专利名称：三环化合物的对映选择性烷基化的制作方法
背景技术：
本发明提供用于制备式I手性三环化合物的中间体的对映选择性制备方法。
美国专利第5,760,232、5,874,442、5,719,148、5,998,620和6,372,909号公开了制备式I的三环化合物的方法，及其作为法尼基蛋白转移酶抑制剂的抑制剂的用途。美国专利第6,307,048号公开了制备式I化合物的多步骤方法。需要更短、更有效的制备式I手性三环化合物的方法。
发明概要本发明也提供制备式VI表示化合物的对映选择性方法 其中R1为H或保护基团；
所述方法包括将式V表示化合物 在惰性有机溶剂中与至少约一当量的以下各化合物接触，以形成反应混合物(i)式XI表示的手性氨基醇 其中R为芳基、烷芳基、烷氧基芳基、芳基芳基、杂芳基或多环芳基或式XII 其中在式XII中，虚线表示任选的第二根键，且其中R2选自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和NRARB，其中RA和RB独立为烷基或芳基，且R2任选被一个或多个烷氧基取代；(ii)式X表示化合物
其中LG为离去基团，且R1为H或保护基团；和(iii)有机醚或胺添加剂或它们的混合物；其中胺为烷基胺、芳胺、烷基芳胺或芳基烷胺；然后向所述反应混合物中加入至少约一当量的非-亲核强碱的有机溶剂溶液，并任选加入有效量的水或C1-C3醇来制备式VI表示的化合物。
本发明也提供制备式V表示化合物的方法 所述方法包括以下步骤(1)将式IIA或IIB表示化合物或IIA和IIB的混合物 在至少催化当量的碱性碘化物或碘和氢溴酸存在下，与至少约一当量的亚磷酸在水中接触，以形成反应混合物，然后向所得反应混合物中加入至少约一当量的次磷酸，以形成式IIIA或IIIB表示化合物或式IIIA和IIIB表示化合物的混合物
(2)在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得式IIIA和IIIB表示化合物或单一异构体与至少约一当量的溴接触，以形成式IVA或IVB表示化合物或式IVA和IVB表示化合物的混合物。
本发明也提供制备式I表示化合物的方法。
该方法包括以下步骤将其中R1为H的式VI化合物 与一当量的氰酸钠(NaOCN)在包含有效量水的水互溶有机溶剂中接触，以形成式I化合物。
发明详述本文使用的术语“烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烃链基团。
本文使用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语“烷氧基”指的是C1-C6烷氧基，包括甲氧基和乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、正-、异-、仲-和新戊基；优选甲氧基和乙氧基。
本文使用的术语“芳基”指的是具有至少一个芳环的碳环基。典型的芳基包括苯基和1-或2-萘基。
本文使用的术语“芳氧基”指的是具有式AR-O-的芳基，其中AR为芳基且O为二价氧。典型的芳氧基包括苯氧基和1-或2-萘氧基。
本文使用的术语“烷芳基”指的是具有一至五个烷基的芳基。典型的烷芳基包括2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2，3-、3，5-、2，6-和3，6-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基。
本文使用的术语“芳基芳基”指的是具有至少一个芳基的芳基。典型的芳基芳基包括联苯基和苯基-取代的萘基，例如3-苯基[1-或2-萘基]。
本文使用的术语“杂芳基”指的是芳环中具有一个或多个杂原子的芳基。
杂芳基表示具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5个或6个原子的环状芳基或11-12个原子的双环基团，所述杂原子插入碳环环结构并具有足够数目的离域π电子以提供芳族特性，条件是该环不含有相邻的氧和/或硫原子。对于6-元杂芳环，碳原子可被R9、R10或R11基团所取代。氮原子可形成N-氧化物。包括所有区域异构体(regioisomers)，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6-元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及它们的N-氧化物。5-元的为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基。5-元杂芳环为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基。具有一个杂原子的5-元环可通过2-或3-位连接；具有两个杂原子的5-元环优选通过4-位连接。双环基团典型地为衍生自以上定义杂芳基的苯并-稠合环系统，如喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。
本文使用的术语“多环芳基”指的是具有多于两个芳环的芳基，例如蒽。
本文使用的术语“对映体过量(ee)”表示通过R-对映异构体的量减去S-对映异构体的量，并除以R-对映异构体和S-对映异构体的量之和获得的百分比e.e.％＝100×(R-对映异构体-S-对映异构体)/(R-对映异构体+S-对映异构体)。依照本发明方法制备的式I化合物具有的ee＞98％，即含有小于1％的S-对映异构体。
离去基团(“LG”)的非限定性实例包括磺酸酯(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯磺酸酯(对-氯甲苯磺酸酯)和溴磺酸酯(对-溴甲苯磺酸酯))、磷酸酯(如磷酸烷基酯，例如磷酸二乙酯)、苯甲酸酯和卤化物。优选离去基团LG为磺酸酯，更优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且最优选甲磺酸酯。
