专利名称：制备还原型辅酶q的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种制备还原型辅酶Q10(reduced coenzyme Q10)的方法。与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10表现出更高的口服吸收率，且该化合物可用作有益食品、功能性营养食品、特种健康食品、营养补充剂、营养素(nutrients)、饮料、饲料、化妆品、药物(medicines)、治疗用药(remedies)、预防用药等的组分。
背景技术：
已知的还原型辅酶Q10的制备方法如下，通过常规方法，如合成，发酵，或从天然产物中提取制得辅酶Q10，再浓缩由色谱分离产生含还原型辅酶Q10的洗脱液部分，即得到还原型辅酶Q10(JP-A-10-109933)。此时，如上面引文所述，可以先用还原剂如硼氢化钠或连二亚硫酸钠(sodiumdithionite)还原还原型辅酶Q10中所含的氧化型辅酶Q10，之后再进行色谱分离浓缩，也可以通过上述还原剂与现有的高纯级辅酶Q10的反应来制备还原型辅酶Q10。
JP-A-57-70834公开了一种合成还原型辅酶Q10的方法，即把辅酶Q10溶于己烷，同时把两倍于辅酶Q10重量的连二亚硫酸钠(sodiumhydrosulfite)水溶液加入溶液中并搅拌。
但常规方法要求进行诸如用有机溶剂萃取生成的还原型辅酶Q10和浓缩之类的操作，因而反应时间不可避免地延长，并要求有昂贵的设备和相当大的生产能力。
此外，当试图从含有还原型辅酶Q10的有机相中蒸馏除去溶剂时，还原型辅酶Q10会在操作中以半固体或固体的形式沉淀析出，导致出现棘手的问题如增大搅拌负荷并最终导致无法搅拌，对溶剂的去除是不彻底的。一般来说，还原型辅酶Q10的纯度越高该现象越明显。
还原型辅酶Q10的此种特性不仅导致还原型辅酶Q10难以分离的问题还导致用另外一种溶剂置换上述有机相的溶剂，如进行结晶的情况下，来制备还原型辅酶的溶液或浆液时的问题。溶剂置换要复杂操作，需要重复进行除去一种溶剂同时补入另一种溶剂的过程，因而在工业化时引起一些如生产能力、成本效率和质量等方面的问题，这些将在下面提到。
在以低沸点的溶剂置换高沸点的溶剂时或在所用溶剂彼此形成共沸混合物的情况下，溶剂的置换便成为一个极低效的过程，会消耗大量的溶剂和许多时间。此外，与所补充的溶剂共存的不利成分或杂质(如高沸点成分或不易挥发的成分)会在溶液中积聚并达到较高浓度。例如，在把高沸点的庚烷溶液置换为低沸点的四氢呋喃溶液时，溶剂的置换变得极低效，并且，稳定剂如与四氢呋喃共存的2，6-二-三-丁基-4-羟甲苯(BHT)会在溶液中积聚至较高浓度，超过所需。
此外，还原型辅酶Q10易被分子氧氧化成氧化型辅酶Q10。在工业化生产中，完全除去氧几乎不可能，而且，分离操作需要相当长的时间，这一点不象在实验室生产，因此残留的氧产生了相当大的不利影响。氧化问题直接导致产率和质量的问题，如难去除的氧化型辅酶Q10的生成和杂质的混入。为了得到高纯级的还原型辅酶Q10，最好缩短如浓缩和溶剂置换的操作时间，以充分保护还原型辅酶Q10不被上述氧化作用氧化。
因此，要求有一种直接简单地获得还原型辅酶Q10的方法，它不需要一些附加操作，如从有机相中萃取和浓缩等，和/或一种从含有还原型辅酶Q10的有机相中蒸馏除去有机溶剂的方法，它使用简便的方法和较短时间，且不会导致无法搅拌。
发明概述从前述观点可知，本发明的目的是提供一种适合于工业化生产的方法，以一种简便有效的方式获得高质量的还原型辅酶Q10。
深入研究后，本发明人出人意料的发现可通过油性氧化型辅酶Q10(oily oxidized coenzyme Q10)与还原剂在水中的反应来制备高质量的还原型辅酶Q10，并据此完成可用于工业化生产的本发明。发明人进一步发现通过把还原型辅酶Q10加热至熔点温度或更高(或开始熔化的温度或更高，当熔点温度范围因还原型辅酶中含有溶剂或杂质而变宽时)可得到易于处理的低粘度的油性还原型辅酶Q10，据此完成可用于工业化生产的本发明。
因而，本发明涉及到一种制备还原型辅酶Q10的方法，其中包括油性氧化型辅酶Q10与还原剂在水中反应以合成油性还原型辅酶Q10。
根据本发明的制备方法，通过从所得反应混合物中分离水相获得油性还原型辅酶Q10，且通过冷却所得反应混合物使还原型辅酶Q10在反应体系中结晶可以获得其晶体。
根据本发明，就有可能使反应体系在减压环境中生成还原型辅酶Q10并被保护不被氧化，并且使在所述反应体系中转化为晶体状态而不需要诸如把还原型辅酶Q10萃取至有机相、进行完全的溶剂置换等操作，同时也显著减少操作时间。这样在从还原型辅酶Q10的还原反应到还原型辅酶Q10的收集过程中，就能有效制备出高质量的还原型辅酶Q10晶体，最小化副产物氧化型辅酶Q10的生成。
此外，本发明涉及到一种获得还原型辅酶Q10的方法，其中包括在还原型辅酶Q10的熔点或熔点以上温度从含有还原型辅酶Q10的有机相中蒸馏除去有机相以获得油性还原型辅酶Q10。
根据本发明的方法，可以使用简便的方法和较短时间从含有还原型辅酶Q10的有机相中蒸馏除去有机溶剂以获得油性还原型辅酶Q10，而不会导致无法搅拌。
此外，以加入预期溶剂的简单方式把通过上述方法之一制成的还原型辅酶Q10制成含有油性还原型辅酶Q10的溶液或浆液。此外，在温度低于所述油性产物的熔点时，可通过在所得油性还原型辅酶Q10中加入还原型辅酶Q10的晶种，使还原型辅酶Q10可迅速固化，也可结晶析出。
如上所述，通过本发明的方法，不仅一些附加操作，如在还原型辅酶Q10的有机相中的萃取等，不是必需的，而且在浓缩含有还原型辅酶Q10的有机相时，可有效获得高质量的还原型辅酶Q10，同时在还原型辅酶Q10的收集过程中显著减少反应时间，最小化副产物氧化型辅酶Q10的生成而不引起诸如增大搅拌负荷或使得搅拌无法进行的问题。
此外，通过本发明，可以很容易获得还原型辅酶Q10在预期溶剂中的溶液或浆液，也可以非常有效的进行溶剂的置换即使所置换溶剂沸点上差别很大(即把高沸点溶剂置换为低沸点溶剂)，或所使用的溶剂彼此形成共沸混合物。
发明详述下面详细描述本发明。
本发明是想让制备或获得油性还原型辅酶Q10时缩短浓缩、溶剂置换等过程的时间以利于保护还原型辅酶Q10不被氧化。本发明包括下述两方面。
一方面是发明通过油性氧化型辅酶Q10与还原剂在水中反应制备和获得油性还原型辅酶Q10，另一方面是发明在还原型辅酶Q10的熔点温度或高于熔点的温度蒸馏除去含有还原型辅酶Q10的有机相中的有机溶剂来制备或获得油性还原型辅酶Q10。
首先，描述本发明的第一个方面，通过油性氧化型辅酶Q10与还原剂在水中反应来获得油性还原型辅酶Q10。
本发明中，通过氧化型辅酶Q10与还原剂在水中反应来合成还原型辅酶Q10。
本发明所用的氧化型辅酶Q10可以是仅含有氧化型辅酶Q10的现有的高纯级辅酶Q10，也可以是含有氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物。
