专利名称：新型砜衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及二砜衍生物和共轭的三烯衍生物，其可用作药物中间体、饲料添加剂和食品添加剂，例如作为视黄醇衍生物和类胡萝卜素的中间体，本发明还涉及它们的制备方法。
背景技术：
以下化学式(11)的直链二砜化合物和以下化学式(10)的共轭三烯化合物至今还不为人知。
本发明人通过环砜和衍生自C10醇(例如香叶醇)的烯丙基卤化物进行的偶合反应，发现了作为视黄醇的重要中间体的砜衍生物，如JP-A11-222479所公开的。
发明目的关于视黄醇的制备方法，从原材料成本、中间体提纯、步骤数等方面考虑，非常需要开发一种更优异的制备方法。
本发明的目的就是要提供这样一种制备方法。
发明概述为了达到上述目的，本发明人已经进行了广泛的研究。结果他们发现了以下化学式(3)的直链二砜化合物，该化合物可以衍生自以下化学式(6)的砜化合物和以下化学式(7)或者(8)的烯丙基卤化物衍生物；并发现以下化学式(4)和(2)的环砜衍生物是视黄醇衍生物和类胡萝卜素的有用中间体，其可以通过化学式(1)的共轭三烯化合物与酸性催化剂反应制得，所述共轭三烯化合物可从直链二砜化合物(3)一步衍生而成，由此完成了本发明。
因此，本发明提供[1]用于制备化学式(2)的环砜化合物的方法 其中虚线代表所示三个位置之一上存在双键；Ar和波状线定义如下，该方法的特征在于在酸性催化剂的存在下将化学式(1)的共轭三烯化合物进行环化反应 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物；[2]用于制备化学式(1)的共轭三烯衍生物的方法，其特征在于将化学式(3)的直链二砜化合物与碱反应 其中Ar和波状线定义如上；[3]用于制备化学式(4)的环二砜化合物的方法 其中Ar、虚线和波状线定义如上，其特征在于化学式(3)的直链二砜化合物在酸性催化剂存在下进行环化反应；[4]用于制备化学式(3)的直链二砜化合物的方法，其特征在于将化学式(5)的直链砜化合物进行磺化反应 其中R是羟基的保护基；Ar和波状线定义如上；[5]用于制备化学式(3)的直链二砜化合物的方法，其特征在于将化学式(6)的砜化合物在碱性化合物存在下与化学式(7)的烯丙基卤化物反应，得到化学式(5)的直链砜化合物 其中Ar定义如上； 其中X是卤素；R和波状线定义如上，所得的直链砜(5)与化学式(9)的芳基亚磺酸盐ArSO2M发生反应，其中Ar定义如上，M是碱金属；[6]用于制备化学式(3)的直链二砜化合物的方法，其特征在于将化学式(6)的砜化合物在碱性化合物存在下与化学式(8)的卤代砜化合物进行反应 其中X、Ar和波状线定义如上；[7]化学式(10)的共轭三烯化合物 其中Ar’是带有(多个)取代基的苯基，波状线定义如上；和[8]化学式(11)的直链二砜化合物 其中Ar’和波状线定义如上。
本发明优选实施方案的说明化学式(5)和(7)的化合物中的R代表羟基的保护基，所述羟基的保护基可以包括酰基，例如甲酰基、乙酰基、乙氧基乙酰基、氟代乙酰基、二氟代乙酰基、三氟代乙酰基、氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基、溴代乙酰基、二溴代乙酰基、三溴代乙酰基、丙酰基、2-氯代丙酰基、3-氯代丙酰基、丁酰基、2-氯代丁酰基、3-氯代丁酰基、4-氯代丁酰基、2-甲基丁酰基、2-乙基丁酰基、戊酰基、2-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、己酰基、异丁酰基、异戊酰基、新戊酰基、苯甲酰基、邻氯代苯甲酰基、间氯代苯甲酰基、对氯代苯甲酰基、邻羟基苯甲酰基、间羟基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、邻乙酰氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基和对硝基苯甲酰基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；烷氧基烷基，例如四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和1-乙氧基乙基；苯甲基；对甲氧基苯甲基；叔丁基；三苯甲游基；2，2，2-三氯乙氧基羰基；和烯丙氧基羰基。通常优选酰基，更优选使用乙酰基。
化学式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(8)的化合物中的Ar代表任选带有(多个)取代基的芳基，该芳基包括苯基和萘基。取代基可以包括C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘)和硝基。