保护基团可为适用于保护哌啶环中氮原子的任何基团。保护基团的非限定性实例包括磺酸酯和酰基，如叔丁氧羰基(t-Boc)、
和 优选保护基团为酰基，且更优选为叔丁氧羰基(t-Boc)。
合适的非-亲核强碱实例包括但不限于锂碱，例如二异丙基氨基化锂(LDA)、N-丁基-N-苯基氨基化锂、N-乙基-N-苯基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、4-甲基哌嗪化-1-锂、哌嗪化-1，4-二锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、异丙基氯化镁、苯基锂、苯基氯化镁、二乙基氨基化锂和叔丁醇钾。优选非-亲核强碱为二异丙基氨基化锂(LDA)、N-丁基-N-苯基氨基化锂、N-乙基-N-苯基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，更优选非-亲核强碱为二异丙基氨基化锂或N-乙基-N-苯基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，最优选非-亲核强碱为二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和二异丙基氨基化锂。
本文使用的术语“有机胺或醚添加剂”指的是烷基醚、烷基胺或芳胺和它们的混合物。合适的烷基醚实例包括但不限于低级烷基醚，如异丙醚、异丙基甲基醚、异丙基乙基醚、异丁基甲基醚、异丁基乙基醚、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚。合适的烷基胺实例包括但不限于单-、二-和三烷基胺，例如异丙基胺、异丁基胺、二-异丙基胺、四甲基乙二胺(“TMEDA”)和叔丁基胺。合适的芳胺实例包括但不限于苯胺、2，6-二甲基苯胺和1-萘基胺和2-萘基胺，N-烷基苯胺，如N-乙基苯胺、N-异丙基苯胺、N-丁基苯胺，N-芳基苯胺，如N-苯基-N-苄基胺、N-苯基(1-萘基胺)和N-苯基(2-萘基胺)，N，N-二烷基苯胺，如甲基异丙基苯胺、N，N-二甲基苯胺，2-异丙基苯胺。优选使用2-异丙基苯胺或N-N-苯基(1-或2-萘基胺)；更优选使用2-异丙基苯胺。
本文使用的术语“手性有机酸”包括但不限于N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-α-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺、二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸、(S)-(-)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸和(1R)-(+)-樟脑酸。优选使用N-乙酰基-L-苯丙氨酸或N-α-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺；更优选使用N-α-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺。
手性有机酸用于形成其中R1为H的式VI化合物的酸加成盐。所形成的酸加成盐在乙醇-水溶剂中结晶(见美国专利第6,307048号的实施例6)进一步提高VI(其中R1为H)的对映体过量(“ee”)至大于98％ee，优选大于99％ee，更优选大于99.5％ee。
用于形成VI化合物的酸加成盐的手性有机酸的量为约0.0至约2.0当量，优选约0.5至约1.4当量，更优选约0.5至约1.2当量。
手性氨基醇为由下式XI表示的基于去甲麻黄碱的衍生物。
式XI的手性氨基醇可按美国专利第6,307,048号的制备实施例A的方法制备。式XI的手性氨基醇的非-限定性实例包括3-甲氧基苄基-去甲麻黄碱、3，5-二甲氧基苄基-去甲麻黄碱、3，4，5-三甲氧基苄基-去甲麻黄碱和2-甲氧基-1-萘-去甲麻黄碱。优选3，5-二甲氧基苄基-去甲麻黄碱、3，4，5-三甲氧基苄基-去甲麻黄碱，更优选3，4，5-三甲氧基苄基-去甲麻黄碱XI。
或式XII表示化合物
其中虚线表示任选的第二根键，且其中R2选自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或NRARB，其中RA和RB独立为烷基或芳基，且R2任选被一个或多个烷氧基所取代。
术语“烷氧基”指的是C1-C6烷氧基，包括甲氧基和乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、正-、异-、仲-和新戊基；优选甲氧基和乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基”指的是C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，包括但不限于乙氧甲氧基和甲氧乙氧基；甲氧甲氧基和乙氧氧基乙氧基；优选甲氧甲氧基和甲氧乙氧基。
术语“芳基烷氧基”指的是芳基C1-C6烷氧基，包括但不限于苯基甲氧基，即苄基、1-或2-萘基甲氧基，1-或2-苯基乙氧基、2-[1-或2-萘基]乙氧基、1-[1-或2-萘基]乙氧基，3-、2-或1-苯基丙氧基、3-、2-或1-[1-或2-萘基]丙氧基，4-、3-、2-或1-苯基丁氧基、4-、3-、2-或1-[1-或2-萘基]丁氧基，5-、4-、3-、2-或1-[1-或2-萘基]戊基、5-、4-、3-、2-或1-苯基戊基；优选苄基、2-苯基乙氧基。
式XII手性氨基醇的非限定性实例包括奎宁和奎宁衍生物
奎宁氢化奎宁 (-)- 和 优选式XII中的R2为烷氧基。更优选手性氨基醇选自式XI化合物或奎宁(XIIA)、氢化奎宁(XIIB)， 和
最优选奎宁(XIIA)。