本发明所用的油性氧化型辅酶Q10是通过使氧化型辅酶Q10熔化成油的形式获得的，可能含有一定量的不会对反应产生不利影响的各种杂质和溶剂。但这与仅在有机溶剂中溶解了氧化型辅酶Q10的溶液是不同的。
本发明的反应溶剂基本只由水组成。尽管会含有少量的有机溶剂，但相对于水有机溶剂的量优选10w/w％或更低，更优选5w/w％或更低，进而更优选1w/w％或更低。
对氧化型辅酶Q10的还原反应所用的还原剂没有特殊的限制，优选铁(铁的金属或盐)、锌(锌的金属)和连二亚硫酸(次亚硫酸，hyposulfurous acid)或其盐。
使用铁或锌的还原反应最好有酸的参与。对其中的酸没有特殊的限制，但包括脂肪酸类如醋酸、磺酸类如甲磺酸，和无机酸如盐酸和硫酸。优选无机酸，更优选硫酸。
对铁的用量没有特殊的限制，但比如，按重量计，基于氧化型辅酶Q10加料重量(charged weight)大约1/5和更多的用量会有利于反应进行。对上限没有特殊的限制，但从经济角度考虑，大约是上述加料重量的两倍量。所用的铁不仅可以是金属铁，也可以是铁盐，如硫酸亚铁，等。
对锌的用量没有特殊的限制，但比如，按重量计，基于氧化型辅酶Q10加料重量大约1/10和更多的用量会有利于反应进行。对上限没有特殊的限制，但从经济角度考虑，大约是上述加料重量的两倍量。
对连二亚硫酸或其盐没有特殊的限制，但常用连二亚硫酸盐。对连二亚硫酸盐没有特殊的限制，但作为优选的种类包括，碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和类似盐。优选碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐，更优选钠盐。
对连二亚硫酸或其盐的用量没有特殊的限制，但按重量计，不小于氧化型辅酶Q10加料重量的1/5，优选不小于2/5，更优选不小于3/5。不引起其它麻烦用量可以很大，但由于这种用法在经济上不利，用量优选不大于上述加料重量的两倍量，更优选不大于加料重量。一般来说，用量在上述加料重量的2/5到相当于加料重量的范围内反应可以相当顺利地进行。
在上述还原剂中，考虑到还原能力、收率和质量，优选锌和连二亚硫酸或其盐，尤其优选连二亚硫酸或其盐(特别是连二亚硫酸)。
使用上面连二亚硫酸或其盐的还原反应进行时PH值应等于或小于7，优选PH值在3到7之间，进而更优选PH值在3到6之间。上面的PH值可用一种酸(例如，矿物酸如盐酸或硫酸)或碱(例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠)来调节。
对本发明中加入的氧化型辅酶Q10浓度没有特殊的限制，但相对于水其上限优选是30w/w％，更优选20w/w％。考虑到产率等因素，下限优选是1w/w％，更优选5w/w％，进而更优选的是10w/w％。
上述还原反应后，当生成的还原型辅酶Q10从所述反应体系中结晶析出时，还原型辅酶Q10的浓度可在一个合适的范围内适当升高或降低以调节/维持结晶的还原型辅酶Q10的浆液的浓度和浆液特性。考虑到结晶浆液的浓度和浆液特性，反应后，相对于水而言还原型辅酶Q10的重量优选20w/w％或更低，更优选15w/w％或更低。
本发明还原反应的温度有赖于氧化型辅酶Q10的纯度或氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的比率，因而不能完全确定。一般是45℃或更高，优选48℃或更高，更优选50℃或更高。上限优选是体系的沸点，更优选100℃，进而更优选80℃，尤其优选60℃。
实施本发明时，还原反应最好在反应液强制流动的情况下进行。单位体积所需的搅拌的力一般不小于0.01kw/m3，优选不小于0.1kw/m3，更优选不小于0.3kw/m3。上述强制流动通过转动搅拌桨获得。但通过其它方式产生流动时，不一定需要使用搅拌桨。例如可以使用一种基于液体循环的方法。
上面的还原反应一般在48小时内完成，优选在24小时内，更优选在10小时内，进而更优选在5小时内。
上述还原反应，尤其在使用连二亚硫酸或其盐的还原反应优选在无氧环境下进行，无氧环境大大有易于提高反应的产率和减少还原剂的用量。通过置换以惰性气体、减压、煮沸、或合用这些手段来获得无氧环境。反应优选至少在置换以惰性气体后，即在惰性气体环境下进行。至于惰性气体，值得一提的例子有，氮气、氦气、氩气、氢气，和二氧化碳气。而优选的是氮气。
通过从所得反应混合物中成功分离出水相可得到油性还原型辅酶Q10，且必需时，可用水或盐水等进一步洗涤。通过冷却上面反应体系中的反应混合物，也有可能使生成的还原型辅酶Q10结晶析出。
当得到作为油性产物的还原型辅酶Q10时，油性产物和水相的分离，以及如果需要时油性产物的洗涤优选在加热条件下进行。温度有赖于还原型辅酶Q10的纯度等因素，没有特殊的限制，但优选约45℃或更高，更优选48℃或更高，进而更优选50℃或更高。上限优选是系统的沸点，更优选约100℃，进而更优选约80℃，且尤其优选约60℃。
此外，通过在减压条件下冷却反应混合物可得到作为晶体的还原型辅酶Q10。对冷却温度没有特殊的限制，但优选低于约50℃，更优选低于48℃，进而更优选低于45℃。下限是系统的固化温度，更优选是0℃。一般来说，冷却优选在0到40℃之间进行。
对结晶的冷却方法没有特殊的限制，但进行冷却优选在约40℃/hour或更低，更优选在约30℃/hour或更低，进而更优选在20℃/hour或更低。通常在有机溶剂体系中还原型辅酶Q10进行结晶时，滤过性、浆液特性等较差，因而，在许多方面可处理性不佳。但本发明实施时，有可能得到大粒径的晶体，并显著改善了可处理性。
还原型辅酶Q10的结晶优选在反应液强制流动的情况下进行。单位体积所需的搅拌的力一般不小于0.01kw/m3，优选不小于0.1kw/m3，更优选不小于0.3kw/m3。上述强制流动通过转动搅拌桨获得。但通过其它方式产生流动时，不一定需要使用搅拌桨。例如可以使用一种基于液体循环的方法。
如上所述，从反应混合物中结晶得到高质量的还原型辅酶Q10晶体同时最小化副产物氧化型辅酶Q10的生成。
接下来，描述本发明的第二个方面，在还原型辅酶Q10的熔点温度或高于熔点的温度蒸馏除去含有还原型辅酶Q10的有机相中的有机溶剂来获得油性还原型辅酶Q10。
如上面所述，本发明所用的还原型辅酶Q10可通过常规方法如合成、发酵或从天然产物中提取得到。优选通过使用一种普通还原剂还原氧化型辅酶Q10，如现有的高纯级辅酶Q10或氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的混合物，来得到还原型辅酶Q10。首先描述还原氧化型辅酶Q10的方法。
还原型辅酶Q10被分子氧氧化，因此易产生副产物氧化型辅酶Q10。因而，优选使用具有较高保护还原型辅酶不被氧化的能力的溶剂作为还原反应的溶剂，作为这类溶剂，优选至少一种选自烃类、脂肪酸酯、醚、和腈。最优选是烃。