C1-C5烷基可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和新戊基。C1-C5烷氧基可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和新戊氧基。
取代基Ar的具体例子包括苯基、萘基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基和对硝基苯基。更优选甲苯基。
化学式(10)和(11)所示的Ar’代表带有(多个)取代基的苯基。取代基可以包括C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、卤素和硝基。C1-C5烷基、烷氧基和卤素可以包括在其具体例子中的上述基团。
取代基Ar’的具体例子包括邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基和对硝基苯基。更优选甲苯基。
化学式(7)和(8)的烯丙基卤化物衍生物中的X代表卤素，其具体例子是氯、溴、碘等。
砜化合物(6)在本发明中用作原料，其可以容易地通过例如J.Org.Chem.39，2135(1974)中描述的方法来制备；烯丙基卤化物(7)通过美国专利No.4,175,204说明书中描述的方法来制备；卤代砜化合物(8)通过以下方案1来制备 方案1其中M是碱金属；Ar、X和波状线定义如上。
化学式(2)的环砜化合物可以通过将化学式(1)的共轭三烯化合物在酸性催化剂存在下进行环化来制备。
化学式(4)的环二砜化合物可以通过将化学式(3)的直链二砜化合物在酸性催化剂存在下进行环化来制备。
在上述反应中使用的酸性催化剂可以包括质子酸、Lewis酸和固体酸。
质子酸可以包括硫酸、乙酸、盐酸、磷酸、多磷酸、三氟乙酸、高氯酸、高溴酸、高碘酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
Lewis酸可以包括锌、铝、锆、锡、铜、钛或硼的卤化物，其具体例子是氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化铝、氯化锆、氯化亚锡、溴化亚锡、氟化亚锡、氯化亚铜、氯化铜、碘化亚铜、四氯化钛和三氟化硼醚配合物。
固体酸可以包括沸石、阳离子交换树脂和氧化锆、二氧化钛或氧化铝的硫酸处理过的产品。沸石的具体例子是H-US-Y沸石。优选的阳离子交换树脂具有磺酸基官能团。具体的例子是Amberlist 15DRYTM、Amberlist 15WETTM、Amberlist 16WETTM、Amberlist 31WETTM、DuoliteC26TRHTM、Duolite C255LFHTM、Duolite SC100TM、Duolite SC200TM、Duolite SC300TM、Duolite SC400TM、Duolite SC500TM、DuoliteSC600TM、Nafion NE417TM、Nafion NR50TM和Nafion SAC-13TM。
特别是，优选使用Amberlist 15DRYTM。
上述酸性催化剂可以单独使用或作为两种或多种的混合物使用。
对所用酸性催化剂的量没有特别的限制。
当酸性催化剂是水溶液时，可以加入相转移催化剂以便促进反应进行。
用于上述反应的相转移催化剂可以包括季铵盐、季鏻盐和锍盐。
所述季铵盐可以包括氯化四甲基铵、氯化四乙基铵、氯化四丙基铵、氯化四丁基铵、氯化四戊基铵、氯化四己基铵、氯化四庚基铵、氯化四辛基铵、氯化四(十六烷基)铵、氯化四(十八烷基)铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氯化苄基三丁基铵、氯化1-甲基吡啶鎓、氯化1-十六烷基吡啶鎓、氯化1，4-二甲基吡啶鎓、氯化四甲基-2-丁基铵、氯化三甲基环丙基铵、溴化四甲基铵、溴化四乙基铵、溴化四丙基铵、溴化四丁基铵、溴化四戊基铵、溴化四己基铵、溴化四庚基铵、溴化四辛基铵、溴化四(十六烷基)铵、溴化四(十八烷基)铵、溴化苄基三甲基铵、溴化苄基三乙基铵、溴化苄基三丁基铵、溴化1-甲基吡啶鎓、溴化1-十六烷基吡啶鎓、溴化1，4-二甲基吡啶鎓、溴化四甲基-2-丁基铵、溴化三甲基环丙基铵、碘化四甲基铵、碘化四丁基铵、碘化四辛基铵、碘化叔丁基乙基二甲基铵、碘化十四烷基三甲基铵、碘化十六烷基三甲基铵、碘化十八烷基三甲基铵、碘化苄基三乙基铵、碘化苄基三丁基铵、硫酸氢四甲基铵、硫酸氢四丁基铵、硫酸氢四辛基铵、硫酸氢叔丁基乙基二甲基铵、硫酸氢十四烷基三甲基铵、硫酸氢十六烷基三甲基铵、硫酸氢十八烷基三甲基铵、硫酸氢苄基三甲铵、硫酸氢苄基三乙基铵、硫酸氢苄基三丁基铵和硫酸氢四正丁基铵。