对映选择性烷基化步骤 以甲磺酸酯X对化合物V的双苄位进行对映选择性烷基化是比美国专利第6,307,048号所公开的方法更有效的方法。本发明的烷基化方法优选这样进行在优选含有水或C1-C3醇(如甲醇)、最优选水的惰性溶剂中，用非-亲核强碱处理手性氨基醇(如XI或XII)、有机胺或醚添加剂或其混合物和式X哌啶化合物的反应混合物至少一次。使用水或C1-C3醇的当量量优选为0.1-3.0当量，更优选0.5-1.2当量，最优选0.5-1.0当量。水或C1-C3醇可先于或同时与碱、手性氨基醇XI或XII、有机胺或醚添加剂和哌啶化合物X加至三环化合物V中，或可在任何或所有这些化合物与三环起始化合物V接触后加入。
在特别优选的实施方案中，使用以下的当量量(a)约1.2-1.4当量的非-亲核强碱，优选约1.3当量，加至含有以下组分的溶液中(i)一当量的式V化合物(ii)式X化合物，约1.0至约2.0当量，优选约1.0至约1.5当量，更优选约1.1至约1.3当量，最优选约1.2当量，和(iii)约1.0至约4.0当量、优选约1.2至约3.5当量、更优选约1.3至约3.0当量的手性氨基醇XI或XII，最优选约1.5至约2.5当量的手性氨基醇XI或XII，和(iv)至少约1.0当量的有机胺或醚添加剂，优选约1.0至约4.0当量，更优选约1.2至约3.0当量，还更优选约1.5至约2.5当量，最优选约1.5至约2.0当量或2.0当量的有机胺或醚添加剂或它们的混合物，同时保持所形成反应混合物的温度为约5℃至约50℃，优选约10℃至约45℃，更优选约15℃至约25℃；(b)将步骤(a)所得混合物冷却至约0℃至约10℃，优选约0℃至约5℃，并加入约0.1至约3.0当量的水，优选约0.5至约1.2当量，最优选约0.5至约1.0当量；(c)将另外约0.9至约1.1当量、优选约1.0当量的非-亲核强碱加至步骤(b)所得混合物中，同时保持温度为约0℃至约10℃，优选约0℃至约8℃；和(d)将步骤(c)所得混合物的温度升高至约10℃至约50℃，优选约15℃至约45℃，更优选约15℃至约40℃，并加入另外约1.0至约1.5当量的非-亲核强碱，优选约1.1至约1.4当量，同时保持温度为约10℃至约50℃，优选约15℃至约45℃，更优选约15℃至约40℃。
本发明的对映选择性烷基化方法优选在惰性有机溶剂中进行。合适的惰性有机溶剂包括但不限于非-质子有机溶剂，如甲苯、苯、环己烷、四氢呋喃、苯甲醚、氯苯及它们的混合物。甲苯和乙苯或两者的混合物为优选的溶剂。当为混合物的情况时，甲苯与乙苯的v/v比例为1∶5至1∶1，优选1∶2。
在制备式VI化合物的对映选择性烷基化步骤的优选实施方案中，手性氨基醇为奎宁，非-亲核锂碱为二-异丙基氨基化锂(LDA)，通常为LDA-单(四氢呋喃)复合物烃溶剂溶液，如环己烷或乙苯，有机胺或醚添加剂为2-异丙基苯胺(约2当量)或N-苯基-N-苄基胺和TMEDA的3∶1混合物，溶剂为甲苯，且水在第一次加LDA后加入；另外约2.0至约3.0当量的LDA(为LDA-THF)分两等份加入。见对照实施例8中的表。当使用两种有机胺或有机醚添加剂混合物或有机胺和有机醚添加剂混合物时，混合物中添加剂的比例为约1∶4至约4∶1当量范围，优选约1∶3至约3∶1当量。
在对映选择性烷基化步骤的优选实施方案中，向1.0当量的化合物V、1.2当量的化合物X、2.1当量的奎宁和2.0当量的2-异丙基苯胺的混合物中，先后加入2.1当量的LDA-THF(1-2摩尔乙苯溶液)、0.7当量的水和0.7当量的LDA-THF。将所形成的反应混合物的温度调节至15°-40℃之间，并在4-10小时内加入第三部分1.3当量的LDA-THF。优选方法获得的式VI化合物的游离碱的对映选择性为78％-89％e.e。通过将游离碱VI与至少一当量的手性酸例如N-α-t-Boc-L-天冬酰胺或N-乙酰基-L-苯丙氨酸接触形成的酸加成盐结晶，游离碱VI的对映选择性可进一步提高。
在对映选择性烷基化步骤的更优选的实施方案中，将1.0当量的LDA-TDF的乙苯溶液与0.5当量的异丙基苯胺预-混合。向1.0当量的化合物V、1.1当量的化合物X和1.5当量的奎宁的混合物中，先后加入2.1当量的LDA-THF/2-异丙基苯胺碱复合物、0.7当量的水和0.7当量的LDA-THF/2-异丙基苯胺碱复合物。将该混合物的温度调节至15℃-40℃之间，在3-10小时时间内加入第三部分1.3当量的LDA-THF/2-异丙基苯胺碱复合物。该更优选的方法获得的式VI化合物的游离碱的ee％为88％-92％ee。通过将游离碱VI与至少一当量的手性酸例如N-α-t-Boc-L-天冬酰胺或N-乙酰基-L-苯丙氨酸接触形成的酸加成盐结晶，游离碱VI的对映选择性可进一步提高。该更优选的方法使用LDA-THF/异丙基苯胺碱复合物，为更强的方法，在保持更低杂质方面提供更好的控制，且使用更少量的化合物X和第三次加入的LDA-THF/异丙基苯胺碱复合物。
我们发明的方法是经济的，因为手性氨基醇可以回收并循环再使用。例如，反应经HPLC判断已经完成后，反应混合物可加入水猝灭，并在约0℃至约5℃的温度搅拌，以沉淀手性氨基醇，其可以通过过滤来回收。
三重还原和溴化步骤 本发明为化合物II(通常为异构体IIA和IIB的混合物)转化为化合物III(通常为异构体IIIA和IIIB的混合物)提供一种新的三重还原方法。三重还原是指II的硝基还原成相应的氨基、酮基还原成羟基和羟基还原成亚甲基。未见报道使用亚磷酸(H3PO3)或次磷酸(H3PO2)或这两种酸的组合和NaI用于还原硝基为氨基。用于还原芳族酮的该组合优于报道的方法(Tetrahedron Letters，2000，41，7817；J.Org.Chem.1993，58，7149)，报道方法中使用危险的三价磷元素为试剂。
开发了两种可供选择的化合物II转化为化合物IV的方法。第一种称为两-锅(pot)法，在该方法中三重还原产物化合物III以异构体IIIA和IIIB的混合物被分离出来，溴化反应以独立步骤进行，得到化合物IV，其以9-氨基-异构体IVA和7-氨基-异构体IVB的异构体混合物被分离出来。第二种方法将两个步骤合并成一-锅反应，直接从II(为异构体IIA和IIB的混合物)制备化合物IV(为异构体IVA和IVA的混合物)，没有分离出III(为异构体IIIA和IIIB的混合物)。如美国专利第6,307,048号中所描述方法制备的化合物XIII经硝化制备化合物II。