对烃没有特殊的限制，但值得一提的例子有，脂肪烃、芳烃、卤化烃等。优选脂肪烃和芳烃，更优选脂肪烃。
对脂肪烃没有特别的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而，这些烃一般应有3到20个碳原子，优选是5至12个碳原子。
至于具体的例子，值得一提的例子有，丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、正己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、对-薄荷烷、十一烷、十二烷，等。
这些烃中，优选的有5到8个碳原子的饱和脂肪烃，优先使用戊烷、2-甲基丁烷和环戊烷，这些烃有5个碳原子(称作“戊烷类”)；正己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，甲基环戊烷、环己烷，这些烃有6个碳原子(称作“己烷类”)；庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷，这些烃有7个碳原子(称作“庚烷类”)；辛烷、2，2，3-三甲基戊烷，异辛烷、乙基环己烷，这些烃有8个碳原子(称作“辛烷类”)；及它们的混合物。尤其优选上面的庚烷类，它倾向于表现出很高的抗氧化保护作用，最优选的是庚烷。
对芳烃没有特殊的限制，但一般应有6到20个碳原子，优选的有6到12个碳原子，更优选的有7到10个碳原子。作为具体的例子，值得一提的有，苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、荚、萘满、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯，等。优选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、荚、萘满、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯和戊基苯。更有选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙基苯和萘满，最优选异丙基苯。
对卤化烃没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而，优选非环卤化烃。较优选氯化烃和氟化烃，更优选氯化烃。需要补充的是，所用的烃有1到6个碳原子，优选的有1到4个碳原子，更优选的有1到2个碳原子。
作为具体的例子，值得一提的有，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1，2-二氯丙烷、1、2、3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷，等。
优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。更优选二氯乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷。
对脂肪酸酯没有特殊的限制，但值得一提的例子有，丙酸酯、醋酸酯、甲酸酯，等。优选醋酸酯和甲酸酯，更优选的是醋酸酯。对酯的官能团也没有特殊的限制，但常用有1到8个碳原子的烷基酯和有1到8个碳原子的芳烷基酯，优选有1到6个碳原子的烷基酯，更优选有1到4个碳原子的烷基酯。
至于丙酸酯类，值得一提的例子有，丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸异物酯，等。优选是丙酸乙酯。
至于醋酸酯类，值得一提的是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸正丁酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸己酯、醋酸环己酯、醋酸苯酯，等。优选醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸正己酯和醋酸环己酯。更优选是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯和醋酸异丁酯。最优选是醋酸乙酯。
至于甲酸酯类，值得一提的例子有，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸正丁酯、甲酸戊酯，等。优选是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯和甲酸戊酯。最优选是甲酸乙酯。
对醚没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。但优选饱和的醚。一般来说，选用有3到20个碳原子的醚，优选有4到12个碳原子的醚、更优选有4到8个碳原子的醚。
作为具体的例子，值得一提的有，二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二己基醚、二乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二恶烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚，等。
优选二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二恶烷、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。较优选是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。更有选是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，等。最优选是甲基叔丁基醚。
对腈没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而，优选用饱和的腈。一般来说，选用有2到20个碳原子的腈、优选有2到12个碳原子的腈、更优选有2到8个碳原子的腈。作为特例，值得一提的是，乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚腈、辛腈、十一烷腈、十二烷腈、十三烷腈、十五烷腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、苄腈、氯苄腈、溴苄腈、氰基苯甲酸、硝基苄腈、苯甲氧腈(anisonitrile)、邻苯二甲腈、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基苄腈、乙酰苄腈、萘腈、联苯腈(biphenylcarbonitrile)、苯基丙腈、苯基丁腈、甲苯基乙腈、联苯乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氰化氯苯、环丙烷腈、环己烷腈、环庚烷腈、苯基环己烷腈、甲苯基环己烷腈，等。