季鏻盐可以包括氯化三丁基甲基鏻、氯化三乙基甲基鏻、氯化甲基三苯氧基鏻、氯化丁基三苯基鏻、氯化四丁基鏻、氯化苄基三苯基鏻、氯化十六烷基三甲基鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、氯化十六烷基二甲基乙基鏻、氯化四苯基鏻、溴化三丁基甲基鏻、溴化三乙基甲基鏻、溴化甲基三苯氧基鏻、溴化丁基三苯基鏻、溴化四丁基鏻、溴化苄基三苯基鏻、溴化十六烷基三甲基鏻、溴化十六烷基三丁基鏻、溴化十六烷基二甲基乙基鏻、溴化四苯基鏻、碘化三丁基甲基鏻、碘化三乙基甲基鏻、碘化甲基三苯氧基鏻、碘化丁基三苯基鏻、碘化四丁基鏻、碘化苄基三苯基鏻和碘化十六烷基三甲基鏻。
锍盐可以包括氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、溴化二丁基甲基锍、溴化三甲基锍、溴化三乙基锍、碘化二丁基甲基锍、碘化三甲基锍和碘化三乙基锍。
特别是，优选使用季铵盐。
所用的这种相转移催化剂的量相对于1摩尔的直链砜衍生物(1)或(3)，通常为约0.01-0.2摩尔，优选约0.02-0.1摩尔。
当酸是液体时，上述反应可以在不用溶剂或使用溶剂下进行；或当酸是固体时，优选在使用溶剂下进行。
当使用溶剂时，所用的溶剂可以包括水；醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；非质子性极性溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六亚甲基磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；烃溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；以及卤族溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。这些溶剂可以单独使用或作为两种或多种的混合物使用。
反应温度通常可以在-78℃至溶剂沸点的范围内自由选择，优选在约20-60℃的范围内。反应之后，通过常规后处理，例如包括过滤、水洗、萃取、结晶和各种色谱法之类的操作，就可以获得环砜化合物(2)或环二砜化合物(4)。
通过将化学式(3)的直链二砜化合物与碱进行反应可以获得化学式(1)的共轭三烯衍生物。
用于该反应的碱可以包括碱金属的氢氧化物、碱金属的氢化物、碱金属的醇盐和碱金属的酰胺盐。碱金属氢氧化物的具体例子是氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属氢化物的具体例子是氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐的具体例子是叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠和甲醇钾；碱金属酰胺的具体例子是氨基钠和氨基钾。特别是，优选使用碱金属氢氧化物。关于其形态，更优选细粉形态的那些。它们的用量相对于1摩尔化学式(1)的二砜衍生物，通常为约2-20摩尔，优选约3-15摩尔。
上述反应仅用碱金属氢氧化物就能进行，但是可以加入低级醇或相转移催化剂来促进反应的进行。
用于上述反应的低级醇可以包括C1-C5烷基醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇和叔丁醇。它们的用量相对于1摩尔化学式(3)的直链二砜衍生物，通常为约0.5-3摩尔。
用于上述反应的相转移催化剂可以包括上面描述的那些。特别是，优选使用季铵盐。
所用的这种相转移催化剂的量相对于1摩尔的直链二砜化合物(3)，通常为约0.01-0.2摩尔，优选约0.02-0.1摩尔。
上述反应中通常使用有机溶剂。该溶剂可以包括醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷和苯甲醚；烃溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、甲苯和二甲苯；以及非质子性极性溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮。这些溶剂可以单独使用或作为两种或多种的混合物使用。优选使用烃溶剂，例如甲苯和己烷。
反应温度通常可以在30℃至所用溶剂沸点的范围内，优选在约0-70℃的范围内。
反应之后，通过常规后处理，例如包括水洗、萃取、结晶和各种色谱法之类的操作，就可以制得共轭三烯化合物(1)。
通过将化学式(5)的直链砜化合物进行磺化就可以生产化学式(3)的直链二砜化合物。
