专利名称：制备2-苯基-3-萘基丙酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备芳族脒衍生物的中间体的方法，这类脒衍生物具有基于优越的活化凝聚因子X(以下简称FXa)抑制作用的抗凝作用，并记载在日本专利申请公开5-208946内。
背景技术：
作为日本专利申请公开5-208946中公开的芳族脒衍生物的中间体，下述式(V)，(Va)，和(Vb)化合物及其盐通常是已知的 [其中R1代表氮原子保护基，且R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]； [其中R1和R3的定义同上]；和 。上文所引用的文献中还记载了上述化合物的制备方法。
制备这些中间体的典型方法包括下列步骤溴化7-甲基-2-萘甲腈，由此形成7-溴甲基-2-萘甲腈(第一步)；进一步将7-溴甲基-2-萘甲腈转化为鏻盐[(7-氰基)-2-萘基)甲基]三苯基溴化鏻(第二步)；利用2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷的Mitsunobu反应，合成2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷基]氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯(第三步)；使所得2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷基]氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯与[(7-氰基)-2-萘基)甲基]-三苯基溴化鏻进行Wittig反应(第四步)；进一步进行催化氢化反应，从而形成式(V)或(Va)所示的化合物(第五步)；和加热下，将式(Va)所示化合物溶于乙醇，向其中加入少量氢化钠，室温搅拌所得混合物产生结晶，从而得到式(Vb)所示化合物(第六步)。
然而，上述现有技术方法却具有下列缺陷1)第一步中的溴化反应要在四氯甲烷中进行，而这种溶剂是可疑致癌物；2)第一步产物即7-溴甲基-2-萘甲腈当以结晶形式分离时，会引起皮肤不适；3)需使用比较昂贵试剂偶氮二羧酸二乙酯和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯；4)第三步和第四步中形成的副产物在第五步的催化氢化反应中起着催化毒物作用，因此，为了除去这些副产物，需要通过硅胶柱色谱纯化；5)催化氢化反应用的催化剂氧化钯一水合物-硫酸钡必须在使用时制备；和6)第六步的收率比较低，并且使用涉及到安全问题的氢化钠。
简言之，现有技术方法作为工业方法不能令人满意。
因此，本发明的目的是提供一种利用容易得到的安全、廉价原料和辅助物料在工业上能令人满意地制备式(V)、(Va)和(Vb)所示化合物及其盐的方法，该方法无需进行硅胶色谱纯化步骤。本发明还提供了制备日本专利申请公开5-208946中所述的芳族脒衍生物的中间体的工业方法。
发明公开鉴于上文所述，本发明人进行了认真研究，结果发现第一步中的卤化反应可以在烷基腈溶剂内有效进行，并且无需分离产物而直接进行下一步反应；使用吡咯烷氧基苯乙酸衍生物(通过缩合4-羟基苯乙酸和磺酰氧基吡咯烷得到)作为一种原料，无需进行形成鏻盐反应和催化氢化反应，而且也无需制备昂贵试剂或使用时需要现制备的试剂，便能形成式(V)或(Va)化合物；和向式(Va)化合物的非对映体混合物中加入碱，能够很容易地形成式(Vb)化合物。基于这些发现，从而完成了本发明。
本发明用下述反应流程I和II概括性说明反应流程-I
反应流程-II [其中R1代表氮原子保护基；R2代表甲磺酰基或对-甲苯磺酰基；R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基；且X1代表离去基团]。
因此，本发明提供了通过式(I)或(Ia)化合物与式(II)化合物在碱存在下反应制备式(III)或(IIIa)化合物或其盐的方法。
本发明还提供了通过式(III)(或(IIIa))化合物或其盐与式(IV)化合物在碱存在下反应制备式(V)(或(Va))化合物或其盐的方法。
本发明进一步提供了通过式(Va)化合物与碱反应制备式(Vb)化合物的方法。
本发明更进一步提供了通过在烷基腈溶剂中卤化式(VII)化合物制备式(IVa)化合物的方法 [其中X2代表卤原子]。
上述反应流程所示的化合物中，一些为本发明最近发现的新化合物。因此，本发明还涉及这些可用作合成中间体的新化合物。
本发明进一步提供了式(III)化合物及其盐 [其中R1和R3的定义同上]。
本发明还提供了式(IIIa)化合物及其盐 [其中R1和R3的定义同上]。
本发明更进一步提供了式(Vc)及其盐 [其中R1c代表叔丁氧羰基，且R3c代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基(但不为乙基)]。
本发明还进一步提供了式(Vd)化合物及其盐 [其中R1d代表苄基，且R3d代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]。
实施发明的最佳方式下面详细描述本发明。首先阐述本发明化合物的取代基。
R1代表氮原子保护基。通常所用的保护基都可用作此类保护基。其实例包括叔丁氧羰基，苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，苄基，甲酰基，乙酰基，以及三苯甲基。在本发明中，优选叔丁氧羰基或苄基基团。
R2代表甲磺酰基或对-甲苯磺酰基。
R3代表的具有1-6个碳原子的烷基可以是直链、支链或环状，其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。芳烷基是指由具有1-6个碳原子的烷基和芳基形成的基团，其实例包括苄基和萘甲基。本发明中的基团R3优选为具有1-6个碳原子的烷基，更优选甲基或乙基。
X1代表离去基团。作为离去基团，通常所用的任何这种基团都可使用，其实例包括卤原子，甲磺酰氧基，和对-甲苯磺酰氧基。这里所用的卤原子的实例包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子。其中，特别优选溴原子。
X2代表卤原子。卤原子的实例包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。其中，优选溴原子。
本发明中所用的式(I)或式(Ia)化合物，式(II)化合物，以及式(VII)化合物是易得到的已知化合物，或者是容易按照文献方法制备的化合物。