优选乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、氯丙腈、甲基氰基乙酸酯、乙基氰基乙酸酯、甲苯腈、苄腈。更优选是乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈，最优选乙腈。
从上述溶剂中选择所用溶剂时，优先考虑沸点和粘度；比如，溶剂的沸点应允许为了提高溶解度而进行适当的加热，且有利于通过干燥除去湿浆中的溶剂和从结晶的滤液中回收溶剂(一个大气压时大约30-150℃)，溶剂的熔点要使得在室温下操作时或在冷却至室温或室温以下(不高于20℃，优选不高于10℃，更优选不高于0℃)的过程中溶剂不易固化，溶剂的粘度要低(20℃时不高于约10cp)。从工业操作的角度考虑，优选常温下不易挥发的溶剂。比如，优选沸点不低于80℃的溶剂，更优选沸点不低于90℃的溶剂。
在上述还原反应的溶剂中，尤其优选难溶于水的溶剂。还原反应的溶剂可通过萃取下述还原剂和/或产自还原剂的杂质并除去之来有效促进纯化和得到还原型辅酶Q10。
当还原型辅酶Q10处于溶液状态，在其浓度升高时更易于抗氧化。还原型辅酶Q10易溶于上述溶剂，就这方面来说，上述溶剂也适于保护还原型辅酶Q10不被氧化。其中，从保护及氧化的角度出发优选还原型辅酶Q10的浓度，该浓度因溶剂的种类而改变，因此不能完全确定。但总的来说，上述溶剂中还原型辅酶Q10的浓度一般不低于1w/w％，优选不低于2w/w％，对上限没有特别限制，但考虑到实际操作，上限应在400w/w％或以下，优选在200w/w％或以下，较优选在100w/w％或以下，更优选在50w/w％或以下。
这样，在使用上述溶剂时才可能把还原反应中不希望发生的涉及氧化的副反应降至最低。
还原反应在上述溶剂中进行，使用如下催化剂，如金属氢化物、铁(金属铁或其盐的形式)，锌(金属锌)，连二亚硫酸或其盐，抗坏血酸或相关化合物。
对金属氢化物没有特殊的限制，但其中包括，硼氢化钠、氢化锂铝，等。金属氢化物的用量因种类而变化，因此不能完全确定。但总的说来，用量为理论所需氢当量的1到3倍时，反应就能顺利进行。
需要铁或锌参与的还原反应一般也需要酸的参与。对酸没有特殊的限制，但其中包括脂肪酸类如乙酸，磺酸类如甲磺酸，无机酸类如氯化氢和硫酸，等。优选无机酸，更优选硫酸。
对铁的用量没有特殊的限制，但是，当铁的用量占氧化型辅酶Q10加料重量约1/5或更多一点时适合于进行反应。对上限没有特殊的限制，但考虑到经济因素，大概应是氧化型辅酶Q10加料重量的两倍量或略少些。铁可以以铁或其盐的形式出现，如硫酸亚铁，等。
对锌的用量没有特殊的限制，但是，例如当锌的用量占氧化型辅酶Q10加料重量约1/10或更多一点时适合于进行反应。对上限没有特殊的限制，但考虑到经济因素，大概应是氧化型辅酶Q10加料重量的两倍量或少些。
对连二亚硫酸或其盐没有特别的限制，但是一般选用连二亚硫酸盐。对连二亚硫酸盐没有特殊的限制，但是优选的种类包括，碱金属盐，碱土金属盐、胺盐和类似的盐。优选碱金属盐如锂盐、钠盐、钾盐，最优选的是钠盐。
对连二亚硫酸或其盐的用量没有特殊的限制，但其重量一般不小于氧化型辅酶Q10加料重量的1/5，优选不小于2/5，更优选不小于3/5。如果不引起特殊的麻烦可以大量使用。但从经济角度考虑，用量不应大于氧化型辅酶Q10加料重量的两倍量，优选不大于一倍量。因而，当用量在上述加料重量的2/5到上述加料重量之间时，反应能顺利进行。
对抗坏血酸或其相关化合物没有特殊的限制，例如，不光包括抗坏血酸，还包括鼠李糖抗坏血酸、阿拉伯糖抗坏血酸、葡糖抗坏血酸、海藻糖抗坏血酸、葡庚糖抗坏血酸、木糖抗坏血酸、半乳糖抗坏血酸、古洛糖抗坏血酸、阿洛糖抗坏血酸、赤藓糖抗坏血酸、6-去氧糖抗坏血酸，及类似的抗坏血酸相关化合物和它们的酯或盐。更进一步，它们可以是L-型、D-型或外消旋体。更具体些，值得一提的例子有，L-抗坏血酸，L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、D-阿拉伯糖抗坏血酸，等。在制备还原型辅酶Q10时，任何上述抗坏血酸或相关化合物都适用。但考虑到与所生成的还原型辅酶Q10分离等因素，水溶性的抗坏血酸或相关化合物更加适用。从方便获取和价格等因素出发，最优选的是游离态的L-抗坏血酸，D-阿拉伯-抗坏血酸，和类似物。
对上述抗坏血酸或相关化合物的用量没有特殊的限制，但足以有效地把氧化型辅酶Q10转化为还原型辅酶Q10。一般来说，每mol氧化型辅酶Q10的用量不少于1mol，优选不少于1.2mol。对上限也没有限制，但从经济的角度考虑，一般每mol氧化型辅酶Q10的用量不高于10mol，优选不高于5mol，更优选不高于3mol。
在上述各种还原剂中，从还原能力、收率和/或质量来说，优选其中的锌、连二亚硫酸或其盐和抗坏血酸相关化合物。为了使带入还原型辅酶Q10的还原剂或由还原剂衍生的杂质在痕量或痕量以下，尤其优选连二亚硫酸或其盐(具体是连二亚硫酸盐)和抗坏血酸或相关化合物(具体是游离态或其盐的形式)。
还原反应进行时，下述的醇和/或水适于单独或联合使用。当铁、锌或连二亚硫酸或其盐作为还原剂时尤其优选水。当金属氢化物或抗坏血酸或相关化合物作为还原剂时，可以联用醇。水和醇联用既表现出水的性质也表现出醇的性质，有助于提高反应中的反应速率和收率。
下面详细描述优选的还原方法。
以连二亚硫酸或其盐作为还原剂的还原反应最好在一种混合溶剂系统中进行，该混合溶剂由水和至少一种选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈的有机溶剂组成(优选烃，更优选脂肪烃，还更优选庚烷类(heptanes)，更优选庚烷)。此时，考虑到收率等因素，反应的PH值一般不高于7，优选在3到7之间，更优选在3到6之间。可以用酸(例如无机酸象盐酸或硫酸)或碱(例子是碱金属氢氧化物如氢氧化钠)来调节PH值。
在以连二亚硫酸或其盐作还原剂的还原反应中，对水的用量没有特殊的限制，但要使适量的还原剂，也就是连二亚硫酸或其盐，能溶解在其中。这时，相对于水的重量，一般连二亚硫酸或其盐的用量调至不高于30w/w％比较合理，优选是不高于20w/w％。考虑到产率，该用量一般不低于1w/w％，优选不低于5w/w％，更优选不低于10w/w％。