在三重还原步骤中，使用亚磷酸的当量量为约2至约8当量，优选约3.5至约4.5当量。
催化量的碱性碘化物(如NaI或KI，优选NaI)或碘为约0.01至约4当量，优选约0.05至约0.15当量。优选使用碱性碘化物；更优选使用碘化钠(NaI)。
氢溴酸的当量量为约6至约32当量，优选约13至约19当量。
次磷酸的当量量为约1至约5当量，优选约2至约3当量。
三重还原在温度范围为约50°至120℃下进行；优选在温度范围约100°至110℃。
三重还原在惰性气氛下进行，优选在氮气下、在试剂的水性溶剂混合物中进行。
在溴化步骤中，溶剂为C1-C3醇和C1-C6链烷酸(alkananoic acid)的混合物；优选甲醇和乙酸的混合物或乙醇和乙酸的混合物。
在两锅法中，溴的当量量为约1至约5当量，优选约1.5至约2.5当量，最优选约1.0至约1.05当量。
在一锅法中，溴的当量量为约1至约5当量，优选约1.5至约2.0当量，最优选约1.8至约2.5当量。
溴化在温度范围约0°至约40°下进行，优选约10°至约40℃。
硝化步骤 XIII的硝化提供主要异构体9-硝基异构体IIA和次要异构体7-硝基异构体IIB的混合物。该IIA和IIB的混和物用于三重还原步骤。
脱氨基步骤 化合物IV(为异构体IVA和IVB的混合物)的氨基用由亚硝酸钠(NaNO2)与硫酸作用形成的亚硝酸除去，形成二氮鎓盐，用次磷酸(H3PO2)处理该二氮鎓盐形成化合物V。
成脲步骤 对于化合物VI的脲化(ureanation)，发现异氰酸钠为比常用脲试剂更好的试剂。该试剂需要较低的反应温度并给出比用于以前方法的脲更好的杂质情况。成脲步骤在与水混溶的有机溶剂例如乙腈或四氢呋喃(优选含有约40％-60％体积水的四氢呋喃)存在下、在温度范围为约10°至约60℃下进行。
氰酸钠(NaOCN)的当量量为约1至约6当量，优选约2.2-2.4当量。
碳酸钠(Na2CO3)的当量量为约0至约1当量，优选约0.1-0.3当量。
粗品I通过以下步骤纯化将其加入四氢呋喃水(以约6∶1的比例，v/v)的混合物中形成混悬液，该混悬液加热至约60°至65℃范围的温度直至形成体积A的溶液。将所形成的溶液过滤，并加入约等体积的乙酸乙酯。所形成的溶液在常压下蒸馏浓缩。将约等体积的乙酸乙酯加至热有机溶液中，并将所形成的溶液通过在常压下蒸馏浓缩至约体积A。所得溶液在约1小时时间内冷却至约20°至25℃的温度，并将该冷却的溶液在约20°至25℃的温度再搅拌1小时。所得固体过滤回收，并干燥，优选在真空烘箱中、在约55°-65℃干燥，以实质上为化学纯形式，即含有小于3％的杂质、优选小于1％的杂质制备化合物I。
流程1显示了本发明方法的优选实施方案。化合物II、III和IV通常以各化合物的7-和9-异构体的混合物存在。
流程1
实施例1化合物III(异构体IIIA和IIIB的混合物)的制备 在氮气下，向装有机械搅拌、温度计和冷凝器的1L三颈烧瓶中加入50.0g(0.14mol)化合物II(依照美国专利第6,307,048号12栏第20行至3栏第49行公开的方法制备)、2.0g碘化钠(13.3mmol)、45.0g亚磷酸(H3PO3)(0.55mol)。向该混合物中加入250mL氢溴酸(48％)和50mL水。将所得混悬液加热至107-111℃，并在该温度搅拌4hr。然后将该反应混合物冷却至60℃并加入40mL(0.30mol)次磷酸(H3PO2)(50％)。将反应混合物加热至100-110℃并在该温度搅拌6hr。将反应混合物冷却至20℃并缓慢转移到200mL氢氧化铵和100mL甲醇的溶液中，同时保持温度30℃以下。用氢氧化铵调节pH至5.0并将该混悬液在室温搅拌1h。过滤固体并用50mL水洗涤。固体在真空烘箱中、在60℃干燥20hr，得到46.9g III，为一对异构体以IIIA∶IIIB比例(9异构体∶7异构体)为约70∶30比例的混合物，94％的HPLC纯度和99％的收率。9-氨基-异构体IIIA(主要)1H NMR(DMSO-d6)8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.66(s，1H)，5.14(s，2H)，4.10(s，2H),3.05-3.02(m，2H)，2.97-2.93(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)156.5，146,7，143.0，140.1，136.9，136.8，129.6，127.6，118.2，116.2，115.6.7-氨基-异构体，IIIB1H NMR(DMSO-d6)8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06，(s，2H0，4.18 9s，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.89-2.86(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)157.8，146.9，142.5，139.0，137.1，135.9，126.6，123.3，118.9，118.4，116.7，42.4，29.4，26.7。
实施例2化合物IV(异构体IVA和IVB的混合物)的制备 向30.0g实施例1得到的化合物III(为IIIA和IIIB的混合物)(HPLC纯度94％，87.1mmol)在90mL甲醇和30mL乙酸的混悬液中，加入15mL氢溴酸溶液(48％)，同时保持温度在10℃-20℃之间。向所得溶液中加入4.5mL溴(87.1mmol)，于15℃-20℃之间温度分次加入溶液中。反应混合物于环境温度搅拌1h，然后于10℃-20℃之间温度倒入到6.0g的硫代硫酸钠五水合物的150mL水和60mL氢氧化铵的溶液中。将所得混悬液加热至40℃并搅拌1h，同时使温度降回到20℃。过滤固体，用30mL水洗涤并在真空烘箱中于60℃干燥，得到33.3g化合物IV(为异构体IVA和IVB的混合物)，HPLC纯度为94％和89.0％的收率)。NMR数据见实施例3。