式(I)化合物是已知化合物，而且式(Ia)所示的光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(参见日本专利申请公开2-28180)和光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-对-甲苯磺酰氧基吡咯烷(参见WO 9200295)也是已知化合物。
在式(II)所示的化合物中，对-羟基苯乙酸甲酯和对-羟基苯乙酸乙酯是已知化合物。其它对-羟基苯乙酸烷基酯可以很容易通过缩合相应的醇和易得到的对-羟基苯乙酸而制得。
7-卤代甲基-2-萘甲腈，即式(IV)化合物的实例，也是已知化合物(日本专利申请公开5-208946和7-17937)。
本发明制备方法的详细说明如下。制备式(III)或式(IIIa)化合物或其盐的方法为了得到式(III)或式(IIIa)化合物或其盐，在碱并任选地在催化剂存在下，使式(I)或式(Ia)化合物与式(II)反应。
该步骤中对所用溶剂没有特别限制，只要它们对反应没有不利影响。溶剂的实例包括有机溶剂如非质子传递极性溶剂，醚，芳烃，和醇；有机溶剂的混合物；以及有机溶剂与水的混合物。
非质子传递极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，和乙腈。醚的实例包括四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。芳烃的实例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的实例包括甲醇和乙醇。这些溶剂中，优选使用非质子传递极性溶剂或芳烃，且更优选N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。
反应对所用碱没有特别限制，只要它们对反应没有不利影响即可，而且可以使用弱碱或强碱。强碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠或氢化锂；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属醇盐如甲醇钠，甲醇锂，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇钠，或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。优选强碱。特别优选碱金属氢化物，其中更优选氢化钠。
本发明所用催化剂的实例包括相转移催化剂和分子筛。相转移催化剂的实例包括亲油性季铵盐如溴化四(正丁基)铵，氯化四(正丁基)铵，溴化四乙铵，四(正丁基)硫化氢铵，溴化三乙基苄铵，或氯化三乙基苄铵；以及冠醚如18-冠-6，15-冠-5。优选相转移催化剂。特别优选亲油性季铵盐，其中更优选溴化四(正丁基)铵。加入催化剂能提高式(III)或式(IIIa)化合物或其盐的产率。
该步骤对反应温度没有特别限制，只要不高于溶剂的沸点。反应通常在0℃-大约所用溶剂的沸点范围内进行，优选在60-110℃下进行。反应时间随反应温度而变化，不过反应一般进行15分钟至一天，优选小于等于4小时。制备式(IV)化合物的方法式(IV)化合物可通过已知方法制得，并优选通过在烷基腈类溶剂中卤化式(VII)化合物制得。在卤化过程中可加入自由基引发剂。
反应对烷基腈溶剂没有特别限制，只要对反应没有不利影响就行，并可以使用C2-C7直链或支链烷基腈类溶剂。C2-C7直链或支链烷基腈的实例包括乙腈，丙腈，正丁腈，异丁腈，戊腈，己腈，和庚腈。其中，优选具有2-4个碳原子的直链或支链烷基腈如乙腈，丙腈，正丁腈，或异丁腈，更优选乙腈。
该步骤对所用自由基引发剂没有特别限制，只要对反应没有不利影响即可。其实例包括过氧化物如过氧化二苯甲酰或偶氮化合物如偶氮二异丁腈。此外可进行诸如光照射或加热之类操作来代替加入自由基引发剂。在各种不同自由基引发剂中，优选偶氮化合物，特别优选2，2′-偶氮二异丁腈。
卤化反应可通过加入卤化剂来进行。反应对所加的卤化剂没有特别限制，只要求不对反应产生不利影响。其实例包括磺酰卤和N-卤代酰亚胺。其中，优选N-卤代酰亚胺，更优选N-溴丁二酰亚胺。
该步骤对反应温度没有特别限制，只要不高于溶剂的沸点就行。反应通常在40℃-120℃(优选大约80℃)下进行。反应时间取决于反应温度，并且一般进行1小时至一天，优选1-4小时。制备式(V)或式(Va)化合物或其盐的方法为得到式(V)或(Va)化合物或其盐，使式(III)或式(IIIa)化合物在有碱存在下与式(IV)化合物反应。
在该步骤中，对所用溶剂没有特别限制，只要对反应没有不利影响就行。溶剂的实例包括有机溶剂如非质子传递极性溶剂、醚、酯、芳烃、和醇；有机溶剂的混合物；以及有机溶剂与水的混合物。
非质子传递极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，和乙腈。醚的实例包括四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，以及三甘醇二甲醚。酯的实例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸甲酯，和丙酸乙酯。芳烃的实例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的实例包括甲醇和乙醇。优选使用有机溶剂的混合物。其中，优选非质子传递极性溶剂与芳烃的混合物，更优选由N，N-二甲基甲酰胺和甲苯构成的混合物。
反应对所用碱没有特别限制，只要求它们对反应没有不利影响，并且可以使用弱碱或强碱。强碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠，或氢化锂；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属醇盐如甲醇钠，甲醇锂，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇钠，或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；以及碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。优选强碱。特别优选碱金属氢化物，其中更优选氢化钠。
该步骤对反应温度没有特别限制，只要其不高于溶剂的沸点就行。然而，为了抑制副反应，优选将反应在比较低的温度下进行。反应通常在-10℃至室温，优选60℃-110℃的温度下进行。反应时间随反应温度不同而变化，不过一般为1小时至一天，优选3-12小时。
