专利名称：一种内酯化方法
抗高胆固醇血药化合物洛伐他汀(lovastatin)和西伐他汀(simvastatin)是广泛使用的用于降低血液胆固醇水平的药物。
这些化合物是mevinic酸衍生物，具有下面的结构式(1) 其中当R＝H时，化合物为洛伐他汀，而其中当R＝CH3时，化合物为西伐他汀。
两种化合物的化学结构特征都在于分子中存在环状内酯部分(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮基团)的存在。相应地，它们通过式(1)表达的化学结构可以用通用的式(A)加以简化， 其中Q代表相应的洛伐他汀或西伐他汀分子的剩余部分。
两种化合物都可以通过各种的微生物的发酵制备，或它们可以通过本领域已知的方法合成或半合成制备。
用于制备洛伐他汀或西伐他汀的发酵方法或合成方法通常可导致二羟酸形式(B)或其盐的形成 其中X＝氢、金属阳离子、氨阳离子，而不是所需要的内酯形式(A)。
二羟酸的铵盐形式经常被用作生产方法的中间体，因为这些盐是很好的结晶。酸和内酯的形式还可以在混合物中形成。
每当这种形式出现时，必须将中间体二羟酸形式(B)(或，相应地其盐)转化为所需要的内酯形式(A)。
下文中式(1)化合物的二羟酸形式(B)可代表“抑制素酸(statinacid)”或，如果合适的话，式(2)的“洛伐他汀酸”或“西伐他汀酸”。 其中R和X如上文所定义。
内酯化是一种使羟基酸失去一分子水形成分子内的酯-即内酯的方法。该反应通常是通过酸催化的；必要的酸性是通过底物本身的周围酸性提供的，或者是为了增进内酯化通过加入更强的酸，即内酯化试剂来提供的。
内酯化是一种平衡过程，在抑制素的情况下，通过下面的反应式表征 为了获得内酯产物的高产率，典型地使用一些方法来使平衡移动到反应式的内酯一边。将平衡移动到内酯一边(从(B)到(A))的常用方法是由反应混合物中除去反应产物。
一种已知的在抑制素酸内酯化期间除去反应产物的方法是从反应混合物中用物理方法除去产生的水，例如，通过共沸蒸馏。在此方案中，将抑制素酸和/或其铵盐在合适的溶剂例如甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、环己烷中加热至其沸点，由此首先蒸出具有较低沸点的溶剂和水的共沸混合物，并因而将反应平衡转移向内酯的形成。可以通过向热的反应混合物中通入惰性气体流来提高除去水，和任选地，氨的速度。抑制素酸的周围酸性被认为可引起在此高温下的内酯化反应。
该方法已经在例如美国专利U.S.4,444,784、4,582,915、4,820,850、WO 98-12188和许多其它专利中公开。
另一种可行的已知方法(US 5393893)是在有机溶剂(其中内酯是可溶的)和含水酸的两相体系中进行内酯化，由此将形成的水从包含内酯的有机层转移到水层中。
这两种方案都具有高温和反应时间长的缺点，这些对于反应完全是必需的。抑制素是对加热敏感的，因此使用高温反应会引起杂质形成。
最常见的杂质之一是原料的二聚作用产生的。例如，具有药学可接受的质量的西伐他汀(例如Ph.Eur.monograph中规定的质量)应当仅仅包含小于0.2％的这种二聚物。
另一种已知的方法是基于从反应介质中除去内酯本身。在此方案中，在酸性催化剂的存在下将抑制素酸或其盐溶于水可混溶性溶剂中，并在一定的反应周期后向反应混合物中加入水，作为逆溶剂(antisolvent)。内酯是不溶于水的，从溶液中分离出来，由此移动溶液中的平衡以生成后续的内酯。此方法已经在EP 351918/US4916239中被公开。该反应不需高温，因此降低了杂质，特别是二聚物形成的可能性。
然而，水-可混溶溶剂的选择和适当的用量以及加入水的时机选择是至关紧要的，因为快速或过早加入水会导致产物分离中的严重问题，这是由于存在于原料抑制素酸中的类似结构的杂质可以被相应地从溶液中分离出，而降低了所获得内酯的纯度。
另外，为了获得可接受的转化率，上述所有已知的内酯化方法都需要长于一小时的反应时间。这一点以及必要的后处理，使得先有技术方法的过程复杂且在经济上是不令人满意的。