实施例3一锅法制备化合物IV(为异构体IVA和IVB的混合物) 化合物II(为实施例1得到的异构体IIIA和IIB混合物)(10g，27.2mmole)、亚磷酸H3PO3(9g，109.8mmol)、碘化钠(0.4g，2.7mmole)、氢溴酸(48％)(50mL)和水(10mL)的混合物于105℃加热搅拌6小时，然后冷却至约100℃。将次磷酸H3PO2(50％)(8mL，60.6mmole)加入到溶液中，然后于110℃加热约6hr直至用HPLC判断反应完成。将该溶液冷却至约90℃并加入乙酸(20mL)和乙醇(50mL)，并将该溶液继续冷却至15℃。于15℃-20℃之间温度向混合物中滴加溴(3.3mL，63.9mmole)，并将混合物再搅拌一小时。以保持温度在50℃以下的速率缓慢加入氢氧化铵(25％)(60mL)。氢氧化铵加完后，混合物于50℃保持一小时。冷却至25℃后，过滤混合物。收集固体并于50℃在水(150mL)中以浆状物处理，再次过滤收集。IV的产量为10.3g(93％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)主要产物(9-氨基-异构体IVA) 8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，5.45(s，2H)，4.70(s，2H)，3.10-3.30(m，4H)。次要产物(7-氨基-异构体IVB)8.58(d，J＝2.1，1H)，7.99(d，J＝2.1，1H)，7.55(s，1H)，5.60(s，2H)，4.69(s，2H)，3.10-3.30(m，4H)。
实施例4脱氨基步骤化合物V的制备 于5-10℃之间、通入氮气下，向剧烈搅拌的100.0g实施例3以异构体IVA和IVB混合物得到的化合物IV混合物(93.0％纯度，0.231mol)在200mL水中的混悬液中加入300mL 98％的硫酸溶液，同时使内温升高到60℃-65℃。将得到的棕色浓溶液冷却至5℃-10℃。加入次磷酸(400mL，50％H3PO2水溶液，3.85摩尔)，接着加入亚硝酸钠(20.3g，0.286摩尔)的100mL水溶液，同时保持温度在10℃-20℃之间。亚硝酸钠加毕后，加入1.25mL消泡剂B硅酮乳状液(J.T.Baker)。将反应混合物升温至20℃-25℃，保持2小时，再于2小时内加热至40℃-45℃之间，并保持4小时。一旦反应完成，将所得浆状物冷却至-5℃-5℃之间，保持6hr并过滤。滤饼用200mL 30％的硫酸水溶液洗涤，并于50℃-60℃之间溶于1.5L含1％水、1％硫酸和1.3％次磷酸的去氧甲醇溶液中。向得到的棕色溶液中加入10g活性碳(Nuchar SN)。30分钟后，将该混合物于50℃-60℃之间通过半英寸的硅藻土垫过滤。将滤液加热至50℃-60℃之间，并用300mL 2∶1的三乙胺(1.42摩尔)和甲醇溶液缓慢中和，直至溶液pH值高于9(用水湿pH试纸)。将得到的浆状物于1小时内冷却至0-5℃之间，保持2小时并过滤。滤饼用甲醇洗涤，于60℃-65℃真空干燥，得到73g化合物V(8-氯-3，10-二溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶)，为浅黄色固体，82％收率；mp163-164℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.10-3.20(m，4H)，13C NMR(CDCl3)δ154.1，148.5，143.9，141.7，137.2，135.8，133.9，131.6，128.7，125.5，119.8，41.7，32.9，32.7.元素分析计算值C14H10Br2ClNC，43.37；H，2.58；N，3.61；Br，41.31；Cl，9.17；实测值C，43.33；H，2.66；N，3.69；Br，41.06；Cl，9.11.
实施例5手性烷基化步骤 向奎宁(175.0g，539.4mmol，2.1摩尔当量)、8-氯-3，10-二溴-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基(化合物V，100.0g，258.1mmol，1.0摩尔当量，从实施例4获得)和实施例4所得1-(N-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基)乙酰基-4-甲磺酰氧基-哌啶(X，125.0g，309.0mmol，1.2摩尔当量)悬浮在乙苯(600mL)和甲苯(400mL)混合物中的混合物中加入2-异丙基苯胺(73.1mL，70.8g，523.9mmol，2.0摩尔当量)。所得混悬液脱气并通入氮气三次以除去任何溶解的氧。保持混合物温度在15°-25℃之间时，缓慢加入1.0-2.2摩尔浓度的二异丙基氨基化锂单(四氢呋喃)复合物的乙苯、环己烷或甲苯溶液直至反应混合物变成深红色(典型地为539.4mmol，2.1摩尔当量)。然后加入水(3.34mL，3.3g，185.8mmol，0.7摩尔当量)，反应混合物从深红色变成黄橙色。再次在保持反应混合物温度在15°-25℃之间时，缓慢加入第二部分1.0-2.2摩尔浓度的二异丙基氨基化锂单(四氢呋喃)复合物的乙苯、环己烷或甲苯溶液直至反应混合物又变成深红色(典型地为185.8mmol，0.7摩尔当量)。然后将混合物的温度调节至15°-40℃之间，经过4-10小时时间，加入第三部分1.0-2.5摩尔浓度的二异丙基氨基化锂单(四氢呋喃)复合物的乙苯、环己烷或甲苯溶液(335.5mmol，1.3摩尔当量)。在15°-40℃之间再搅拌1小时后，混合物冷却至0-10℃之间，加入水(300mL)猝灭，并再搅拌4-6小时以沉淀奎宁。过滤后，分层，并用几份2N HCl洗涤有机层，直至pH在2以下。