如此得到的2-苯基-3-萘基丙酸衍生物(即式(V)或式(Va)所示的化合物)是日本专利申请公开5-208946中所述的芳族脒衍生物的重要中间体。
步骤A和C；步骤B和C；或步骤A，B，和C都可以连续进行。简言之，就是通过步骤A得到的式(III)或式(IIIa)化合物或其盐和通过步骤B得到的式(IV)化合物或其盐在各自步骤中无需分离出来便可直接用于后续步骤C中。
后续步骤的实例描述如下。首先，在步骤A中，利用相转移催化剂，通过在强碱存在下于芳烃溶剂中反应得到式(III)或式(IIIa)化合物或其盐。然后，在步骤B中，将通过在烷基腈中反应得到的式(IV)化合物用芳烃提取。随后，在不分离这些化合物的情形下，使式(III)或式(IIIa)化合物或其盐在有强碱存在下与式(IV)化合物在包括包含非质子传递极性溶剂的芳烃溶剂的溶剂混合物内反应，从而得到式(V)或式(Va)化合物或其盐。
不需要诸如分离之类操作的后续步骤优选用作工业方法。更具体讲，由于7-溴甲基-2-萘甲腈的离析结晶对皮肤有刺激性，因而更优选步骤B和步骤C连续进行。制备式(Vb)所示的光活性化合物的方法为了由式(Va)化合物制得式(Vb)化合物，可以将式(Va)化合物与碱反应。
简短地说，就是使式(Va)所示的化合物(即R-非对映体和S-非对映体的混合物)与碱反应，由此得到式(Vb)化合物(即S-非对映体)。
具体讲，将R-非对映体溶于适于诱导S-非对映体结晶的溶剂内，以溶解态与碱反应，从而由R-非对映体转变为S-非对映体。然后利用R-非对映体与S-非对映体之间的溶解度差异，结晶目标物S-非对映体。
在这种情况下，对所用溶剂没有特别限制，只要对反应没有不利影响就行，并可以使用能结晶式(Vb)化合物的溶剂。具体讲，可以使用包括水和醇在内的质子性溶剂。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用。质子性溶剂可以与非质子传递极性溶剂、醚、烃、或其混合物共混，由此用作溶剂。
醇的实例包括甲醇和乙醇。非质子传递极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，和乙腈。醚的实例包括异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，和三甘醇二甲醚。烃的实例包括苯，甲苯，二甲苯，正己烷，和正庚烷。
反应对所用碱没有特别限制，只要求它们对反应没有不利影响。强碱的实例包括碱金属醇盐如甲醇钠，甲醇锂，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇钠，或叔丁醇钾；碱金属氨化物如氨基钠；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；以及碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。优选使用强碱。其中优选碱金属醇盐，更优选乙醇钠。
对碱的用量也没有特别限制，只要这种用量对反应没有不利影响就行，优选为10-30％mol-当量(基于式(Va)化合物)。
该步骤对反应温度没有特别要求，只要不高于溶剂的沸点就行。反应通常在-10℃至室温，优选10℃-室温的范围内进行。反应时间随反应温度而变化，不过一般为30分钟至数天，优选小于等于20小时。
如此得到的光活性2-苯基-3-萘丙酸衍生物(即式(Vb)化合物)是上述文献中所述芳族脒衍生物的重要中间体。
芳族脒衍生物或其盐可按照日本专利申请公开5-208946中所述方法由式(V)，(Va)，或(Vb)化合物制备。
实施例本发明通过下列实施例详细说明，但它们不得认作是对本发明的限制。制备(3R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基吡咯烷的方法将(3R)-1-苄基-3-吡咯烷醇(10.0g，56mmol)和三乙胺(6.6g，65mmol)溶于甲苯(100ml)，并冷却所得溶液至5℃。然后在5℃下于10分钟内向此溶液内逐滴加入甲磺酰氯(7.1g，62mmol)，搅拌混合物30分钟后，加入甲苯(100ml)，然后加热所得溶液至室温，进一步搅拌1.5小时。随后将反应混合物先用碳酸氢钠饱和水溶液(200ml)洗涤，接着再用水(100ml)洗涤两次。减压浓缩所得有机层，硅胶柱层析残留物，得到9.8g标题化合物(收率68％)。
核磁共振谱(CDCl3)δ2.19(1H，m)，2.30(1H，m)，2.49(1H，m)，2.76-2.89(3 H，m)，2.99(3 H，s)，3.64(2H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，5.20(1H，m)，7.25-7.35(5H，m)元素分析C12H17NSO3计算值C.56.45；H.6.71；N.5.49实测值C.55.70；H.6.33；N.5.48.
FABMS(m/z)256(M++1)红外吸收光谱νmax(KBr)cm-1
3028，2944，2804，1496，1454，1356，1170，1146，966.旋光角[α]22D＝+14.0°(c＝1.0，MeOH).制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(39.6g，0.22mol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)。室温下向此混合物内加入60％氢化钠溶液(8.8g，0.22mol)。40分钟后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g，0.2mol)，并在110℃内部温度下加热15分钟。冷却所得混合物至室温，然后减压蒸发溶剂予以浓缩。向残留物内加入乙酸乙酯(500ml)以溶解残留物。将所得溶液用10％氢氧化钾水溶液(100ml)洗涤4次。减压浓缩有机层，然后硅胶柱层析所得残留物，得到39.8g标题化合物(收率57％)。
熔点39-40℃核磁共振谱(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，2.08-2.17(2H，m)，3.46-3.63(4H，m)，3.54(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.86(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)元素分析C19H26NO5计算值C.65.31；H.7.79；N.4.01实测值C.65.20；H.7.59；N.3.76.