上述反应中使用了例如化学式(9)的芳基亚磺酸盐
ArSO2M (9)其中Ar定义如上，M是碱金属。
化学式(9)的芳基亚磺酸盐中的M代表碱金属，其具体例子是锂、钠和钾。
化学式(9)的芳基亚磺酸盐可以包括对甲苯亚磺酸锂、对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸钾、对氯苯亚磺酸锂、对氯苯亚磺酸钠、对氯苯亚磺酸钾、对溴苯亚磺酸锂、对溴苯亚磺酸钠、对溴苯亚磺酸钾、对碘苯亚磺酸锂、对碘苯亚磺酸钠、对碘苯亚磺酸钾、对硝基苯亚磺酸锂、对硝基苯亚磺酸钠和对硝基苯亚磺酸钾。优选使用对甲苯亚磺酸钠和对甲苯亚磺酸钾。它们可以是水合物。它们的用量相对于1摩尔直链砜化合物(5)，通常为约1-3摩尔。
对于上述反应，可以使用钯催化剂，其可以包括四(三苯膦)钯、烯丙基氯化钯二聚物、乙酸钯、氧化钯、氯化钯、丙酸钯、二氯二(三苯膦)钯、二-μ-氯-二(η-烯丙基)钯、二氯(η-1，5-环辛二烯)钯、二氯(η-2，5-降冰片二烯)钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苄腈)钯、二氯二(N，N-二甲基甲酰胺)钯和二(乙酰基丙酮酰基)钯。
这种钯催化剂的量相对于1摩尔直链砜化合物(5)，通常为0.01mol％或更高。对上限没有特别限定，但是从经济的角度来看通常优选该数量不高于10mol％。
上述反应中可以使用配位体，所述配位体可以包括含磷的配位体，例如任选含有(多个)取代基的三芳基膦、三烷基膦、三(二烷基氨基)膦、二膦衍生物、三芳基亚磷酸盐和三烷基亚磷酸盐，其具体的例子是三苯基膦、三叔丁基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦、三对甲苯基膦、三(二甲基氨基)膦、1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，2-二(二甲基膦)乙烷、1，1’-二(二甲基膦)二茂铁、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁、三苯基亚磷酸盐、三甲基亚磷酸盐、三(十三烷基)亚磷酸盐、三邻甲苯基亚磷酸盐和三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐。这种含磷配位体的量相对于1摩尔钯催化剂，通常为1-50摩尔，优选约2-10摩尔。
上述反应中通常使用有机溶剂。所用的溶剂可以包括醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇；非质子性极性溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及烃溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用或作为两种或多种的混合物使用。
反应温度通常可以在-78℃至溶剂沸点的范围内自由选择，优选在约20-60℃的范围内。反应之后，通过常规后处理，例如包括水洗、萃取、结晶和各种色谱法之类的操作，就可以制得直链二砜化合物(3)。
化学式(5)的直链砜化合物可以通过将化学式(6)的砜化合物在碱性化合物存在下与化学式(7)的烯丙基卤化物进行反应来制备。
用于上述反应的碱性化合物可以包括烷基锂、碱金属的氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的醇盐和格利雅试剂，其具体的例子是正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、溴化乙基镁和氯化乙基镁。所用的这种碱性化合物的量相对于1摩尔的砜化合物(6)，通常为约0.5-3摩尔，但是对于碱金属的氢氧化物为1-20摩尔。
在上述反应中可以使用相转移催化剂。所述相转移催化剂可以包括上面描述的那些。特别是，优选使用季铵盐。
所用的这种相转移催化剂的量相对于1摩尔的砜化合物(6)，通常为约0.01-0.2摩尔，优选约0.02-0.1摩尔。
上述反应中通常使用有机溶剂。所用的溶剂可以包括非质子性极性溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；以及烃溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用或作为两种或多种的混合物使用。优选使用N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
反应温度通常可以在-78℃至溶剂沸点的范围内自由选择，优选在约60℃-40℃的范围内。