当保持温度在15°-25℃之间时，将6N HCl(400mL)加至所得有机层中。搅拌一至两小时后，混合物用水(300mL)稀释并冷却至0°-10℃之间。分层，含有产物的酸性水层保持在0°-10℃之间。余下有机层用碳酸氢钠水溶液中和并弃去。
在独立的反应容器中，将新鲜的甲苯(1000mL)和氢氧化钠水溶液(450mL 25％w/v，或270mL 40％w/v)合并。然后将该酸性产物水层缓慢加入，同时保持混合物温度在0°-30℃之间。检查最终混合物的pH，确保pH在13以上，混合物再在20°-25℃之间保持一小时。分层，然后用稀碳酸钾溶液(500mL 5％w/v)洗涤现在含有产物的有机相，并分开。有机相真空浓缩至约500mL。在独立的反应容器中，将N-α-t-Boc-L-天冬酰胺(56.0g，241.2mmol，0.9摩尔当量)悬浮在甲苯(582mL)和甲醇(48mL)的混合物中。将该浆状物加热至55℃-65℃之间。将部份浓产物(VI)溶液(7％-20％)在30分钟内转移至温N-α-t-Boc-L-天冬酰胺浆状物中。在独立的容器中，制备先前产物(VI，N-α-t-Boc-L-天冬酰胺)样品(1.8g，2.17mmol，0.008摩尔当量)在甲苯(20mL)中的浆状物，然后转移至温N-α-t-Boc-L-天冬酰胺浆状物中。剩下的浓产物(VI)溶液(80％-93％)在两小时内加至结晶混合物中，同时保持温度在55℃-65℃之间，期间产物从混合物中结晶析出。浓缩产物(VI)溶液后甲苯(50mL)冲洗。该混合物在55℃-65℃再保持30分钟，然后冷却至20°-25℃保持一小时。过滤分离产物(VI，N-α-t-Boc-L-天冬酰胺)并用甲苯(600mL)洗涤。干燥后，典型收率为75％-82％，和ee值为98.0％-99.5％ee。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.52(t，J＝2.8Hz，1H)，7.47(t，J＝2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝2.6Hz，1H)，6.81(bs，1H)，6.30(bs，1H)，5.92(d，J＝6.4Hz，1H)，4.86(dd，J1＝5.5Hz，J2＝10.3Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(t，J＝13.8Hz，1H)，3.59(tt，J1＝4.6Hz，J2＝13.8Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.24(dt，J1＝4.2Hz，J2＝17.6Hz，1H)，2.95(t，J＝15.8Hz，1H)，2.79(m，5H)，2.66(dd，J1＝4.1Hz；J2＝14.7Hz，1H)，2.36(m，2H)，2.25(t，J＝6.2Hz，2H)，2.07(bs，1H)，1.85(m，2H)，1.39(m，16H).
实施例6I(粗品)的制备 在20℃-25℃，向实施例5所得VI(N-t-Boc L-天冬酰胺盐)(10g，12.1mmol)、NaOCN(1.8g，27.7mmol)、Na2CO3(0.3g，2.4mmol)和四氢呋喃(THF)(40mL)的混合物中加入水(20mL)。所得混悬液在40℃-50℃搅拌4hr直至反应完成。将正丁醇(n-BuOH)(50mL)和水(50mL)加至溶液中并将混合物冷却至20℃-25℃。将混合物搅拌10分钟。分离出水层并用n-BuOH(30mL)再次萃取。合并的有机层用水洗涤两次。有机层在40℃用活性炭处理。过滤后，有机溶液真空浓缩至30mL，加入甲基叔丁基醚(70mL)，将混合物冷却至0-5℃结晶。过滤收集固体并干燥，得到7.3g粗品I(95％收率)。Mp.222-223℃。
实施例7粗品I的结晶 向装有机械搅拌和冷凝器的2L烧瓶中加入50.0g实施例6所得粗品I和250mL四氢呋喃。搅拌下加入40mL水。将该混悬液加热至60°-65℃直至获得完全的溶液。在50°-60℃过滤该溶液并用25mL四氢呋喃冲洗。加入250mL乙酸乙酯并常压蒸馏将该溶液浓缩至250mL体积。加入200mL乙酸乙酯并常压浓缩该混合物至250mL体积。将该混合物在1小时内冷却至20°-25℃，然后在20°-25℃搅拌1h。将所得固体过滤，用25mL乙酸乙酯洗涤，在真空烘箱中55°-65℃干燥，得到48.0g化合物I(96％收率，＞99％化学纯和＞98％ee)。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，4.82，(dd，J＝10.3，4.2Hz，1H)，4.53，(t，J＝7.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.90-3.70(m，3H)，3.55(tt，J＝13.8，4.3Hz，1H)，3.20(dt，J＝17.6，4.2Hz，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.80-2.70(m，4H)，2.37-2.30(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，2.00-1.95(m，1H)，1.70(d，J＝12.8Hz，2H)，1.48-1.00(m，6H).13C NMR(CDCl3，两种旋转异构体)169.5，158.3，155.1，155.0，146.8，144.1，144.1，137.8，137.7，136.3，136.2，132.4，130.4，129.8，129.7，126.7，126.7，118.8，58.3，58.2，45.4，45.3，43.9，41.4，41.2，40.8，39.0，38.9，33.1，32.7，32.0，31.8，31.4，31.3，30.8，30.6.元素分析计算值C27H31Br2ClN4O2C，50.76；H，4.89；N，8.77.实测值C，50.84；H，4.77；N，8.73.
