专利名称：乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域。
(二)技术背景乙酰左卡尼汀盐酸盐，又名乙酰肉毒碱盐酸盐(或盐酸乙酰肉碱)英文名称L---Acetyl carnitine Hydrochloride结构式 乙酰左卡尼汀是人体脑中乙酰胆碱合成的内源性底物，具有神经保护作用和细胞线粒体保护作用。它能积极参与细胞内线粒体的能量代谢，矫正线粒体的DNA转录。因此乙酰左卡尼汀可防止神经系统老化和退化过程。由于它能刺激神经细胞生成蛋白质核心的细胞膜，并能释放出神经介质——乙酰胆碱，因而具有促进记忆力改善，提高识别能力的作用，其临床应用多采用盐酸盐形式，即乙酰左卡尼汀盐酸盐。目前乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，有生物发酵法和合成法，但大部分还是采用合成方法，瑞士《化学学报》(Helveticacheimica Acta)1987年70卷2063页上报导的方法是将乙酰氯和冰醋酸在80℃搅拌加热3小时后，加左旋肉碱继续反应1小时，蒸除过剩冰醋酸和乙酰氯，得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐，然后用异丙醇进行重结晶，制得合格产品，该方法存在三方面的不足①冰醋酸耗量大；②析晶需先减压回收过量乙酰氯和冰醋酸，因受热时间长，易产生副反应，如发生消除反应，生成巴豆甜菜碱；③重结晶用无水异丙醇为溶媒，溶解度低，影响重结晶产品质量。
发明内容本发明提供了一种用左卡尼汀内盐为起始原料制备乙酰左卡尼汀盐酸盐的方法，解决了现有技术中因反应温度过高及蒸馏操作过程使物料受热时间过长所造成的副反应增多问题。同时，本发明还解决了现有技术方法中用异丙醇单一溶媒重结晶存在的溶解度低及重结晶产品质量不高的问题。
技术方案乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法以左卡尼汀内盐为起始原料，冰醋酸为溶液，在催化剂作用下，于内温0-50℃间加入乙酰氯，反应2-5小时、降温，-5-0℃析晶，过滤，洗涤，得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐，然后加适量有机溶媒，加热使之溶解后加活性炭脱色，过滤，降温析晶，再过滤，滤饼用异丙醇洗涤后干燥，得成品乙酰左卡尼汀盐酸盐。其中，左卡尼汀内盐与乙酰氯按克分子比为1∶1.1-1.5；左卡尼汀内盐与催化剂按重量比为1∶0.001-0.05；左卡尼汀内盐与冰醋酸按重量与体积比为1∶1.0-1.5。
上述重结晶溶媒可选用无水甲醇，也可选用含水异丙醇，含水量10±2％，其用量为粗品用量的1.5-3倍。(V/W)上述催化剂可选用对甲苯磺酸，也可选用对-二甲氨基吡啶。
上述反应温度在10-20℃之间。
上述活性炭用量为粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐用量的2-10％。
反应式如下 本发明具有以下优点1、大大降低了冰醋酸的用量，产品粗品可直接从反应母液中析出，省去了现有技术中减压蒸馏除过剩乙酰氯和冰醋酸的步骤和设备，简化了工艺，节约了能耗，降低了成本。
2、反应中因加入催化剂，使反应温度由现有技术中的80℃降至50℃以下，如10-20℃反应，不仅节省能耗，更重要的是减少了因物料受热时间过长而出现的某些副反应。
3、采用无水甲醇或异丙醇与水的混合溶媒进行重结晶，兼顾了物料溶解度和析晶率，提高了产品的质量。
具体实施方式
实施例一乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，是在一装有搅拌、冷凝器和温度计的四颈瓶中；加入左卡尼汀内盐40g(0.25mol)，冰醋酸48ml，搅拌溶解，加入催化剂对-二甲氨基吡啶0.1g，外浴维持在40℃，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完毕，控制温度在40-50℃，保温反应2小时，降温至0℃，结晶过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤，干燥，得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐50g，然后将粗品加入150ml含水10％的异丙醇中，搅拌加热溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脱色10分钟后过滤，滤液冷至常温改用冰盐水冷至-5℃，过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤、干燥，得乙酰左卡尼汀盐酸盐40g，含量99.3％。
实施例二在例1相同的装置中，加左卡尼汀内盐40g(0.25mol)，冰醋酸60ml，搅拌溶解后，加催化剂对-二甲氨基吡啶0.04g，控制内温40-50℃之间，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)加料完毕，保温反应5小时，然后降温至-5℃，结晶过滤，滤饼用异丙醇，25ml×2洗涤、干燥得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐47g，然后将粗品加到140ml，含水10％的异丙醇中，按实施例一精制步骤得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐37g，含量99.4％。
实施例三在例1相同的装置中，加左卡尼汀内盐40g(0.25mol)，冰醋酸40ml，搅拌溶解后，加催化剂对-二甲氨基吡啶0.2g，控制内温10-20℃之间，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完毕，保持10-20℃，反应3小时，冷却至-2℃，结晶过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤、干燥得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐52g，然后将粗品加到156ml含水8％的异丙醇中，按实施例一精制步骤得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐39g，含量98.9％。
实施例四实施例四与实施例一的不同之处在于乙酰氯滴加量为19.5ml(0.275mol)粗品得量为48g，采用例1的精制方法，其中含水异丙醇用量为120ml，得精品37.4g，含量99.1％。
实施例五实施例五与实施例一的不同之处在于乙酰氯用量为19.5ml(0.275mol)粗品得量为51g，采用精制方法如例3，其中含水异丙醇用量为130ml，得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐36g，含量99％。