MS(m/z)349(M+)红外吸收光谱νmax(KBr)cm-12984，1736，1694，1514，1482，1410，1370，1168，1116旋光角[α]22D＝+22.2°(c＝1.0，CHCl3). 制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(39.6g，0.22mol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)，然后在室温下向此混合物内加入60％氢化钠(8.8g，0.22mol)。40分钟后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g，0.2mol)，并在110℃内部温度下加热15分钟。冷却所得混合物至室温，然后减压浓缩除去溶剂。向残留物内加入乙酸乙酯(500ml)溶解残留物，并将所得溶液用10％氢氧化钾水溶液(100ml)洗涤4次。利用实施例2所得产物作为标准样品所进行的反相色谱分析表明，得到43.7g纯度为79％的标题化合物(62％收率)。[实施例4] 制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲亚砜(25ml)中重复实施例3的过程，但使用1.8g(10mmol)对-羟基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和440mg(10mmol)60％氢化钠。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.8g标题化合物(52％收率)。
制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(25ml)中重复实施例3的过程，但使用1.8g(10mmol)对-羟基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和0.7g(10mmol)乙醇钠。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.7g标题化合物(50％收率)。制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(25ml)中重复实施例3的过程，但使用2.0g(11mmol)对-羟基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和1.2g(11mmol)叔丁醇钾。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到2.0g标题化合物(58％收率)。制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(68ml)中重复实施例3的过程，但使用4.0g(22mmol)对-羟基苯乙酸乙酯，6.8g(20mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-对甲苯磺酰氧基吡咯烷和880mg(22mmol)60％氢化钠。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到4.4g标题化合物(64％收率)。制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(1.8g，10mmol)溶于乙醇(25ml)，然后在室温下向此混合物内加入乙醇钠(0.7g，10mmol)。40分钟后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(2.5g，10mmol)，并加热回流混合物3小时。冷却所得混合物至室温，然后减压浓缩除去溶剂。加入乙酸乙酯(30ml)以溶解残留物，并将所得溶液用10％氢氧化钾水溶液(20ml)洗涤4次。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到0.9g的标题化合物(25％收率)。制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在乙腈(26ml)中重复实施例8的过程，但使用2.0g(11mmol)对-羟基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和60％氢化钠(440mg，11mmol)。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到2.2g标题化合物(64％收率)。
制备2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(39.6g，0.22mol)溶于甲苯(530ml)，然后在室温下向此混合物内加入60％氢化钠(8.8g，0.22mol)。在45℃内部温度下加热混合物1小时后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g，0.2mol)和溴化四正丁基铵(19.3g，60mmol)。在80℃内部温度下加热所得混合物3小时，然后冷却所得混合物至室温，将混合物用10％氢氧化钾水溶液(106ml)洗涤3次。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到49.0g纯度为79％的标题化合物(70％收率)。
制备7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室温下，将2，2′-偶氮二异丁腈(982mg，6mmol)和乙腈(100ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(10.0g，60mmol)中。然后向其内加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.6g，60mmol)，并加热回流混合物2小时。将所得混合物冷却到室温，向此混合物内加入水(100ml)和甲苯(100ml)进行提取，并水(100ml)洗所得有机层两次。减压浓缩有机层后，将残留物通过硅胶柱层析，得到11.4g标题化合物(78％收率)。利用仪器所测得的数据与药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，3105中所述数据相同。
制备7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室温下，将2，2′-偶氮二异丁腈(982mg，6mmol)和乙腈(100ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(10.0g，60mmol)中。然后向其内加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.6g，60mmol)，并加热回流混合物2小时。将所得混合物冷却到室温，向此混合物内加入水(100ml)和甲苯(100ml)进行提取，并水(100ml)洗所得有机层两次。减压浓缩去部分有机层后，利用实施例11所得产物作为标准样品反相色谱分析残留物表明，得到12.1g标题化合物(82％收率)。
制备7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室温下，将2，2′-偶氮二异丁腈(491mg，3mmol)和丙腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g，30mmol)中。然后向其内加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.3g，30mmol)，并在80℃内部温度下加热混合物4小时。然后按与实施例12所述相同的方式进行实验。利用实施例11所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.9g标题化合物(26％收率)。
制备7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室温下，将2，2′-偶氮二异丁腈(491mg，3mmol)和正丁腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g，30mmol)中。然后向其内加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.3g，30mmol)，并在80℃内部温度下加热混合物2小时。然后按与实施例12所述相同的方式完成实验。利用实施例11所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到5.4g标题化合物(74％收率)。
制备7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室温下，将2，2′-偶氮二异丁腈(491mg，3mmol)和异丁腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g，30mmol)中。然后向其内加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.3g，30mmol)，并在80℃内部温度下加热混合物2小时。然后按与实施例12所述相同的方式完成实验。利用实施例11所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到4.3g标题化合物(58％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例2所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g，5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，冷却所得混合物至0℃，然后加入60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)，并在相同温度下搅拌混合物2.5小时。将所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(10ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层后，将残留物通过硅胶柱层析，得到2.37g标题化合物(89％收率)。利用仪器所测得的数据与日本专利申请公开5-208946中参考实施例35所述数据相同。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例3所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(40.0g，0.12mol，纯度79％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(33.8g，0.14mol)溶于二甲基甲酰胺(340ml)，冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(5.0g，0.13mol)，并将混合物在同样温度下搅拌3小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(680ml)稀释，并用水(170ml)洗涤三次。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到54.1g纯度为66％的标题化合物(92％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例10所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(40.0g，0.12mol，纯度79％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(33.8g，0.14mol)溶于二甲基甲酰胺(400ml)，冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(5.0g，0.13mol)，并将混合物在同样温度下搅拌3小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释，并用水(200ml)洗涤三次。