反应之后，通过常规后处理，例如水洗、萃取、结晶和各种色谱法之类的操作，就可以制得直链砜化合物(5)。根据反应条件不同，可以获得大约10％-30％作为直链砜化合物(5)的醇，其中R是氢，并且其可以通过常规方法(Greene，T.W.，有机合成中的保护基，第三版，Wiley)进行再保护。
化学式(3)的直链二砜化合物还可以通过将化学式(6)的砜化合物在碱性化合物存在下与化学式(8)的卤化砜化合物进行一步反应来制备。
用于上述反应的碱性化合物可以包括在制备直链砜化合物(5)中所述相同的那些。这种碱性化合物的量相对于1摩尔的砜化合物(6)，通常为约0.5-3摩尔，但是对于碱金属的氢氧化物为1-20摩尔。
在上述反应中可以使用相转移催化剂。所述相转移催化剂可以包括上面描述的那些。特别是，优选使用季铵盐。
所用的这种相转移催化剂的量相对于1摩尔的砜化合物(6)，通常为约0.01-0.2摩尔，优选约0.02-0.1摩尔。
上述反应中通常使用有机溶剂。所用的溶剂可以包括非质子性极性溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；以及烃溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用或作为两种或多种的混合物使用。优选使用N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
反应温度通常可以在-78℃至溶剂沸点的范围内自由选择，优选在约60℃-40℃的范围内。
本发明的环二砜化合物(4)和环砜化合物(2)可以根据以下方案，以一种简易的方式制得视黄醇衍生物。更具体地说，环二砜化合物(4)与烯丙基卤化物(7)反应生成偶合物质(12)，然后偶合物质(12)与碱反应得到视黄醇衍生物。环砜化合物(2)与烯丙基卤化物(7)以相同的方式反应生成偶合物质(13)，然后偶合物质(13)与碱反应得到视黄醇衍生物。 其中，X、R、Ar和波状线定义如上。
在下文中通过以下实施例进一步举例说明本发明，但是本发明不局限于这些实施例。
实施例1将12.5g(130mmol)叔丁醇钠溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液冷却到0℃，用2分钟向该溶液中逐滴加入29.2g(100mmol)砜(VI)在DMF(50ml)中的溶液。然后将反应混合物冷却至-50℃，在该温度下用5分钟向反应混合物中逐滴加入22.8g(110mmol)烯丙基卤化物(VII)在DMF(100ml)中的溶液，随后搅拌3小时。反应后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到所要的砜(V)，为浅黄色油，产率50％。
实施例2
首先将5.0g(17.1mmol)的砜(VI)溶于30ml的四氢呋喃(THF)，并将溶液冷却至-60℃，用5分钟向该溶液中逐滴加入12.2ml(18.8mmol)浓度为1.54mol/L的正丁基锂的THF溶液。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，在该温度下用5分钟向反应混合物中逐滴加入3.6g烯丙基卤化物(VII)溶在THF(20ml)中的溶液，随后搅拌3小时。反应后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到所要的砜(V)，为浅黄色油，产率41％。
实施例3将含56mg(1.4mmol)氢化钠的DMF(5ml)溶液冷却到0℃，在该温度下向该溶液中逐滴加入含292mg(1mmol)砜(VI)的DMF(3ml)溶液。逐滴加完后，将反应混合物在5-10℃下搅拌20分钟。然后在该温度下逐滴加入260mg(1.2mmol)的烯丙基卤化物(VII)溶在DMF(3ml)中的溶液，随后搅拌5小时。反应后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗，并用无水的镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。用液相色谱定量分析所得的粗产物，发现砜(V)的产率为77％。
实施例4向THF(1.5ml)中加入842g(15mmol)的氢氧化钾和32mg(0.1mmol)的溴化四丁铵，在室温下搅拌混合物，同时在该温度下逐滴加入含324mg(1.5mmol)烯丙基卤化物(VII)和292mg(1mmol)砜(VI)的THF(1ml)溶液，随后搅拌30分钟。反应后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到所要的砜(V)，为浅黄色油，产率93％。