以上述抗坏血酸或相关化合物作还原剂的还原反应使用极易溶于水的溶剂，这些溶剂选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈，尤其是易溶于水的醚和腈，更具体的是四氢呋喃、二恶烷、乙腈或类似物。尤其优选下述醇和/或酮(优选易溶于水的醇和/或酮(尤其是，有1到5个碳原子，优选有1到4个碳原子，更优选有1到3个碳原子的一元或二元醇(优选一元醇)，和/或，酮如丙酮、甲基乙基酮或类似物))。即以抗坏血酸或相关化合物作还原剂的还原反应优选用醇和/或水溶性有机溶剂(比如上面那些易溶于水的醚、腈、酮和类似物)。此外，从促进反应(降低反应温度或缩短反应时间)生成还原型辅酶Q10的角度出发，在以抗坏血酸或相关化合物作还原剂的反应中出现促进反应的添加剂也是可能的，如碱性物质或亚硫酸氢盐。
对碱性化合物没有特殊的限制，可以是无机或有机化合物。对无机化合物没有特殊的限制，但其中应包括，金属(优选碱金属、碱土金属和类似物)的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐、氨水，等。至于其中的典型例子，值得一提的有，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碱金属的碳酸氢盐如碳酸氢钠，和碱土金属的碳酸盐如碳酸镁。对有机化合物没有特殊的限制，但其中包括，胺如三乙胺，等。在上述具体的碱性物质中，优选的是弱碱性物质(弱碱或弱碱金属)如金属(优选碱金属、碱土金属，等)的碳酸盐或碳酸氢盐、氨水，和类似无机物；胺如三乙胺，和类似有机物。更优选是上述弱碱性无机化合物。
优选的亚硫酸氢盐是，碱金属的亚硫酸氢盐如亚硫酸氢钠，等。
对上述添加剂的用量没有特殊的限制，但其反应促进效应应该有一个可以预期的范围(有效量)。但从经济角度考虑，每mol抗坏血酸或相关化合物对应的量一般不高于20mol，优选不高于10mol，较优选不高于5mol，更优选不高于2mol。对下限没有特殊的限制，但每mol的抗坏血酸或相关化合物一般不少于0.01mol，优选不少于0.05mol，较优选不少于0.1mol，更优选不少于0.2mol。
还原反应最好在反应液强制流动的情况下进行。单位体积所需的搅拌的力一般不小于0.01kw/m3，优选不小于0.1kw/m3，更优选不小于0.3kw/m3。上述强制流动通过转动搅拌桨获得。但通过其它方式产生流动时，不一定需要使用搅拌桨。例如可以使用一种基于液体循环的方法。
反应温度因还原剂的种类和/或用量而变化，因此不能完全确定。例如，在使用连二亚硫酸或其盐的还原反应中，还原反应一般在100℃或更低进行，优选在80℃或更低，更优选在60℃或更低。下限是系统的固化温度。因而，一般在约0到10℃时反应可以顺利进行，优选在约0到80℃，更优选在约0到60℃。在使用抗坏血酸或相关化合物的还原反应中，反应一般在30℃或更高进行，优选在40℃或更高，更优选在50℃或更高。上限是系统的沸点。因而，一般在约30℃到150℃之间反应可以顺利进行，优选在约40℃到120℃之间，更优选在50℃到100℃之间。
一般对反应的浓度没有特殊的限制，但相对于溶剂的重量，氧化型辅酶Q10的重量一般不低于1w/w％，优选不低于3w/w％，较优选不低于10w/w％，更优选不低于15w/w％。对上限没有特殊的限制，但一般不高于60w/w％，优选不高于50w/w％，较优选不高于40w/w％，更优选不高于30w/w％。因而，反应浓度在1到60w/w％之间反应可以顺利进行，优选在3到50w/w％之间，更优选在10到40w/w％之间。
一般来说反应可以在48内完成，优选在24小时内完成，较优选在10小时内，更优选在5小时内。
反应完成后，回收含有产物还原型辅酶Q10或油性还原型辅酶Q10的有机相(如通过分离、萃取、浓缩，等方式回收)，如果必需(最好如此)，有机相用水或盐水或类似物反复冲洗以去除污染物。
上述从还原反应到后处理的一系列过程尤其优选在无氧环境下进行，且尤其在使用连二亚硫酸或其盐的还原反应中，无氧环境大大有易于提高反应的产率和减少还原剂的用量。通过置换以惰性气体、减压、煮沸、或合用这些手段来获得无氧环境。反应优选至少在置换以惰性气体后，即在惰性气体环境下进行。至于惰性气体，值得一提的例子有，氮气、氦气、氩气、氢气，和二氧化碳气。而优选的是氮气。
接着，描述从含所得还原型辅酶Q10的有机溶剂中得到还原型辅酶Q10油性产物、溶液和浆液的方法。
对用于获得油性还原型辅酶Q10的含还原型辅酶Q10的有机相没有特殊的限制，但优选具有较强的保护还原型辅酶Q10不被氧化的能力同时能抑制氧所引起的不希望有的副反应的有机溶剂。即，优选一种溶液，包含至少一种选自烃、脂肪酸酯、醚和腈的有机溶剂。其中，作为有机溶剂，优选烃和脂肪酸酯，更优选烃，最优选庚烷类。本发明所用的含有还原型辅酶Q10的有机相既可以是上面的溶剂，也可以是按普通方法浓集所述溶液得到的浓缩物。
本发明中，在浓集含还原型辅酶Q10的过程中，当温度在熔点或熔点以上时蒸馏除去有机溶剂，以完全或接近完全地除去共存的溶剂。因而得到油性还原型辅酶Q10。当熔点因还原型辅酶Q10含有溶剂或杂质而变得较宽时，获得油性还原型辅酶Q10的温度可以是开始熔化的温度，或更高。
本发明中，上面获得油性还原型辅酶Q10的温度有赖于共存的有机溶剂的量，因而不能完全确定。但优选40℃或更高，更优选45℃或更高，进而更优选50℃或更高，尤其优选60℃或更高。尽管有赖于溶剂的种类和用量，温度范围在40℃到140℃之间有利于除去溶剂，更优选在40℃到100℃之间，进而更优选在50℃到80℃之间。上述浓缩在常压或减压下进行。
根据上述方法，在完全蒸馏除去有机溶剂且不致于产生搅拌故障时，优先得到的是还原型辅酶Q10的油性产物，即使有机相中还原型辅酶Q10的纯度按重量计优选约80％，更优选约90％，进而更优选约95％。上面的纯度由下述HPLC得到。
关于通过除去溶剂获得油性还原型辅酶Q10这方面，上述油性还原型辅酶Q10中的溶剂内容物按重量计优选在10％或更低，更优选5％或更低，进而更优选2％或更低。
如上所述，通过上述两方面可以简便有效地获得油性还原型辅酶Q10。
此外，为了利于保护不被氧化，按上述各方面所得的油性还原型辅酶Q10最好加入一种预期的溶剂，这样还原型辅酶Q10不会变成氧化型辅酶Q10，且有效制成高质量还原型辅酶Q10的溶液或浆液。
尤其是，当含有还原型辅酶Q10的有机溶剂被另一种溶剂置换时，通过使用下述各方面之一或其中两个或更多方面的结合能把本发明的作用发挥到最大。
第一个方面是为了得到还原型辅酶Q10的溶液或浆液所加入的溶剂的沸点低于所蒸馏除去的有机溶剂的沸点。通常，以低沸点的溶剂置换高沸点的溶剂效率很低，但在本发明中这种置换可以有效进行。例如应提到，以丙酮置换庚烷，以乙醇置换甲苯，二乙醚置换乙酸乙酯和乙醇置换庚烷，和类似置换。
第二个方面是为了得到还原型辅酶Q10的溶液或浆液所加入的溶剂与所蒸馏除去的有机溶剂形成共沸混合物。通常，溶剂置换因共沸混合物的形成和/或除去而效率很低，但在本发明中却可以有效地进行。例如应提到，以乙醇置换庚烷，以丙酮置换氯仿和乙醇置换乙酸乙酯。