根据本发明的第一个方面，提供了一种合成式(1)的化合物的方法， 包括式(2)化合物与内酯化试剂在适当地溶剂中的分子内酯化，内酯化的步骤，由此得到一种反应介质 其中R为氢原子或低级烷基，优选甲基，且X为氢原子或阳离子，
其中内酯化试剂与在化合物(2)内酯化为化合物(1)时释放的水形成水合的配合物，其中水合的配合物是基本上不溶于溶剂的。
任选地，该方法还包括在反应后从反应混合物中除去水合的配合物并从反应介质中分离出化合物(1)的步骤，优选在没有逆溶剂辅助的情况下进行。
抑制素的内酯化可以在环境温度下进行，方法简单，时间短且容易在工业规模下操作。
此外，该方法不需要在反应期间用于移动平衡的任何特殊技术或操作。
在权利要求书中还进一步地定义了本发明的优选的方面。
西伐他汀或洛伐他汀的原料酸形式可以以粗品或纯化的状态使用。优选的前体化合物是洛伐他汀或西伐他汀酸的铵盐，因为此化合物可以从先前反应阶段的反应混合物中通过本身已知的方法以一种稳定的结晶形式被分离出来。此盐的形式也可以以粗品或纯化的状态使用。
用于该方法的反应溶剂可以是任何惰性的溶剂，优选与水不混溶性溶剂，内酯形式在其中是可充分溶解的。
然而，原料化合物，例如抑制素酸的铵盐可以只是在溶剂中微溶的。
在特别优选的实施方案中，酸性化合物，即稳定的水合的配合物，也可以是在溶剂中基本不溶的，并因而可以在内酯化反应结束后通过过滤从反应混合物中被容易地除去。
所使用的溶剂优选是无水的。适宜的溶剂为例如烃类例如苯，或氯化烃例如二氯甲烷。
内酯化试剂通常为有机或无机化合物，优选具有酸性，能够结合水，并如果合适的话，能够结合阳离子或氨。
优选的内酯化试剂为无水甲磺酸。甲磺酸能够结合水形成水合物，并且如果使用抑制素的铵盐的话还能结合氨。
携带有被俘获的水和氨的水合的配合物优选是基本上不溶于反应溶剂的。
能结合水和/或氨形成不溶性化合物的适宜的酸性内酯化试剂的其它例子为五氧化二磷、酸性离子交换树脂、特别是强酸性离子交换树脂(例如Dowex 50×2-400)、分子筛、酸性粘土或酸性硅胶。离子交换酸性树脂是特别优选的，因为它们可以在各种类型的溶剂，包括极性溶剂例如乙腈中使用，可以在反应后从反应混合物中容易地被除去，且可以容易地通过常规方法回收。应注意在使用之前树脂必须足够干燥。
如果内酯化试剂例如离子交换树脂、分子筛、粘土或硅胶本身不具有足够的酸性，可以在反应混合物中直接与必要量的酸结合。
所使用的内酯化试剂的量可以根据内酯化试剂和原料的性质而改变。如果使用的是抑制素酸的铵(或其它)盐，使用一酸当量的(内酯化)试剂来结合盐阳离子；必须用同样的或另外(next)当量来结合水。优选，需要略多于化学计量当量的试剂，因为摩尔过量的酸性化合物可用于反应的催化。例如，对于西伐他汀或洛伐他汀，甲磺酸的适宜量为1-50％摩尔过量(1.01-1.5当量)，而五氧化二磷则需要约50％化学计量过量。
该方法的反应温度基本上为环境温度。将原料酸或盐的混合物，优选在氮气氛下，与内酯化试剂一起在无需加热或冷却的情况下搅拌。通常不需要控制反应温度。
反应的进程可以通过任何适当的方法监控，使得可以分离和测定反应混合物中原料和形成的产物的量。这种适宜的方法为高效液相色谱法(HPLC)。
内酯化方法可以以高转化率进行；由此可以在15-60分钟内，在环境温度下，获得足够的转化(大于90％且优选大于95％)。
例如，将一摩尔当量的西伐他汀酸铵盐与1.3摩尔无水甲磺酸在二氯甲烷中在环境温度下搅拌，5分钟后通过HPLC观察到85％的转化率，且在15分钟后相应地达到94％的转化率。
用五氧化二磷，在环境温度下3小时可以达到完全转化。
强酸性离子交换树脂在环境温度下需要同样的反应时间，有时则需要稍长的反应时间。例如，Dowex 50×2-400树脂可在乙腈中于2小时提供95％的转化率，而在二氯甲烷中在环境温度下则需要反应约24小时以获得完全转化。可以通过升高反应温度，例如高达50℃的反应温度来获得较短的反应时间，由此得到的不希望的副产物的量，特别是二聚物，仍然是可以忽略不计的。