实施例5除了使用601mg(15mmol)的氢氧化钠代替氢氧化钾之外，根据实施例4进行反应。用液相色谱定量分析所得的粗产物，发现砜(V)的产率为71％。
实施例6除了使用253mg(1.5mmol)的烯丙基卤化物(IX)代替烯丙基卤化物(VII)之外，根据实施例4进行反应。用液相色谱定量分析所得的粗产物，发现砜(V)的产率为82％。
实施例7首先将4.19mg(10mmol)溶于20ml甲醇和20ml四氢呋喃的混合溶剂中，向其中加入3.56g(20mmol)的无水对甲苯亚磺酸钠、225mg(1mmol)的乙酸钯和621mg(2mmol)三苯膦。然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将水倒入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。
将所得有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到砜(III)，为白色晶体，产率70％。
所获得的砜(III)是反式和顺式的混合物(反式/顺式＝85/15)。
砜(III)，反式Rf＝0.13(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)1H-NMRδ(CDCl3)1.19(3H，s)，1.35(3H，s)，1.58(3H，s)，1.67(3H，s)，1.95(4H，s)，2.26-2.30(1H，m)，2.44(6H，s)，2.88-2.92(1H，m)，3.73(2H，d，J＝8Hz)，3.80-3.84(1H，m)，4.85(1H，d，J＝10Hz)，5.01(1H，s)，5.17(1H，t，J＝8Hz)，7.29-7.39(4Hm)，7.68-7.82(4H，m)砜(III)，顺式Rf＝0.18(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)1H-NMRδ(CDCl3)1.16(3H，s)，1.58(3H，s)，1.67(3H，s)，1.71(3H，s)，1.92(4H，s)，2.05-2.13(1H，m)，2.44(3H，s)，2.47(3H，s)，2.75-2.79(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.90-4.02(2H，m)，4.89(1H，d，J＝10Hz)，4.98(1H，s)，5.34(1H，t，J＝8Hz)，7.20-7.38(4H，m)，7.69-7.82(4H，m)实施例8将112mg(1mmol)的叔丁醇钠溶解在3ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液冷却到20℃，用2分钟向该溶液中逐滴加入含295mg(1mmol)砜(VI)的DMF(1.5ml)溶液。将反应混合物冷却至-60℃，在该温度下用5分钟向反应混合物中逐滴加入含175mg(0.5mmol)卤化砜(VIII)的DMF(1.5ml)溶液，随后在该温度下搅拌3小时。反应后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到所要的砜(III)，为浅黄色油，产率22％。
实施例9首先将4.82g(9mmol)的砜(III)溶于90ml甲苯，然后向该溶液中加入7.57g(135mmol)99％的氢氧化钾、577mg(18mmol)甲醇和103mg(0.45mmol)的氯化苄基三乙基铵，随后在45℃下搅拌1.5小时。反应后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到砜(I)，为浅黄色固体，产率53％。砜(I)Rf＝0.37(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)1H-NMRδ(CDCl3)1.49(3H，s)，1.61(3H，s)，1.69(3H，s)，1.76(3H，s)，2.10(4H，s)，2.44(3H，s)，3.93(2H，d，J＝8Hz)，5.07-5.10(1H，m)，5.38(1H，t，J＝8Hz)，5.70-5.73(1H，m)，5.87-5.96(1H，m)，6.37-6.46(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)实施例10将240mg(2.2mmol)的硫酸和95mg(1.6mmol)的乙酸的混合溶液冷却至0℃，用40分钟分8次向该溶液中加入106mg(0.2mmol)的砜(III)。将反应混合物加热到15℃并搅拌10分钟。反应后，将冰水倒入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到所要的砜(IV)，为浅黄色油，产率8％。