实施例六实施例六与实施例一的不同之处在于催化剂用对甲苯磺酸0.2g，得精品35g、含量99.3％。
实施例七实施例七与实施例一的不同之处在于重结晶溶媒为无水甲醇75ml，得精品36g、含量98.5％。
权利要求
1.乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征是在于以左卡尼汀内盐为起始原料、冰醋酸为溶媒，在催化剂作用下，在内温0-50℃之间加入乙酰氯、保温反应2-5小时，降温至-5-0℃，析晶、过滤、洗涤、干燥，得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐，然后加适量有机溶媒使之全溶，加炭脱色、过滤、降温至-5-0℃折晶，保温1-5小时过滤，洗涤、干燥、得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐，其中(1)左卡尼汀内盐与乙酰氯克分子比为1∶1.1-1.5；(2)左卡尼汀内盐与催化剂重量比为1∶0.001-0.05；(3)左卡尼汀内盐与冰醋酸按重量与体积比为1∶1.0-1.5；(W/V)(4)重结晶溶媒可选用无水甲醇或含水异丙醇，含水量10±2％，其用量为粗品重量的1.5-3倍(V/W)；(5)催化剂可选用对甲苯磺酸，也可选用对-二甲氨基吡啶；(6)精制用炭量为粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐量的2-10％。
2.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于反应温度范围可为10-20℃。
3.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征是在四颈瓶中，加入左卡尼汀内盐40g(0.25mol)，冰醋酸48ml，搅拌溶解，加入催化剂对-二甲氨基吡啶0.1g，外温维持在40℃，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)、控制温度在40-50℃，加料完毕，保温反应2小时，降温至0℃，结晶过滤，滤饼用异丙醇25ml×2，洗涤，干燥得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐50g，然后将粗品加入150ml含水10％的异丙醇中，搅拌加热溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脱色10分钟后过滤，滤液冷至常温后改用冰盐水冷至-5℃，过滤，滤饼用异丙醇25ml×2，洗涤、干燥，得乙酰左卡汀尼盐酸盐40g，含量99.3％。
4.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀尼盐酸盐的制备方法，其特征是在四颈瓶中，加入左卡尼汀内盐40g(0.25mol)，冰醋酸60ml，搅拌溶解，加入催化剂对-二甲氨基吡啶0.04g，外温维持在40-50℃之间，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，保持反应5小时，降温至-5℃，结晶过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤，干燥，得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐47g，然后将粗品加入140ml，含水10％的异丙醇中，搅拌加热溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脱色10分钟后过滤，滤液冷至常温改用冰盐水冷至-5℃，过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤、干燥，得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐37g，含量99.4％。
5.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征是在四颈瓶中，加左卡尼汀内盐40g(0.25mol)，冰醋酸40ml，搅拌溶解，加入催化剂对-二甲氨基吡啶0.2g，控制内温在10-20℃之间，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完毕，保持10-20℃，反应3小时，降温至-2℃，结晶过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤，干燥得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐52g，然后将粗品加入156ml含水8％的异丙醇中，搅拌加热溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脱色10分钟后过滤，滤液冷至常温改用冰盐水冷至-2℃，过滤，滤饼用异丙醇25ml×2洗涤、干燥，得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐39g，含量98.9％。
6.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于乙酰氯用量为19.5ml(0.275mol)，得粗品为51g，得精品乙酰右卡尼汀盐酸盐36g，含量99％。
7.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于催化剂用对甲苯磺酸0.2g，得精品35g、含量99.3％。
8.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于有机溶媒用无水甲醇75ml，得精品乙酰左卡尼汀盐酸盐36g、含量98.5％。
9.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的催化剂选用对-二甲氨基吡啶。
10.根据权利要求1所述的乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒选用含水异丙醇，含水量10±2％。
全文摘要
本发明提供了一种简便制备乙酰左卡尼汀盐酸盐的方法，属于药物合成领域。其特点在于以左卡尼汀内盐为起始原料，冰醋酸为溶媒，在催化剂作用下，于较低温度反应便可直接析晶获得乙酰左卡尼汀盐酸盐粗品，然后经重结晶得成品，该方法具有工艺简便、能耗低、副反应少、产品质量好等优点。
文档编号C07C227/00GK1408704SQ0112821
公开日2003年4月9日 申请日期2001年9月27日 优先权日2001年9月27日
发明者朱树森, 张晓杰, 张海燕 申请人:东北制药总厂