比较实施例8按美国专利第6,307,048号实施例6方法，不同之处在于改变了碱，且在对映选择性烷基化步骤期间加入下表所列有机胺或醚添加剂。向1.0当量V、1.2当量X、2.1当量奎宁和表中所列用于比较实施例8的有机胺或醚添加剂的混合物中，依次加入2.1当量LDA-THF(1-2摩尔的乙苯溶液)、0.7当量水和0.7当量LDA-THF(1-2摩尔的乙苯溶液)。调节温度至15°-40℃之间。分离式VI的t-Boc化合物并测定％ee值。有机添加剂的量在1-3当量之间变化。t-Boc保护基可通过酸水解(例如用20％H2SO4，如美国专利第6,307,048号实施例6所述)脱去形成游离碱，即其中R1为氢的式VI化合物。游离碱的对映选择性(报道在下表)可通过式VI化合物的游离碱与至少一当量的手性有机酸例如N-α-t-Boc-L-天冬酰胺或N-乙酰基-L-苯丙氨酸接触形成的酸加成盐结晶来进一步提高。
比较实施例8的表
注1.LDA＝二异丙基氨基化锂2.TMEDA＝四甲基乙二胺
3.ee％基于其中R1为H的式VI的游离碱测定实施例9以LDA单(四氢呋喃)-2-异丙基苯胺碱复合物进行对映选择性烷基化 LDA-单THF/2-异丙基苯胺碱复合物的制备在0°-10℃，向LDA(1.0-2.2摩尔浓度的二异丙基氨基化锂单(四氢呋喃)复合物的甲苯或环己烷或乙苯溶液)溶液(169ml 2M浓度)中滴加入2-异丙基苯胺(amiline)(23.4mL，180mmole)。加入过程中控制温度在20-25℃以下。将混合物搅拌10分钟后，准备进行以下烷基化反应。
烷基化反应向奎宁(42.0g，129.5mmol，2.1摩尔当量)、8-氯-3，10-二溴-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基(V，24.0g，61.9mmol，1.0摩尔当量)(化合物V)和1-(N-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基)乙酰基-4-甲磺酰氧基-哌啶(X，30.0g，74.2mmol，1.2摩尔当量)的混合物中加入乙苯(144mL)和甲苯(96mL)。所得混悬液脱气并通入氮气三次以除去任何溶解的氧。当保持混合物温度在15°-25℃之间时，缓慢加入上面制备的LDA溶液的溶液直至反应混合物变成深红色(74mL，2.1摩尔当量)。然后加入水(0.8mL，44.4mmol，0.7摩尔当量)，反应混合物从深红色变成黄橙色。再次在保持反应混合物的温度在15℃-25℃之间时，缓慢加入第二部分上面制备的LDA溶液直至反应混合物又变成深红色(24mL，0.7摩尔当量)。然后将混合物的温度调节至15°-40℃之间，经过2-10小时时间，加入第三部分上面制备的LDA溶液(46mL，1.3摩尔当量)。在15-40℃之间再搅拌1小时后，将混合物冷却至0-10℃之间，加入水(75mL)猝灭，并再搅拌4-6小时以沉淀奎宁。过滤后，分层，并用几份2N HCl洗涤有机层直至pH在2以下。
当保持温度在15°-25℃之间时，将6N HCl(96mL)加至所得有机层中。搅拌一至两小时后，混合物用水(72mL)稀释并冷却至0°-10℃之间。分层，含产物的酸性水层保持在0°-10℃之间。余下的有机层用碳酸氢钠水溶液中和并弃去。
在独立的反应容器中，将新鲜的甲苯(240mL)和氢氧化钠水溶液(108mL 25％w/v，或65mL 40％w/v)混合。然后将该酸性产物水层缓慢加入，同时保持混合物温度在0°-30℃之间。检查最终混合物的pH，确保pH在13以上，混合物再在20°-25℃之间保持一小时。分层，并用稀碳酸钾溶液(120mL 5％w/v)洗涤现在含有产物的有机相并分开。有机相真空浓缩至约120mL浓产物(VI)溶液。从该浓产物溶液中分离出游离碱(VI)样品，并干燥。成盐前游离碱(VI)的选择性为84％-87％ee。在独立的反应容器中，将N-α-t-Boc-L-天冬酰胺(13.2g，57.9mmol，0.9摩尔当量)悬浮在甲苯(155mL)和甲醇(8.7mL)混合物中。将该浆状物加热至55-65℃之间。将部份浓产物(VI)溶液(7％-20％)在30分钟内转移至温的N-α-t-Boc-L-天冬酰胺浆状物中。在独立的容器中，制备先前的产物(VI，N-α-t-Boc-L-天冬酰胺)样品(0.4g，0.5mmol，0.008摩尔当量)在甲苯(5mL)中的浆状物，然后转移至温的N-α-t-Boc-L-天冬酰胺浆状物中。剩下的浓产物(VI)溶液(80％-93％)在两小时内加至结晶混合物中，同时保持温度在55-65℃之间，期间产物从混合物中结晶析出。浓缩产物(VI)溶液，然后甲苯(12mL)冲洗。该混合物在55-65℃再保持30分钟，然后冷却至20°-25℃保持一小时。过滤分离产物(VI，N-α-t-Boc-L-天冬酰胺)并用甲苯(144mL)洗涤。干燥后，典型收率为75％-82％，且选择性为98.0％-99.5％ee。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，bs)；8.41(1H，s)；7.52(1H，t，J＝2.8Hz)；7.47(1H，t，J＝2.0Hz)；7.11(1H，t，J＝2.6Hz)；6.81(1H，bs)；6.30(1H，bs)；5.92(1H，d，J＝6.4Hz)；4.86(1H，dd，J1＝5.5Hz，J2＝10.3Hz)；4.53(1H，m)；4.18(1H，m)；3.80(1H，t，J＝13.8Hz)；3.59(1H，tt，J1＝4.6Hz，J2＝13.8Hz)；3.37(2H，m)；3.24(1H，dt，J1＝4.2Hz，J2＝17.6Hz)；2.95(1H，t，J＝15.8Hz)；2.79(5H，m)；2.66(1H，dd，J1＝4.1Hz；J2＝14.7Hz)；2.36(2H，m)；2.25(2H，t，J＝6.2Hz)；2.07(1H，bs)；1.85(2H，m)；1.39(16H，m)。