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到53.5g纯度为67％的标题化合物(91％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在含有0.2％水的二甲基甲酰胺(10ml)中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，2.8mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(0.7g，2.8mmol)和60％氢化钠(1.0g，3.1mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.3g标题化合物(90％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在由二甲基甲酰胺(7.5ml)和甲苯(7.5ml)构成的混合物中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到2.7g标题化合物(92％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在由三甘醇二甲醚(9ml)和甲苯(9ml)构成的混合物中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.8g标题化合物(71％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在三甘醇二甲醚(46ml)中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(3.5g，10mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(3.0g，12mmol)，和60％氢化钠(0.4g，11mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到4.4g标题化合物(86％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(15ml)中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.7g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和乙醇钠(0.4g，5.5mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.6g标题化合物(65％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(15ml)中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.7g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6 mmol)，和叔丁醇钾(0.6g，5.5mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.0g标题化合物(38％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(10ml)中重复实施例17的过程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，2.8 mmol)，7-氯甲基-2-萘甲腈(0.6g，2.8mmol)，和氢化钠(0.1g，3.1mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到0.9g标题化合物(61％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(10ml)中重复实施例17的过程，但使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，2.8mmol)，7-对甲苯磺酰氧基甲基-2-萘甲腈(0.9g，2.8mmol)，和60％氢化钠(0.1g，3.1mmol)。利用实施例16所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到0.9g标题化合物(64％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(1.4g，7.9mmol)溶于甲苯(20ml)，然后在室温下向此混合物内加入60％氢化钠(310mg，7.9mmol)。在45℃内部温度下加热混合物1小时后，加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.9g，7.1mmol)和溴化四正丁铵(690mg，2.4mmol)。在80℃内部温度下加热所得混合物3小时，然后冷却到室温，并用10％氢氧化钾水溶液(4ml)洗涤混合物三次。利用实施例2所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到1.7g 2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(70％收率)。
所得有机层无需浓缩，直接向其中加入7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，并冷却混合物到0℃。然后加入60％氢化钠(220mg，5.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物10小时。水(20ml)洗反应混合物三次，然后利用实施例16所得产物作为标准样品进行反相色谱分析，结果表明得到2.4g标题化合物(92％收率)。两步总产率为64％。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法重复实施例27的过程，但使用对-羟基苯乙酸乙酯(1.4g，7.9mmol)、甲苯(20ml)、60％氢化钠(310mg，7.9mmol)、(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.9g，7.1mmol)和溴化四正丁铵(690mg，2.4mmol)。利用实施例2所得产物作为标准样品，通过反相色谱分析所得有机层，结果表明得到1.7g 2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(70％收率)。
所得有机层不用浓缩，直接向其中加入7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入60％氢化钠(220mg，5.5mmol)，并将在室温下搅拌所得混合物8小时。接着将反应混合物用水(20ml)洗涤三次，利用实施例16所得产物作为标准样品进行反相色谱分析，结果表明得到2.3g标题化合物(88％收率)。两步总产率为61％。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法室温下，将2，2′-偶氮二异丁腈(624mg，3.8mmol)和乙腈(65ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(6.3g，38mmol)中。然后向其内加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.8g，38mmol)，并加热回流混合物2小时。将所得混合物冷却到室温，向此混合物内加入水(65ml)和甲苯(65ml)，提取混合物，将所得有机层用水(65ml)洗涤两次，并利用实施例11所得产物作为标准样品进行反相色谱分析，结果表明得到7.4g 7-溴甲基-2-萘甲腈(80％产率)。
不用浓缩这一有机层，直接向其中加入实施例10所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(8.7g，25mmol，纯度79％)，和二甲基甲酰胺(81ml)，并冷却所得混合物至0℃。然后加入60％氢化钠(1.1g，27.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物5小时。将所得溶液用甲苯(40ml)稀释，并用水(80ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，然后利用实施例16所得产物作为标准样品，通过反相色谱分析所得残留物(19.3g)，结果表明得到11.7g标题化合物(91％产率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸甲酯的方法将2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸甲酯(1.7g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.4g，5.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)，并将所得混合物在同样温度下搅拌3小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(10ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，将残留物通过硅胶柱层析，得到2.3g标题化合物(93％产率)。
核磁共振谱(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.14(2H，m).
3.19(1H，dd，J＝6.9，13.9Hz)，3.55(5H，m)，3.60(3H，s)，3.90(1H，br)，4.86(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.61(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)[实施例31] 制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸异丙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸异丙酯(1.8g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物5小时。尔后再将所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(10ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，将残留物通过硅胶柱层析，得到2.4g标题化合物(92％产率)。
核磁共振谱(CDCl3)δ1.05(3H，d，J＝6.3Hz)，1.08(3H，d，J＝5.6Hz)，1.47(9H，s)，2.14(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝6.6，13.7Hz)，3.55(5H，m)，3.85(1H，br)，4.86(1H，m)，4.90(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，br)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.62(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s)[实施例32]制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸叔丁酯的方法将2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸叔丁酯(1.9g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物4小时，继而在室温下搅拌4小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(10ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，将残留物通过硅胶柱层析，得到2.1g标题化合物(79％产率)。
核磁共振谱(CDCl3)δ1.30(9H，s)，1.47(9H，s)，2.13(2H，m)，3.13(1H，d d，J＝6.6，13.9Hz)，3.52(5H，m)，3.79(1H，br)，4.87(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s)[实施例33]制备2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸苄酯的方法将2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸苄酯(2.1g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(0.2g，5.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物3小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(10ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，将残留物通过硅胶柱层析，得到2.6g标题化合物(90％产率)。
核磁共振谱(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.11(2H，m)，3.17(1H，dd)，3.51(5H，m)，3.93(1H，br)，4.83(1H，m)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.10(1H，d，J＝9.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05-8.30(7H，m)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.9Hz)，7.55(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，s)[实施例34]制备2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(9.1g，49.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(120ml)，然后在室温下向此混合物内加入60％氢化钠(2.0g，49.5mmol)。40分钟后，向其中加入(3R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(11.5g，45mmol)，并立刻将所得混合物在油浴(保持在135℃)内加热。在110℃内部温度下加热15分钟后，冷却混合物至室温。然后减压浓缩混合物除去溶剂，加入乙酸乙酯(120ml)，溶解残留物。将所得混合物用10％氢氧化钾水溶液(24ml)洗涤三次，尔后减压浓缩所得有机层，将残留物通过硅胶柱层析，得到10.9g标题化合物(71％产率)。
核磁共振谱(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(1H，m)，2.29(1H，m)，2.60(1H，m)，2.74(2H，m)，2.98(1H，dd，6.3，6.3Hz)，3.52(2H，s)，3.67(2H，dd，12.9，12.9Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.80(1H，m)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.35(5H，m)元素分析C21H25NO3计算值C.74.31；H.7.42；N.4.13实测值C.73.82；H.7.36；N.4.01.