因为反应温度是温和的且反应时间短，形成杂质的可能性很低。HPLC证实在以上的条件下形成的二聚杂质的量小于0.1％(质量)。其它杂质，例如消除OH-基团的产物的形成量也是可忽略不计的。
在本发明的方法中还可以在连续或半连续的反应器中使用不溶性聚合的内酯化试剂，例如酸性离子交换树脂。例如，可以在装满树脂的柱中通过底物的溶液或将溶液循环通过，直到获得足够的转化率。然后将包含已被内酯化的抑制素的溶液精制以分离抑制素。这既可以经济地使用树脂，而且树脂的再生也是简单的。
内酯化后，从反应介质中分离出抑制素，这也是很简单的，且不需要任何用于沉淀抑制素的对抗溶剂(contrasolvent)。在使用不溶性内酯化试剂例如离子交换树脂的情况下，可简单地通过过滤除去过量的内酯化试剂(包括用于结合水和/或氨所消耗的部分这种化合物)。
另一方面，残余的过量酸性化合物可以首先用适量的碱中和，优选使用有机胺例如三乙胺或吡啶，因为这种化合物不会与酸催化剂反应生成水。
随后，过滤或离心从反应混合物中除去被中和的不溶性酸性化合物。
也可以通过用碱化水萃取从反应混合物中除去携带结合水或氨的水溶性的副产物(co-products)。剩下的溶液中包含形成的内酯。
可以通过在冷却后，任选地在将溶液浓缩后结晶，来获得所需要的抑制素，或通过将溶液蒸至干，得到相应的固态的抑制素。
可以随后将由此方法获得的抑制素粗品任选地通过任何本身已知的适当地常规纯化方法加以纯化，以得到所需要的纯度。例如，可将其从溶剂体系中结晶，或可以在适宜的载体上色谱分离。
通过本发明的方法制备的抑制素，例如西伐他汀，可以被进一步地用于制备可有效用于治疗各种类型的高血胆脂固醇的药物组合物。它们可以制成例如片剂或胶囊，包含治疗有效量的活性物质与药学可接受的载体或稀释剂。制剂方法可以包括各种本领域已知的混合、填充和/或压制工艺。
实施例实施例1用甲磺酸进行西伐他汀铵盐的内酯化在装有CaCl2管、搅拌棒和氮气进口的100毫升三颈烧瓶中装入2.5克西伐他汀铵盐。30毫升二氯甲烷和690毫克无水甲磺酸(1.3摩尔当量)。将得到的悬浮液在室温下在氮气氛围下搅拌15分钟。然后，加入170毫克三乙胺，搅拌10分钟后滤出固体。蒸干澄清的溶液。蒸发后将剩余物在升温下溶于21毫升乙醇/水(1∶1V/V)的混合物中，并随后通过在室温下放置过夜加以结晶。过滤沉淀的固体，用少量同样的乙醇/水混合物洗涤。干燥后得到西伐他汀，产率1.8克(80％)。
将粗产品(1克)重结晶，获得0.82克纯的西伐他汀，其中二聚物含量为0.1％(质量)(HPLC)。
实施例2用五氧化二磷进行西伐他汀铵盐的内酯化在装有CaCl2管、搅拌棒和氮气进口的100毫升三颈烧瓶中装入2.5克西伐他汀铵盐和30毫升二氯甲烷。向搅拌的混合物中，一次性加入1.17克的五氧化二磷。将得到的悬浮液在氮气氛围下室温搅拌。完全转化后(HPLC)，将反应混合物用5％NaHCO3溶液处理，并用3×100毫升乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂，得到1.67克西伐他汀。将产物重结晶，收率62％，二聚物含量0.08％(HPLC)。
实施例3用离子交换树脂进行西伐他汀铵盐的内酯化A)将Dowex 50×2-400树脂用水、甲醇和乙醚洗涤，并在70℃干燥。在氮气氛围下将2.5克西伐他汀铵盐悬浮在50毫升二氯甲烷中，并加入2.5克预干燥的Dowex树脂。将混合物在室温下搅拌。两天后后将树脂过滤除去，并用二氯甲烷洗涤。减压蒸发合并的滤液，获得2.31克白色固体。将产物重结晶，收率82％。二聚物含量0.06％。
B)使用乙腈作为溶剂重复以上实验。2小时后，用HPLC分析反应混合物，显示有95％转化。6小时后终止反应，如上述加以精制，获得西伐他汀白色结晶，收率95％，纯度99％(用HPLC测定)(二聚物含量0.05％)。用乙醇/水重结晶后，纯度升至99.5％。
C)重复以上实验B)，但反应温度升至50℃。4小时后终止反应，如上述进行精制，获得西伐他汀粘性固体物。结晶后，得到99.3％纯度(HPLC)的西伐他汀。