权利要求
1.一种式VI表示化合物的对映选择性制备方法 其中R1为H或保护基团；所述方法包括将式V表示化合物 在惰性有机溶剂中与至少约一当量的以下各化合物接触，以形成反应混合物(i)式XI表示的手性氨基醇 其中R为芳基、烷芳基、烷氧基芳基、芳基芳基、杂芳基或多环芳基或式XII 其中在式XII中，虚线表示任选的第二根键，且其中R2选自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和NRARB，其中RA和RB独立为烷基或芳基，且R2任选被一个或多个烷氧基取代；(ii)式X表示化合物 其中LG为离去基团，且R1为H或保护基团；和(iii)有机醚或胺添加剂或它们的混合物；然后向所述反应混合物中加入至少一当量非-亲核强碱的有机溶剂溶液，并任选加入一当量的水或C1-C3醇来制备式VI表示的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述非-亲核强碱为选自以下碱的锂碱二异丙基氨基化锂、 N-丁基-N-苯基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和N-乙基-N-苯基氨基化锂。
3.权利要求1的方法，其中所述有机醚或胺添加剂为烷基醚、烷基胺、芳胺或它们的混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述有机醚或胺添加剂为2-异丙基胺、四甲基乙二胺(“TMEDA”)或N-乙基苯胺、N-苯基-N-苄基胺或N-苯基-1-萘基胺或N-苯基-2-萘基胺或它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述反应于惰性气氛下进行。
6.权利要求1的方法，其中将水加至所述反应混合物中，所述反应混合物包含化合物V、手性氨基醇、化合物X、有机添加剂和非-亲核强碱。
7.权利要求1的方法，所述方法还包括加入约0.5至约1.2当量的水至所述反应混合物中，所述反应混合物包含约0.7至约1.2当量的各化合物V、约1.0至约2.5当量的手性氨基醇、化合物X、约1.0至约3.0当量的有机添加剂和约0.9至约1.1当量的非-亲核强碱。
8.权利要求7的方法，所述方法还包括再以两约等份加入约1.8至约2.4当量的非-亲核强碱至加水形成得到的反应混合物中。
9.权利要求1的方法，其中所述手性氨基醇为奎宁或式XII的奎宁衍生物。
10.权利要求1的方法，所述方法还包括以下步骤用足量水性酸处理其中R1为保护基团的式VI化合物，制备包含其中R1为H的式VI化合物的反应混合物，并向该反应混合物中加入至少约一当量的手性有机酸以形成酸加成盐，然后分离所述酸加成盐，然后使所分离的酸加成盐与足量碱在溶剂中接触，形成其中R1为H的式VI化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述手性有机酸为N-α-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺、二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸、(S)-(-)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸或(1R)-(+)-樟脑酸。
12.权利要求1的方法，其中所述手性氨基醇为奎宁。
13.权利要求1的方法，其中在化合物X中，LG为甲磺酸酯，且R1为叔丁氧羰基。
14.一种制备式V表示化合物的方法 所述方法包括步骤(1)式IIA表示化合物 在催化量的碱性碘化物或碘和氢溴酸存在下，与至少约一当量的亚磷酸在水中接触形成反应混合物，然后向该反应混合物中加入至少约一当量的次磷酸以形成式IIIA表示化合物 (2)在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得式IIIA表示化合物与至少约一当量的溴接触，形成式IVA表示化合物
15.权利要求14的方法，所述方法还包括以下步骤在含水酸性介质中式IVA表示化合物与至少约当量量次磷酸接触并在亚硝酸钠存在下形成式V表示化合物，
16.权利要求14的方法，其中在接触步骤(1)中存在IIA化合物和式IIB表示化合物的混合物 并且在步骤(2)中也形成式IVB表示化合物
17.一种制备式I表示化合物的方法 所述方法包括以下步骤将式VI表示化合物 与有效量的氰酸钠(NaOCN)和有效量的碳酸钠(Na2CO3)在包含有效量的水的水互溶有机溶剂中接触，以形成式I表示化合物。
18.权利要求17的方法，所述方法还包括以下步骤将权利要求17中制备的式I表示化合物与溶剂混合物接触足够时间以实质上为化学形式制备式I表示化合物， 所述溶剂混合物包含四氢呋喃、乙酸乙酯和水。
19.一种制备式IVA和IVB表示化合物的方法 所述方法包括以下步骤将式IIA和IIB表示化合物 在至少催化量的碘化钠、氢溴酸存在下与至少约一当量的亚磷酸在水中接触，形成反应混合物，向所形成的反应混合物中加入至少约一当量的次磷酸，并继续接触足够时间以形成包含式IIIA和IIIB表示化合物的反应混合物，然后在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得反应混和物与至少约一当量的溴接触，形成组成为包含式IVA和IVB表示化合物的混合物的式表示的化合物。
全文摘要
本发明公开了用于制备式(I)手性三环化合物的中间体的对映选择性制备方法。
文档编号C07D221/16GK1717392SQ200380104578
公开日2006年1月4日 申请日期2003年10月1日 优先权日2002年10月3日
发明者陈星 , 黄以诚, J·M·埃克尔特, 邹难非, 梁峰, A·S·金-米德, M·波伊里耶, T·K·蒂鲁文加达姆, 吴光中 申请人:先灵公司