FABMS(m/z)340(M++1)红外吸收光谱νmax(KBr)cm-12984，2800，1732，1614，1512，1296，1244，1148，1028旋光角[α]24D＝+7.8°(c＝1.0，CHCl3). 制备2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法将对-羟基苯乙酸乙酯(9.9g，55mmol)溶于二甲基甲酰胺(120ml)，然后在室温下向此混合物内加入60％氢化钠(2.2g，55mmol)。40分钟后，向其中加入(3R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(12.8g，50mmol)，并立刻将所得混合物在油浴(保持在135℃)内加热。在110℃内部温度下加热15分钟后，冷却混合物至室温。然后减压浓缩混合物除去溶剂，加入乙酸乙酯(120ml)溶解残留物。将所得混合物用10％氢氧化钾水溶液(24ml)洗涤三次，尔后减压浓缩所得有机层，利用实施例34所得产物作为标准样品，通过反相色谱分析残留物，结果表明得到12.2g标题化合物(72％收率，纯度82％)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例34得到的2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，3mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(0.9g，3.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(0.1g，3.3mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物1.5小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(10ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，将残留物通过硅胶柱层析，得到0.3g标题化合物(20％产率)。
核磁共振谱(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.9Hz)，1.97(1H，m)，2.28(1H，m)，2.60(1H，m)，2.74(2H，m)，2.97(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝6.9，13.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝8.9，13.5Hz)，3.67(2H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，3.85(1H，dd，J＝6.9，8.6Hz)，3.99-4.13(2H，m)，4.79(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.34(5H，m)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.60(1H，s)，
7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)旋光角[α]22D＝+3.9°(c＝1.0，CHCl3). 制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冷却混合物至-10℃，然后向其中加入60％氢化钠(60mg，1.5mmol)，并在同样温度下搅拌混合物0.5小时。随后逐渐加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg，1.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物4小时。尔后将所得混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，并用水(5ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明得到480mg标题化合物(64％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g，1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg，1.8mmol)溶于二甲氧基乙烷(5ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(66mg，1.65mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物5小时。然后重复实施例37的过程。利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到158mg标题化合物(21％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g，1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg，1.8mmol)溶于二甘醇二甲醚(5ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(66mg，1.65mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物5小时。然后重复实施例37的过程。利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到555mg标题化合物(73％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g，1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg，1.8mmol)溶于三甘醇二甲醚(5ml)，并冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(66mg，1.65mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物6小时。然后重复实施例37的过程。利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到647mg标题化合物(85％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并冷却混合物至-10℃。然后向其中加入乙醇钠(102mg，1.5mmol)，并在同样温度下搅拌混合物0.5小时。随后逐渐加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg，1.5mmol)，在同样温度下搅拌所得混合物3小时。之后重复实施例37的过程。利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到332mg标题化合物(44％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并冷却混合物至-10℃。然后向其中加入氨基钠(60mg，1.5mmol)，并在同样温度下搅拌混合物0.5小时。随后逐渐加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg，1.5mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物2小时。之后重复实施例37的过程。利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到158mg标题化合物(21％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)和7-氯甲基-2-萘甲腈(363mg，1.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(66mg，1.65mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物3小时。然后重复实施例37的过程。利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到473mg标题化合物(62％收率)。