实施例4用五氧化二磷进行西伐他汀酸的内酯化在装有CaCl2管、搅拌棒和氮气进口的100毫升三颈烧瓶中装入2.4克西伐他汀酸和30毫升二氯甲烷。向搅拌的混合物中，以一份加入1.17克的五氧化二磷。将得到的悬浮液在氮气氛围下室温搅拌。完全转化后(HPLC)，将反应混合物用5％NaHCO3溶液处理，并用3×100毫升乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。将残余物溶于12毫升甲苯，加入40.5毫升环己烷，并加热混合物，直至得到澄清的溶液。将溶液在室温下存储过夜，过滤出沉淀的结晶，用环己烷洗涤，干燥，得到1.95克西伐他汀。
权利要求
1.一种合成式(1)的化合物的方法， 包括式(2)化合物与内酯化试剂在适当的溶剂中分子内酯化，内酯化的步骤，由此得到一种反应介质 其中R为氢原子或低级烷基，优选甲基，且X为氢原子或阳离子，其中内酯化试剂与在化合物(2)内酯化为化合物(1)时释放的水形成水合的配合物，其中水合的配合物是基本上不溶于溶剂的。
2.根据权利要求1的方法，其中随后将化合物(2)从反应介质中分离出来，且其中优选化合物(1)是在溶剂基本溶解的。
3.根据权利要求1或2的方法，其中X为氢原子、金属阳离子或铵阳离子。
4.根据前述任一项权利要求的方法，其中溶剂是基本上惰性的。
5.根据前述任一项权利要求的方法，其中溶剂是基本上与水不混溶的。
6.根据前述任一项权利要求的方法，其中溶剂是烃溶剂或卤代烃或它们的混合物。
7.根据前述任一项权利要求的方法，其中溶剂是卤代烃溶剂，优选氯代烃溶剂，最优选二氯甲烷。
8.根据前述任一项权利要求的方法，其中内酯化试剂是一种酸性化合物。
9.根据前述任一项权利要求的方法，其中内酯化试剂是基本上无水的。
10.根据前述任一项权利要求的方法，其中内酯化试剂选自以下的一种或多种甲磺酸、五氧化二磷、强酸性离子交换树脂。
11.根据前述任一项权利要求的方法，其中内酯化试剂是甲磺酸和/或强酸性离子交换树脂。
12.根据前述任一项权利要求的方法，其中内酯化试剂在形成水合的配合物时结合氨。
13.根据前述任一项权利要求的方法，其中从反应介质中除去水合的配合物，优选以基本上固体的形式通过过滤的方法除去。
14.根据权利要求13的方法，其中在过滤的步骤之前，优选向反应介质中加入有机胺，例如三乙胺和/或吡啶，优选三乙胺。
15.根据权利要求1-13任一项的方法，其中从反应介质中通过用碱化的水萃取来除去水合的配合物。
16.根据前述任一项权利要求的方法，其中化合物(1)的分离是在没有逆溶剂辅助的情况下进行的。
17.根据权利要求2-16任一项的方法，其中化合物(1)是从反应介质中通过结晶或通过将反应介质蒸干加以分离的。
18.根据前述任一项权利要求的方法，其中式(2)化合物是西伐它汀酸的铵盐。
19.根据前述任一项权利要求的方法，其中化合物(2)和内酯化试剂的摩尔比为大约1∶1.01到1∶1.5。
20.根据前述任一项权利要求的方法，其中化合物(2)的内酯化是在无需加热反应介质的情况下进行的。
21.根据前述任一项权利要求的方法，其中化合物(2)的内酯化反应时间为15到60分钟。
22.根据前述任一权利要求的方法得到的式(1)化合物 其中R为氢原子或甲基。
23.一种包含根据权利要求22的式(1)化合物的药物组合物。
全文摘要
一种合成式(1)化合物的方法，包括在适宜的溶剂中，使式(2)的化合物与内酯化试剂分子内酯化、内酯化的步骤，得到一种反应介质，其中R为氢原子或低级烷基，优选甲基，X为氢原子或阳离子，其中内酯化试剂与在化合物(2)内酯化为化合物(1)时释放的水形成水合的配合物，其中水合的配合物是在溶剂中基本不溶的。
文档编号C07D309/30GK1476440SQ02803158
公开日2004年2月18日 申请日期2002年3月11日 优先权日2001年3月9日
发明者F·皮查, T·H·A·彼德斯, J·M·莱蒙斯, A 彼德斯, F 皮查, 莱蒙斯 申请人:斯索恩有限公司