第三个方面是为了得到还原型辅酶Q10的溶液或浆液所加入的溶剂中含有不易挥发的成分。“不易挥发的成分”指一种成分，它在常规条件下的溶剂蒸馏和溶剂置换中难以除去，例如应提到，醚中所含的稳定剂2，6-二-三-丁基-4-羟甲苯(BHT)，和类似物。一个低效的溶剂置换过程包括重复进行一种溶剂的补充和除去，不易挥发的成分就容易在溶液中积聚达到一个较高的浓度。例如，以四氢呋喃作溶剂置换庚烷是低效的，上面的BHT积聚至较高浓度超过所需。但根据本发明，溶剂置换可以更好地进行同时抑制了不易挥发成分的积聚。
第四个方面是为了得到还原型辅酶Q10的溶液或浆液所加入的溶剂在保护还原型辅酶Q10不被氧化的能力上不如被蒸馏除去的有机溶剂。在一个低效的溶剂置换过程中，当溶剂置换在有一种溶剂共存的情况下进行，经过较长时间时，就容易产生不希望有的氧化副反应，这不会产生很好的抗氧化保护作用。但本发明的溶剂置换可以更好地进行同时抑制了不希望有的氧化副反应，这种抑制是通过最小化与抗氧化保护作用较差的溶剂的接触时间来实现的。例如，应提到以甲基异丁基酮置换庚烷和以二甲基甲酰胺置换二甲苯。
对为了获得还原型辅酶Q10的溶液或浆液而加入的溶剂没有特殊的限制，但优选至少一种选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈，和水、醇、脂肪酸、酮、含氮化合物(除了腈)，含硫化合物，等。更优选的是其中至少一种选自醇、腈、酮、醚和水。尤其优选醇和/或酮，可使浆液或结晶特性变得更好。
对醇没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而优选饱和醇。它们一般有1到20个碳原子，优选的有1到12个碳原子，更优选的有1到6个碳原子。更为优选的是有1到5个碳原子的一元醇、有2到5个碳原子的二元醇和有三个碳原子的三元醇。
至于一元醇，值得一提的例子有，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇，1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一醇、1-十二醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、环己醇、1-甲基环己醇、2-甲基环己醇、3-甲基环己醇、4-甲基环己醇，等。
优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇和环己醇。较优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇。更优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-1-丁醇和异戊醇。最优选乙醇。
至于二元醇，值得一提的例子有，1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇，等。优选1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇，最优选1，2-乙二醇。
至于三元醇，优选的是甘油，等。
对酮没有特殊的限制，一般优选有3到6个碳原子的酮。至于具体的例子，值得一提的有丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮，等。优选是丙酮和甲基乙基酮，最优选丙酮。
在本发明的研究过程中发现，工业生产中，还原型辅酶Q10可能会在晶体的干燥过程中或在需要长期干燥的时候熔化。因而，研究发现不易总是获得还原型辅酶Q10的晶体。但也发现了晶体可以迅速完全地固化，即通过在上面的油性还原型辅酶Q10中加入晶种(还原型辅酶Q10本身的结晶)，此时温度应低于油性产物的熔点。因而，作为进一步发挥本发明的作用的一个方面，应提到一种固化的方法，其中包括在温度低于油性还原型辅酶Q10的熔点时加入还原型辅酶Q10的晶种以使之更迅速完全地固化。根据该方法，可更好地获得高收率的还原型辅酶Q10的固体，同时阻止了使用有机溶剂的普通结晶过程中发生的损失以及试剂和时间的损失。
在该情况下，当降低油性产物的温度和加入晶种后，可使油性产物按预期形态成型，得到所述固体。晶种的加入可以在所说从油性产物中成型前或成型后。对固化温度没有特殊的限制，只要求低于油性产物的熔点，但一般都在48℃以下，优选在45℃以下，更优选在40℃以下。预期是0℃或更高。
按上述方法所得的还原型辅酶Q10的晶体作为湿产品的话最好进行回收，例如，按固液分离技术如离心过滤、加压过滤，或真空过滤，再继之以整块地洗涤。作为干燥产品的话也能回收，即通过把湿产品放入在内部经惰性气体洗涤过的减压干燥器(真空干燥器)中，在减压条件下进行干燥。回收至干燥形式最好。
当本发明在无氧环境下实施时，能进一步提高抗氧化保护作用，通过置换以惰性气体、减压、煮沸、或合用这些手段来获得无氧环境。反应优选至少在置换以惰性气体后，即在惰性气体环境下进行。至于惰性气体，值得一提的例子有，氮气、氦气、氩气、氢气，和二氧化碳气。而优选的是氮气。
发明的
具体实施例方式
下面进一步举例阐述本发明，但这些例子对本发明的范围绝不起任何限制，在该例中，还原型辅酶Q10的纯度和还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比经下述具体的HPLC分析测定。但所测定的还原型辅酶Q10的纯度绝不表示对依照本发明得到的纯度值的限定。同样，所得还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比值也不表示该比率的上限。
(HPLC的条件)柱SYMMETRY C18柱(Waters公司的产品)，250mm(长度)，4.6mm(内径)；流动相乙醇∶甲醇＝4∶3(v/v)；检出波长210nm；流速1ml/min；还原型辅酶Q10的保留时间9.1min；氧化型辅酶Q10的保留时间13.3min。
(例1)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在50℃搅拌融化。搅拌时(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油性产物中，使还原反应在50℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，搅拌(搅拌所需的力0.3kw/m3)，并把混合物冷却至2℃以获得白色结晶浆液(流动性的结晶浆液为好)。所有上述操作在氮气环境下完成。得到的结晶浆液减压过滤，湿晶体用冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到98k白色干燥晶体(分离产率98mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.5/0.5，还原型辅酶Q10的纯度99.2％。