制备2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(5.4g，16mmol，纯度82％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(4.7g，19.2mmol)溶于三甘醇二甲醚(54ml)，冷却所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氢化钠(704mg，17.6mmol)，并在同样温度下搅拌所得混合物8小时。随后将所得混合物用乙酸乙酯(108ml)稀释，并用水(216ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层后，利用实施例36所得产物作为标准样品进行的反相色谱分析表明，得到6.4g标题化合物(79％收率)。
制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例17所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(54.1g，0.11mol，纯度66％)在乙醇(180ml)中加热溶解。然后在搅拌下冷却所得混合物至室温以沉淀结晶。随后向其中加入乙醇钠(1.1g，15.8mmol)，继之在同样温度下搅拌30分钟，尔后进一步加入乙醇钠(1.1g，15.8mmol)，接着搅拌18小时。过滤收集结晶，并用乙醇(55ml)洗涤。在日本专利申请公开5-208946中参考实施例49所述的HPLC分析条件下发现，所得结晶的非对映体纯度为94.7％。将结晶溶于乙酸乙酯(1228ml)，用水(250ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，残留物用乙醇(550ml)重结晶，得到47.6g标题化合物(88％产率)。利用仪器所测得的数据与日本专利申请公开5-208946中参考实施例49所述数据一致。晶体的非对映体纯度为99.5％。
制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例18所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(50.0g，0.10mol，纯度67％)在乙醇(165ml)中加热溶解。然后在搅拌下冷却所得溶液至室温以沉淀结晶。随后向其中加入乙醇钠(1.0g，14.6mmol)，继之在同样温度下搅拌30分钟，尔后进一步加入乙醇钠(1.0g，14.6mmol)，接着搅拌18小时。过滤收集结晶，并用乙醇(50ml)洗涤。发现所得结晶的非对映体纯度为93.5％。将该结晶溶于乙酸乙酯(1900ml)，用水(240ml)洗涤三次。减压浓缩有机层，残留物用乙醇(500ml)重结晶，得到43.8g标题化合物(88％产率)。所得晶体的非对映体纯度为99.6％。
制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将实施例29所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(11.3g，21.9mmol，纯度61％)在乙醇(40ml)中加热溶解。然后在搅拌下冷却所得溶液至室温以沉淀结晶。随后向其中加入乙醇钠(235mg，3.28mmol)，继之在同样温度下搅拌30分钟，尔后进一步加入乙醇钠(235mg，3.28mmol)，接着搅拌18小时。过滤收集结晶，并用乙醇(10ml)洗涤。所得结晶具有92.8％非对映体纯度。将结晶溶于乙酸乙酯(250ml)，用水(50ml)洗涤三次。减压浓缩有机层，残留物用乙醇(120ml)重结晶两次，得到9.23g标题化合物(82％产率)。所得晶体的非对映体纯度为99.8％。
制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(1.90g，3.7mmol)在乙醇(6ml)中加热溶解。然后在搅拌下冷却所得溶液至室温以沉淀结晶。随后向其中加入氨基钠(22mg，0.6mmol)，继之在同样温度下搅拌30分钟，尔后进一步加入氨基钠(22mg，0.6mmol)，接着搅拌18小时。过滤收集结晶，得到1.48g标题化合物(78％产率)。所得晶体的非对映体纯度为92.3％。
制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g，9.9mmol)在乙醇(25ml)中加热溶解，并在搅拌下冷却所得混合物至室温以沉淀结晶。随后向其中加入乙醇钠(100mg，1.5mmol)，继之在同样温度下搅拌1小时，尔后进一步加入乙醇钠(100mg，1.5mmol)，接着搅拌15小时。过滤收集结晶，得到3.3g标题化合物(66％产率)。在HPLC分析条件下发现所得结晶具有82％非对映体纯度。将此结晶溶于乙酸乙酯(75ml)，用水(50ml)洗涤三次。减压浓缩所得有机层，将残留物用乙醇(31ml、23ml)重结晶两次，得到2.1g标题化合物(43％产率)。所得晶体的非对映体纯度为99.1％。
熔点95.0-95.5℃核磁共振谱(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(1H，m)，2.28(1H，m)，2.60(1H，m)，2.74(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝6.9，8.6Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.9，13.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，3.67(2H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，3.85(1H，dd，J＝6.9，8.6Hz)，3.96-4.12(2H，m)，4.79(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.35(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.3，8.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3，8.6Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)元素分析C33H32N2O4计算值C.78.55；H.6.39；N.5.55实测值C.78.40；H.6.48；N.5.35.
MS(m/z)504(M+)红外吸收光谱νmax(KBr)cm-12800，2232，1730，1610，1512，1254，1156，850.
旋光角[α]22D＝+112.5°(c＝1.0，CHCl3). 制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g，9.9mmol)在乙醇(50ml)中加热溶解，并在搅拌下冷却所得混合物至室温以沉淀结晶。随后向其中加入乙醇钠(100mg，1.5mmol)，继之在同样温度下搅拌1小时，尔后进一步加入乙醇钠(100mg，1.5mmol)，接着搅拌15小时。过滤收集结晶，得到2.9g标题化合物(58％产率)。在HPLC分析条件下发现所得结晶具有84％非对映体纯度。将此结晶溶于乙酸乙酯(66ml)，用水(50ml)洗涤三次。然后减压浓缩所得有机层，将残留物用乙醇(14.5ml、12ml)重结晶两次，得到2.0g标题化合物(40％产率)。所得结晶的非对映体纯度为93％。