实施例11向106mg(0.2mmol)的砜(III)和9mg(0.04mmol)氯化苄基三乙基铵中加入4ml甲苯，并在室温下向该混合物中加入8ml60％的高氯酸。然后将反应混合物在室温下搅拌28小时。反应后，将水倒入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。用高效液相色谱法分析所得的粗产物，发现砜(IV)的产率为32％。
实施例12首先将75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml乙酸中，并在室温下向该溶液中加入95mg(0.7mmol)的氯化锌。然后将反应混合物加热到40℃并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化物水溶液冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。用高效液相色谱法分析所得的粗产物，发现砜(II)的产率为32％。
实施例13除了使用溴化锌代替氯化锌，并且用含300ppm的2，6-二-叔丁基对甲酚的乙酸作为溶剂之外，根据实施例12进行反应，得到砜(II)，产率为24％。
实施例14首先将75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml的含300ppm2，6-二-叔丁基对甲酚的甲苯中，并且在室温下向该溶液中加入30mg(40wt％)的硫酸化氧化锆，随后加热至50℃并搅拌2.5小时。反应完成后，将反应混合物用硅藻土过滤，并蒸发除去溶剂，得到粗产物。用高效液相色谱法分析所得的粗产物，发现砜(II)的产率为20％。
实施例15首先将75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml的含300ppm2，6-二-叔丁基对甲酚的甲苯中，并且在室温下向该溶液中加入50mg(67wt％)的Amberlist 15DRY，随后加热至40℃并搅拌1小时。反应完成后，将水加入反应混合物，相分离后用水再将有机层冲洗两次。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。用高效液相色谱法分析所得的粗产物，发现砜(II)的产率为29％。
实施例16
首先将75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml的二氯甲烷中，并且在室温下向该溶液中加入50mg(67wt％)的Amberlist 15DRY，随后加热至40℃并搅拌1小时。反应完成后，加入水，相分离后用水再将有机层冲洗两次。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次冲洗，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗产物。用高效液相色谱法分析所得的粗产物，发现砜(II)的产率为55％。
以下显示的是各实施例的化合物的结构式，其中Ts是对甲苯磺酰基。
工业实用性根据本发明，可以使用廉价的异戊二烯以简易的方式制备出环砜衍生物，其可用作视黄醇衍生物或类胡萝卜素的中间体。
权利要求
1.一种用于制备化学式(2)的环砜化合物的方法 其中虚线代表所示三个位置之一上存在双键；Ar和波状线定义如下，该方法的特征在于在酸性催化剂的存在下将化学式(1)的共轭三烯化合物进行环化反应 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物。
2.一种用于制备化学式(1)的共轭三烯衍生物的方法 Ar和波状线定义如下，该方法的特征在于将化学式(3)的直链二砜化合物与碱反应 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物。
3.一种用于制备化学式(4)的环二砜化合物的方法 其中Ar、虚线和波状线定义如下，该方法的特征在于化学式(3)的直链二砜化合物在酸性催化剂存在下进行环化反应 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物。
4.一种用于制备化学式(3)的直链二砜化合物的方法， 其中Ar、虚线和波状线定义如下，该方法的特征在于将化学式(5)的直链砜化合物与化学式(9)的芳基亚磺酸盐发生反应 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物，R是羟基的保护基；ArSO2M(9)其中，Ar定义如上，M是碱金属。
