法，筛选所述第一配体文库以鉴定与应答相关的一种或多种生物标记，并且筛选所述第二配体文库以确认所述一种或多种生物标记与所述应答的关联。
92.根据权利要求83所述的方法，筛选所述第一配体文库以鉴定与所述疾病相关的一种或多种生物标记，并且筛选所述第二配体文库以鉴定与所述疾病的阶段相关的一种或多种生物标记。
93.根据权利要求83所述的方法，筛选所述第一配体文库以鉴定与所述疾病相关的一种或多种生物标记，并且筛选所 述第二配体文库以鉴定与所述药物诱导应答相关的一种或多种生物标记。
94.根据权利要求83所述的方法，筛选所述第一配体文库以鉴定与所述疾病和/或所述药物诱导应答相关的一种或多种生物标记，并且筛选所述第二配体文库以确认所述一种或多种生物标记与所述疾病和/或所述药物诱导应答的关联。
95.根据权利要求52所述的方法，其中所述生物样品是组织、细胞、尿、血清、全血、脑脊髓液、痰、唾液或精液。
96.根据权利要求52所述的方法，其中所述受试者是人或动物受试者。
97.一种与针对用于治疗疾病的药物的应答相关的标记，其中所述标记通过根据权利要求52所述的方法鉴定。
【文档编号】C40B30/04GK103562444SQ201280025178
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月23日 优先权日:2011年3月24日
【发明者】M·R·穆拉, J·席尔克 申请人:欧科制药有限责任公司