制备(2S)-2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法将2-[4-[[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g，9.9mmol)在乙醇(15ml)中加热溶解，并在搅拌下冷却所得混合物至室温以沉淀结晶。随后向其中加入乙醇钠(100mg，1.5mmol)，继之在同样温度下搅拌1小时，尔后进一步加入乙醇钠(100mg，1.5mmol)，接着搅拌15小时。过滤收集结晶，得到3.9g标题化合物(77％产率)。在HPLC分析条件下发现所得结晶具有47％非对映体纯度。
工业实用性本发明提供了制备2-苯基-3-萘基丙酸衍生物及其光学活性化合物的方法，这些化合物作为中间体在制备具有基于优越的激活凝聚因子X的抗凝作用的芳族脒衍生物的方面起着重要作用。本发明方法不仅操作更加简便，而且成本也大大降低。因此，本发明方法作为工业制备用方法无论是从操作上来讲，还是从成本上来讲都能令人十分满意。
权利要求
1.制备式(V)化合物或其盐的方法 [其中R1代表氮原子保护基，且R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]，其特征在于使式(III)化合物 [其中R1代表氮原子保护基，且R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]，在有碱存在下与式(IV)化合物反应 [其中X1为离去基团]。
2.制备式(Va)化合物或其盐的方法 [其中R1代表氮原子保护基，且R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]，其特征在于使式(IIIa)化合物 [其中R1代表氮原子保护基，且R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]，在有碱存在下与式(IV)化合物反应 [其中X1为离去基团]。
3.根据权利要求1或2的方法，其中的碱为强碱。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中的碱为碱金属氢化物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中的碱为氢化钠。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中反应是在非质子传递极性溶剂与芳烃的溶剂混合物中进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中反应是在N，N-二甲基甲酰胺与甲苯的溶剂混合物中进行。
8.根据权利要求1或3至7中任一项的方法，其中式(III)化合物是如下制得的使式(I)化合物 [其中R1的定义同上，且R2代表甲磺酰基或对-甲苯磺酰基]，与式(II)化合物在有碱存在下反应 [其中R3的定义同上]。
9.根据权利要求8的方法，其中制备式(III)化合物的反应是在有催化剂存在下进行。
10.根据权利要求9的方法，其中制备式(III)化合物的反应中使用的催化剂是相转移催化剂。
11.根据权利要求9或10的方法，其中制备式(III)化合物的反应中使用的催化剂是亲油性季铵盐。
12.根据权利要求9-11中任一项的方法，其中制备式(III)化合物的反应中使用的催化剂是溴化四(正丁基)铵。
13.根据权利要求8-12中任一项的方法，其中制备式(III)化合物的反应中使用的碱是强碱。
14.根据权利要求8-13中任一项的方法，其中制备式(III)化合物的反应中使用的碱是碱金属氢化物。
15.根据权利要求8-14中任一项的方法，其中制备式(III)化合物的反应中使用的碱是氢化钠。
16.根据权利要求8-15中任一项的方法，其中制备式(III)化合物的反应是在芳烃中进行。
17.根据权利要求8-16中任一项的方法，其中制备式(III)化合物的反应是在甲苯中进行。
18.根据权利要求2-7中任一项的方法，其中式(IIIa)化合物是如下制得的使式(Ia)化合物 [其中R1的定义同上，且R2代表甲磺酰基或对-甲苯磺酰基]，与式(II)化合物在有碱存在下反应 [其中R3的定义同上]。
19.根据权利要求18的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应是在有催化剂存在下进行。
20.根据权利要求19的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应中使用的催化剂是相转移催化剂。
21.根据权利要求19或20的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应中使用的催化剂是亲油性季铵盐。
22.根据权利要求19-21中任一项的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应中使用的催化剂是溴化四(正丁基)铵。
23.根据权利要求18-22中任一项的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应中使用的碱是强碱。
24.根据权利要求18-23中任一项的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应中使用的碱是碱金属氢化物。
25.根据权利要求18-24中任一项的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应中使用的碱是氢化钠。
26.根据权利要求18-25中任一项的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应是在芳烃中进行。
27.根据权利要求18-26中任一项的方法，其中制备式(IIIa)化合物的反应是在甲苯中进行。
28.根据权利要求1-27中任一项的方法，其中式(IV)化合物为式(IVa)所示的化合物 [其中X2为卤原子]。
29.根据权利要求28的方法，其中式(IVa)化合物是通过在烷基腈溶剂中卤化式(VII)化合物制得的
30.根据权利要求29的方法，其中卤化反应是在有自由基引发剂存在下进行。
31.根据权利要求29或30的方法，其中的烷基腈溶剂是乙腈。
32.根据权利要求29-31中任一项的方法，其中卤化反应通过加入卤化剂进行。
33.根据权利要求32的方法，其中的卤化剂是N-溴丁二酰亚胺。
34.根据权利要求29-33中任一项的方法，其中的自由基引发剂是2，2′-偶氮二异丁腈。
35.根据权利要求19-34中任一项的方法，其中式(IVa)化合物与式(III)化合物之间的反应是在芳烃与非质子传递极性溶剂的混合物中进行，而且芳烃是用于从已进行卤化反应的反应混合物中提取出式(IVa)化合物的提取溶剂。
36.根据权利要求35的方法，其中的芳烃为甲苯。
37.根据权利要求35的方法，其中非质子传递极性溶剂与芳烃的溶剂混合物为N，N-二甲基甲酰胺与甲苯的溶剂混合物。
38.生产式(Vb)化合物的方法 [其中R1代表氮原子保护基，且R3代表氢原子，芳烷基，或具有1-6个碳原子的烷基]，其特征在于使式(Va)化合物 [其中R1和R3的定义同上]，与碱反应。
39.根据权利要求38的方法，其中的碱是碱金属醇盐。
40.根据权利要求38或39的方法，其中的碱为乙醇钠。
41.根据权利要求38-40中任一项的方法，其中反应在质子性溶剂内进行。
42.根据权利要求38-41中任一项的方法，其中反应在醇类溶剂内进行。
43.根据权利要求38-42中任一项的方法，其中反应在乙醇内进行。
44.根据权利要求38-43中任一项的方法，其中式(Va)化合物按照权利要求2-37中任一项所述的方法制得。
45.根据权利要求38-44中任一项的方法，其中R1代表具有1-6个碳原子的烷基。
46.根据权利要求38-45中任一项的方法，其中R1代表乙基。
47.根据权利要求38-46中任一项的方法，其中R2代表叔丁氧羰基。
全文摘要
本发明提供了制备下述反应流程中通式(5)和(6)所示化合物或其盐的方法，其中R
文档编号C07C255/50GK1535954SQ0213025
公开日2004年10月13日 申请日期1997年9月5日 优先权日1996年9月6日
发明者横山幸夫, 小林达也, 小山威夫, 也, 夫 申请人:第一制药株式会社