5.一种用于制备化学式(3)的直链二砜化合物的方法 其中Ar、虚线和波状线定义如下，该方法的特征在于将化学式(6)的砜化合物在碱性化合物存在下与化学式(7)的烯丙基卤化物反应，得到化学式(5)的直链砜化合物 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基； 其中X是卤素；R和波状线定义如下； 其中Ar将波状线定义如上，然后所得的直链砜(5)与化学式(9)的芳基亚磺酸盐发生反应ArSO2M (9)其中Ar定义如上，M是碱金属。
6.一种用于制备化学式(3)的直链二砜化合物的方法 其中Ar、虚线和波状线定义如下，该方法的特征在于将化学式(6)的砜化合物在碱性化合物存在下与化学式(8)的卤代砜化合物进行反应 其中Ar是任选带有(多个)取代基的芳基； 其中X是卤素，Ar和波状线定义如上。
7.权利要求1或3的制备方法，其中酸性催化剂是质子酸。
8.权利要求7的制备方法，其中质子酸是硫酸、乙酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸、高溴酸、高碘酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
9.权利要求1或3的制备方法，其中酸性催化剂是Lewis酸。
10.权利要求9的制备方法，其中Lewis酸是锌、铝、锆、锡、铜、钛或硼的卤化物。
11.权利要求1或3的制备方法，其中酸性催化剂是固体酸。
12.权利要求11的制备方法，其中固体酸是沸石、阳离子交换树脂或氧化锆、二氧化钛或氧化铝的硫酸处理过的产物。
13.权利要求12的制备方法，其中阳离子交换树脂的官能团是磺酸基。
14.权利要求2的制备方法，其中碱是碱金属的氢氧化物、碱金属的氢化物、碱金属的醇盐或碱金属的酰胺。
15.权利要求14的制备方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钾或氢氧化钠。
16.权利要求2的制备方法，其特征在于将化学式(3)的直链二砜化合物在相转移催化剂和低级醇存在下与碱反应，得到化学式(1)的共轭三烯化合物。
17.权利要求16的制备方法，其中相转移催化剂是季铵盐。
18.权利要求16的制备方法，其中低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇。
19.权利要求19的制备方法，其中磺化是在钯催化剂存在下用化学式(9)的芳基亚磺酸盐来进行的。
20.权利要求19的制备方法，其中磺化是在钯催化剂和含磷配位体存在下进行的。
21.权利要求19的制备方法，其中芳基亚磺酸盐是对甲苯亚磺酸钠或对甲苯亚磺酸钾。
22.权利要求5或6的制备方法，其中碱性化合物是烷基锂、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐或格利雅试剂。
23.权利要求5或6的制备方法，其中当碱性化合物是碱金属氢氧化物时，加入相转移催化剂。
24.权利要求23的制备方法，其中相转移催化剂是季铵盐。
25.权利要求23的制备方法，其中碱金属是钠或钾。
26.权利要求22的制备方法，其中碱金属醇盐是叔丁醇钠或叔丁醇钾。
27.权利要求4或5的制备方法，其中R是酰基。
28.权利要求4或5的制备方法，其中R是乙酰基。
29.化学式(10)的共轭三烯化合物 其中Ar’是带有(多个)取代基的苯基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物，R是羟基的保护基。
30.化学式(11)的直链二砜化合物 其中Ar’是带有(多个)取代基的苯基，波状线代表E/Z几何异构体中的一种或其混合物，R是羟基的保护基。
31.权利要求29的化学式(10)的共轭三烯化合物，其中Ar’是对甲苯基。
32.权利要求30的化学式(11)的直链二砜化合物，其中Ar’是对甲苯基。
全文摘要
本发明提供了制备化学式(2)或(4)代表的环砜化合物的方法，其中虚线代表所示三个位置之一上存在双键；Ar是任选取代的芳基，波状线代表几何异构体E和Z中的一种或其混合物，该方法的特征在于在酸性催化剂的存在下将化学式(1)或(3)代表的化合物进行环化反应，其中Ar和波状线定义如上。从原材料成本、中间体提纯、步骤数目等方面考虑，本方法是制备视黄醇的优异方法。
文档编号C07C315/04GK1464876SQ02802461
公开日2003年12月31日 申请日期2002年2月4日 优先权日2001年2月6日
发明者木村和峰, 高桥寿也, 世古信三 申请人:住友化学工业株式会社