(例2)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在50℃搅拌融化。搅拌时(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油性产物中，使还原反应在50℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，含有油性产物的水相从反应混合物中除去，再往水相中加入1400g加热到50℃的乙醇，搅拌(搅拌所需的力0.3kw/m3)，并把混合物冷却至2℃以获得白色结晶浆液(流动性的结晶浆液为好)。所有上述操作在氮气环境下完成。得到的结晶浆液减压过滤，湿晶体用冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(分离产率95mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6，还原型辅酶Q10的纯度99.2％。
(例3)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在50℃搅拌融化。搅拌时(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油性产物中，使还原反应在50℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。从含有油性产物的反应混合物中除去水相，油性产物用1000g加热到50℃的除去空气的饱和盐水洗涤6遍。所有上述操作在氮气环境下完成。往油性产物中加入25℃的乙醇以得到还原型辅酶Q10的白色浆液。得到的结晶浆液冷却到2℃，减压过滤，湿晶体用冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(分离产率95mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6，还原型辅酶Q10的纯度99.2％。
(例4)氧化型辅酶Q10(100g)在48℃搅拌融化。搅拌时(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油性产物中，使还原反应在50℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。从含有油性产物的反应混合物中除去水相，油性产物用1000g加热到50℃的除去空气的饱和盐水洗涤6遍。所有上述操作在氮气环境下完成。往油性产物中加入甲苯得到还原型辅酶Q10的甲苯溶液。该甲苯溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.5/0.5。
(例5)将例2中所得油性还原型辅酶Q10滴在表面皿上(40℃)，在上面铺加还原型辅酶Q10本身的结晶，然后油性产物迅速固化，得到一个半球形的固体。
(对照例1)将例2中所得油性还原型辅酶Q10滴在表面皿上(40℃)，不在上面铺加还原型辅酶Q10本身的结晶，然后温度保持1小时，没有发生固化。
(例6)氧化型辅酶Q10(100g)在50℃融化。搅拌时(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油性产物中，使还原反应在50℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂60g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，含有油的水相从反应混合物中除去，得到油性还原型辅酶Q10。所得油性产物中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.3/0.7。所有上述操作在氮气环境下完成。
(例7)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在25℃溶于1000g庚烷中。搅拌(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入其中，使还原反应在25℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，从反应混合物中除去水相，庚烷相用1000g除去空气的饱和盐水洗涤6遍。所有上述操作在氮气环境下完成。在50℃减压条件下蒸馏除去庚烷溶液中的庚烷以得到油性还原型辅酶Q10。该油性产物晶体中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.5/0.5。庚烷的残量是1.3％，不含庚烷的还原型辅酶Q10的纯度是99.2％。
(对照例2)按例7同样的方式得到还原型辅酶Q10的庚烷溶液。在30℃减压条件下从庚烷溶液中蒸馏除去庚烷。还原型辅酶Q10粘附于容器壁上，不易洗刷掉。
(例8)按例7同样的方式得到还原型辅酶Q10的庚烷溶液。在48℃减压条件下蒸馏除去庚烷获得油性还原型辅酶Q10。向其中加入1000g四氢呋喃得到还原型辅酶Q10的四氢呋喃溶液。该溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.5/0.5。
(例9)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在25℃溶于1000g己烷中。搅拌(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入其中，使还原反应在25℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，从反应混合物中除去水相，己烷相用1000g除去空气的饱和盐水洗涤6遍。所有上述操作在氮气环境下完成。在50℃减压条件下蒸馏除去己烷溶液中的己烷以得到油性还原型辅酶Q10。向该油性产物中加入1000g50℃的乙醇得到还原型辅酶Q10的乙醇溶液。该溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6。
(例10)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在25℃溶于1000g己烷中。搅拌(搅拌所需的力0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入其中，使还原反应在25℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，从反应混合物中除去水相，己烷相用1000g除去空气的饱和盐水洗涤6遍。所有上述操作在氮气环境下完成。在50℃减压条件下蒸馏除去己烷溶液中的己烷以得到油性还原型辅酶Q10。向该油性产物中缓缓加入1000g25℃的乙醇得到还原型辅酶Q10的白色浆液。得到的结晶浆液冷至2℃，减压过滤，湿晶体用冷乙醇、冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(分离产率95mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.3/0.7，还原型辅酶Q10的纯度99.0％。
(例11)按例7同样的方式进行还原和浓缩，除了用15g的锌粉和1100g的2.9N硫酸取代连二亚硫酸钠作为还原剂之外。所得油性还原型辅酶Q10易于搅拌且容易洗刷掉。其中油性还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6。庚烷的残量是1.9％，不含庚烷的还原型辅酶Q10的纯度是99.1％。
(例12)氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)和60gL-抗坏血酸加入1000g的乙醇中，搅拌并在50℃进行还原反应。24小时过后，反应混合物冷却至50℃。在相同的温度和减压条件下蒸馏除去乙醇得到油性还原型辅酶Q10。该油性产物在48℃用1000g除去空气的饱和盐水洗涤6遍，然后向其中加入1000g丙酮得到还原型辅酶Q10的丙酮溶液。还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.5/0.5。
(例13)将按例7同样的方式得到的油性还原型辅酶Q10滴在表面皿上(40℃)，在上面加入还原型辅酶Q10本身的结晶，然后油性产物迅速固化，得到半球形固体。
(对照例3)将例7中所得油性还原型辅酶Q10滴在表面皿上(40℃)，不在上面加入还原型辅酶本身的结晶，然后温度保持1小时，没有发生固化。
(参考例1)在25℃将1g还原型辅酶Q10(还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6)溶于20g如表1所示的各种溶剂中。在空气中于25℃搅拌24小时后测溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比，结果显示在表1中。
表1
R还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比(参考例2)在35℃将1g还原型辅酶Q10(还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.6/0.4)溶于100g如表1所示的各种溶剂中。在空气中于35℃搅拌24小时后测溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比，结果显示在表2中。
表2
R还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比工业实用性本发明由上述内容组成，从工业化和经济效率的角度看，是一种具有优良生产能力的方法，它以一种简便有效地方式获得高质量的还原型辅酶Q10的油、晶体、浆液或溶液。
权利要求
1.一种制备还原型辅酶Q10的方法，其中包括使油性氧化型辅酶Q10与还原剂在水中反应以合成油性还原型辅酶Q10。
2.根据权利要求1的方法，其中的还原反应在45℃或更高温度下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中还原剂是铁、锌或连二亚硫酸或其盐。
4.根据权利要求3的方法，其中的还原剂是连二亚硫酸或其盐。
5.根据权利要求4的方法，其中使用连二亚硫酸或其盐的还原反应在pH值3到7之间进行。
6.根据权利要求1至5中任一的方法，其中还原反应在无氧环境下进行。
7.根据权利要求1至6中任一的方法，其中还原反应后通过冷却反应混合物使还原型辅酶Q10在反应体系中结晶以获得晶体。
8.根据权利要求7的方法，其中结晶过程在无氧环境下进行。
9.根据权利要求1至6中任一的方法，其中还原反应后应从反应混合物中分离出水相以获得油性还原型辅酶Q10。
10.根据权利要求9的方法，其中所得油性还原型辅酶Q10加入溶剂以获得还原型辅酶Q10的溶液或浆液。
11.根据权利要求9的方法，其中所得油性还原型辅酶Q10在其熔点以下温度时接触还原型辅酶Q10晶种，然后将其固化，得到固体还原型辅酶Q10。
12.根据权利要求9至11中任一的方法，其中还原型辅酶Q10的油性液、溶液、浆液或固体是在无氧环境下获得的。
13.一种获得还原型辅酶Q10的方法，其中包括在还原型辅酶Q10的熔点温度或高于熔点的温度通过蒸馏除去含有还原型辅酶Q10的有机相中的有机溶剂来获得油性还原型辅酶Q10。
14.根据权利要求13的方法，其中存在于有机相中的还原型辅酶Q10的纯度按重量计在80％或以上。
15.根据权利要求13或14的方法，其中在40℃或更高温度时蒸馏除去有机溶剂。
16.根据权利要求13至15中任一的方法，其中还原型辅酶Q10的溶液或浆液是通过所得油性还原型辅酶Q10中加入溶剂来获得的。
17.根据权利要求16的方法，其中所要加入的溶剂的沸点应低于要蒸馏除去的有机溶剂的沸点。
18.根据权利要求16的方法，其中所要加入的溶剂与要蒸馏除去的有机溶剂形成共沸混合物。
19.根据权利要求16的方法，其中所要加入的溶剂含有不易挥发的成分。
20.根据权利要求13至19中任一所述的方法，其中通过使用还原剂还原含有氧化型辅酶Q10的有机相来获得含有还原型辅酶Q10的有机相。
21.根据权利要求20的方法，其中还原剂是连二亚硫酸或其盐或抗坏血酸或其相关化合物。
22.根据权利要求16的方法，其中所要加入的溶剂保护还原型辅酶Q10不被氧化的能力应弱于要蒸馏除去的有机溶剂。
23.根据权利要求13至22中任一的方法，其中要蒸馏除去的有机溶剂是选自烃、脂肪酸酯、醚和腈所组成的组中的至少一种。
24.根据权利要求16至23中任一的方法，其中所要加入溶剂是醇。
25.根据权利要求16至23中任一的方法，其中所要加入的溶剂是酮。
26.根据权利要求13至15中任一的方法，其中在低于所得油性还原型辅酶Q10熔点的温度向所述油性还原型辅酶Q10中加入还原型辅酶Q10的晶种，然后固化所述油性还原型辅酶Q10，得到固体还原型辅酶Q10。
27.根据权利要求13至26中任一的方法，它们都是在无氧环境下进行的。
全文摘要
本发明涉及一种制备还原型辅酶Q
文档编号C07C41/00GK1551863SQ02817399
公开日2004年12月1日 申请日期2002年7月15日 优先权日2001年7月13日
发明者植田尚宏, 北村志郎, 上田恭义, 义, 郎 申请人:钟渊化学工业株式会社